Awardix 50 mg otopina za injekciju/infuziju

Awardix otopina za injekciju/infuziju je kontraindicirana:

• Kod preosjetljivosti na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u pomoćnim tvarima
• U akutnoj intoksikaciji s alkoholom, hipnoticima, analgeticima, opioidima ili psihotropnim lijekovima.
• U bolesnika koji primaju inhibitore monoaminooksidaze (MAO) ili koji su ih dobivali tijekom posljednjih 14 dana prije toga.
• U bolesnika s epilepsijom koja nije kontrolirana odgovarajućom terapijom.
• Kao zamjena kod liječenja sindroma ustezanja.

Awardix otopina za injekciju/infuziju se s posebnim oprezom primjenjuje u bolesnika s opioidnom ovisnošću, bolesnika s ozljedama glave, u stanju šoka, sa smanjenim stanjem svijesti nepoznata uzroka, s poremećajem respiratornog centra ili funkcije te u slučaju povišenog intrakranijalnog tlaka.

Oprez je također potreban kod primjene tramadola u bolesnika koji su osjetljivi na opijate.

Oprez je potreban u liječenju bolesnika s respiratornom depresijom ili ako se istodobno primjenjuju depresori SŽS-a te ako je značajno prekoračena preporučena doza jer se u tim situacijama ne može isključiti mogućnost pojave respiratorne depresije.

Zabilježeni su slučajevi konvulzija u bolesnika koji su primali tramadol u preporučenim dozama. Povećan rizik može biti povezan s primjenom doza koje prekoračuju preporučenu dnevnu dozu (400 mg). Tramadol može povećati rizik za pojavu konvulzija ako se kombinira s drugim lijekovima koji snižavaju prag za pojavu konvulzija. Bolesnici koji boluju od epilepsije ili oni koji su skloni pojavi konvulzija mogu se liječiti tramadolom samo iznimno kada za to postoje opravdani razlozi.

Serotoninski sindrom

Serotoninski sindrom, bolest potencijalno opasna po život, prijavljen je u bolesnika koji su primali tramadol u kombinaciji s drugim serotonergičkim agensima ili tramadol kao monoterapiju.

Ako je klinički opravdano istodobno liječenje drugim serotonergičkim agensima, savjetuje se pažljivo praćenje bolesnika, posebno prilikom početka liječenja i povećanja doze.

Simptomi serotoninskog sindroma mogu uključivati promjene mentalnog stanja, autonomnu nestabilnost, neuromišićne abnormalnosti i/ili gastrointestinalne simptome.

Ako se sumnja na serotoninski sindrom, treba razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije, ovisno o ozbiljnosti simptoma. Prekid liječenja serotonergičkim lijekovima obično dovodi do brzog poboljšanja

stanja.

Poremećaji disanja povezani sa spavanjem

Opiodi mogu izazvati poremećaje disanja povezane sa spavanjem uključujući centralnu apneju u spavanju (engl. central sleep apnea, CSA) i hipoksemiju povezanu sa spavanjem. Primjena opioida može povećati rizik od CSA-a ovisno o dozi. U bolesnika u kojih se javi CSA, razmotrite smanjenje ukupne doze opioida.

Adrenalna insuficijencija

Opioidni analgetici mogu ponekad uzrokovati reverzibilnu adrenalnu insuficijenciju zbog koje je potrebno praćenje bolesnika i nadomjesna terapija glukokortikoidima. Simptomi akutne ili kronične adrenalne insuficijencije mogu uključivati npr. jaku bol u abdomenu, mučninu i povraćanje, nizak krvni tlak, izrazit umor, smanjen apetit i gubitak težine.

Tolerancija i poremećaj uporabe opioida (zlouporaba i ovisnost)

Tolerancija, fizička i psihička ovisnost te poremećaj uporabe opioida (engl. opioid use disorder, OUD) mogu se razviti nakon ponavljane primjene opioida kao što je Awardix. Ponavljana primjena lijeka Awardix može dovesti do poremećaja uporabe opioida (OUD). Viša doza i dulje trajanje liječenja opioidom mogu povećati rizik od razvoja OUD-a. Zlouporaba ili namjerna pogrešna primjena lijeka Awardix može dovesti do predoziranja i/ili smrti. Rizik od razvoja OUD-a povećan je u bolesnika s osobnom ili obiteljskom (roditelji ili braća i sestre) anamnezom poremećaja uporabe psihoaktivnih tvari (uključujući poremećaj uzimanja alkohola), u trenutačnih korisnika duhana ili u bolesnika s osobnom anamnezom drugih poremećaja mentalnog zdravlja (npr. velika depresija, anksioznost i poremećaji osobnosti).

Prije početka liječenja lijekom Awardix i tijekom liječenja potrebno je s bolesnikom dogovoriti ciljeve liječenja i plan završetka liječenja. Također, prije i tijekom liječenja bolesnika je potrebno upoznati s rizicima i znakovima OUD-a. Ako se ti znakovi pojave, bolesnike je potrebno savjetovati da se obrate svom liječniku.

Bolesnike je potrebno pratiti radi moguće pojave znakova ponašanja povezanog s traženjem lijeka (npr. preuranjeni zahtjevi za novim izdavanjem lijeka). To uključuje provjeru istodobno uzimanih opioida i psihoaktivnih lijekova (kao što su benzodiazepini). Za bolesnike sa znakovima i simptomima OUD-a potrebno je razmotriti savjetovanje sa specijalistom za ovisnosti.

Tramadol nije prikladna zamjena za liječenje bolesnika ovisnih o opioidima. Iako je opioidni agonist, tramadol ne može suprimirati simptome ustezanja od morfija.

Istodobna primjena tramadola i sedativa poput benzodiazepina ili srodnih lijekova može dovesti do sedacije, respiratorne depresije, kome i smrti. Zbog tih se rizika sedativi s opioidima trebaju propisivati samo bolesnicima za koje nema drugih načina liječenja. Ako se donese odluka o propisivanju tramadola istodobno sa sedativima, treba primijeniti najnižu učinkovitu dozu, a trajanje liječenja treba biti što kraće.

Bolesnike treba pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma respiratorne depresije i sedacije. U tom se smislu preporučuje obavijestiti bolesnike i njihove skrbnike kako bi bili svjesni tih simptoma.

Ako bolesniku više nije potrebna terapija tramadolom, savjetuje se postepeno smanjivanje doze kako bi se spriječili simptomi ustezanja.

Metabolizam putem CYP2D6

Tramadol se metabolizira putem jetrenog enzima CYP2D6. Ako bolesnik ima manjak ili potpuni nedostatak ovog enzima, možda neće biti moguće postići odgovarajući analgetski učinak. Procjene ukazuju da do 7% bjelačke populacije može imati ovu deficijenciju. Međutim, ako je bolesnik vrlo brzi metabolizator, čak i kod uobičajeno propisivanih doza postoji rizik od razvoja nuspojava opioidne toksičnosti.

Opći simptomi opioidne toksičnosti uključuju konfuziju, somnolenciju, plitko disanje, sužene zjenice,

mučninu, povraćanje, konstipaciju i gubitak apetita. U teškim slučajevima to može uključivati cirkulatornu i respiratornu depresiju koje mogu ugrožavati život i u vrlo rijetkim slučajevima biti smrtonosne. Procjene prevalencije vrlo brzih metabolizatora u različitim populacijama sažete su u nastavku:

Populacija Prevalencija %

afrička/etiopska 29%

afroamerička 3,4% do 6,5%

azijska 1,2% do 2%

bjelačka 3,6% do 6,5%

grčka 6,0%

mađarska 1,9%

sjevernoeuropska 1% do 2%

Postoperativna primjena u djece

U objavljenoj literaturi prijavljeni su slučajevi postoperativne primjene tramadola u djece nakon tonzilektomije i/ili adenoidektomije zbog opstruktivne apneje u snu koja je dovela do rijetkih, ali po život opasnih nuspojava. Potreban je izniman oprez pri primjeni tramadola za ublažavanje postoperativne boli u djece, te je potrebno pomno pratiti pojavu simptoma opioidne toksičnosti, uključujući respiratornu depresiju.

Djeca s kompromitiranom respiratornom funkcijom

Ne preporučuje se primjena tramadola u djece u koje postoji mogućnost kompromitirane respiratorne funkcije, uključujući neuromuskularne poremećaje, teška srčana ili respiratorna stanja, infekcije gornjih dišnih putova ili pluća, višestruke traume ili opsežne kirurške zahvate. Ovi čimbenici mogu pogoršati simptome opioidne toksičnosti.

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Awardix otopina za injekciju/infuziju se ne smije primjenjivati istodobno s MAO inhibitorima.

U bolesnika prethodno liječenih MAO inhibitorima i to u razdoblju od 14 dana prije primjene opioida petidina, zapaženo je po život opasno djelovanje na središnji živčani sustav te respiratornu i kardiovaskularnu funkciju. Iste se interakcije s MAO inhibitorima ne mogu isključiti tijekom liječenja Awardix otopinom za injekciju/infuziju.

Istodobna primjena Awardix otopine za injekciju/infuziju i drugih lijekova koji djeluju depresorno na središnji živčani sustav (SŽS), uključujući i alkohol, može pojačati depresorne učinke na SŽS.

Rezultati dosad provedenih farmakokinetičkih ispitivanja pokazali su da je mala vjerojatnost za klinički značajne interakcije pri istodobnoj ili prijašnjoj primjeni cimetidina (inhibitor enzima). Istodobna ili prethodna primjena karbamazepina (induktor enzima) može smanjiti analgetički učinak i skratiti trajanje učinka.

Istodobna primjena opioida sa sedativima kao što su benzodiazepini ili srodni lijekovi povećava rizik za pojavu sedacije, respiratorne depresije, kome i smrti zbog aditivnog depresivnog učinka na središnji živčani sustav. Doziranje i trajanje istodobne primjene mora se ograničiti.

Istodobna primjena lijeka Awardix s gabapentinoidima (gabapentin i pregabalin) može dovesti do respiratorne depresije, hipotenzije, duboke sedacije, kome ili smrti.

Tramadol može izazvati konvulzije i povećati potencijal selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina (SSRI, eng. selective serotonin reuptake inhibitors ), selektivnih inhibitora ponovne

pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI, engl. serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors), tricikličkih antidepresiva, antipsihotika i drugih lijekova koji snižavaju prag napadaja (kao što su bupropion, mirtazapin i tetrahidrokanabinol) za izazivanje konvulzija.

Istodobna primjena tramadola i serotoninergičkih lijekova, kao što su selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI), selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI), MAO-inhibitori, triciklički antidepresivi i mirtazapin, može uzrokovati serotoninski sindrom, stanje potencijalno opasno po život.

Potreban je oprez u slučaju istodobne primjene tramadola i kumarinskih antikoagulansa (npr. varfarina) s obzirom na to da su prijavljeni slučajevi povećanog INR (engl. International Normalised Ratio) s obilnim krvarenjima i ekhimozom u nekih bolesnika.

Druge djelatne tvari koje inhibiraju enzime CYP3A4, kao što su ketokonazol i eritromicin, mogu inhibirati metabolizam tramadola (N-demetilacija), a vjerojatno i metabolizam aktivnog O- demetiliranog metabolita. Klinička važnost te interakcije nije poznata.

U ograničenom je broju ispitivanja u bolesnika s postoperativnom boli bila povećana potreba za tramadolom uslijed pre- ili postoperativne primjene antiemetika ondansetrona, antagonista receptora 5-HT3.

Trudnoća

Ispitivanja tramadola na životinjama pokazala su da tramadol u vrlo visokim dozama ima učinak na razvoj organa, osifikaciju i neonatalni mortalitet. Teratogeni učinci nisu zamijećeni. Tramadol prolazi kroz placentu. Ne postoji dovoljno dokaza o sigurnosti primjene tramadola tijekom trudnoće u ljudi. Zbog toga se tramadol ne smije primjenjivati u trudnica.

Tramadol primijenjen prije ili tijekom poroda ne utječe na kontraktilnost uterusa. U novorođenčadi može izazvati promjene u brzini disanja koje obično nisu klinički značajne. Kronična primjena tramadola tijekom trudnoće može dovesti do simptoma ustezanja u novorođenčeta.

Dojenje

Otprilike 0,1 % doze tramadola koji uzima majka izlučuje se u majčino mlijeko. U slučaju peroralne primjene dnevne doze do 400 mg u majke tijekom razdoblja neposredno nakon poroda to odgovara srednjoj količini tramadola koju proguta dojenče od 3% doze prilagođene za tjelesnu težinu majke. Zbog toga se tramadol ne smije primjenjivati tijekom dojenja ili je dojenje potrebno prekinuti za vrijeme liječenja tramadolom. Prekid dojenja uglavnom nije potreban ako se primjeni samo jedna doza tramadola.

Plodnost

Praćenje nakon stavljanja lijeka u promet ne upućuje na učinak tramadola na plodnost. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala učinak tramadola na plodnost.

Čak i onda kada se uzima prema uputama, Awardix otopina za injekciju/infuziju može uzrokovati učinke poput somnolencije i omaglice te negativno utjecati na reakcije vozača i osoba koje upravljaju strojevima. To se naročito odnosi na istodobno uzimanje s alkoholom i drugim psihotropnim supstancijama.

Za procjenu učestalosti nuspojava korištena je sljedeća klasifikacija:

• Vrlo često (≥1/10) - Često (≥1/100 i <1/10) - Manje često (≥1/1000 i <1/100) - Rijetko (≥1/10 000 i <1/1000)
• Vrlo rijetko (<1/10 000)
• Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) Najčešće prijavljene nuspojave koje su se dogodile za vrijeme liječenja lijekovima Awardix 50 mg otopina za injekciju/infuziju ili Awardix 100 mg otopina za injekciju/infuziju su mučnina i omaglica, a obje se javljaju u više od 1 na 10 korisnika lijeka.Poremećaji imunološkog sustava Rijetko: Alergijske reakcije (npr. dispneja, bronhospazam, piskanje pri disanju, angioneurotski edem) i anafilaksija.Srčani poremećaji Manje često: Učinci na kardiovaskularnu regulaciju (palpitacije, tahikardija). Do ovih nuspojava može doći osobito nakon intravenske primjene te u bolesnika koji su pod fizičkim stresom. Rijetko: Bradikardija.Pretrage Rijetko: Povišen krvni tlak.Krvožilni poremećaji Manje često: Učinci na kardiovaskularnu regulaciju (posturalna hipotenzija ili kardiovaskularni kolaps). Do ovih nuspojava može doći osobito nakon intravenske primjene te u bolesnika koji su pod fizičkim stresom. Poremećaji živčanog sustava Vrlo često: Omaglica. Često: Glavobolja, somnolencija. Rijetko: Parestezija, tremor, nevoljne mišićne kontrakcije, poremećaj koordinacije, sinkopa, poremećaji govora. Konvulzije su nastupile uglavnom nakon primjene visokih doza tramadola ili nakon istodobnog liječenja s lijekovima koji mogu sniziti prag za napadaje. Nepoznato: Serotoninski sindrom. Poremećaji metabolizma i prehrane Rijetko: Promjene apetita. Nepoznato: Hipoglikemija.Psihijatrijski poremećaji Rijetko: Halucinacije, konfuzija, poremećaji spavanja, delirij, anksioznost i noćne more. Psihičke nuspojave, koje mogu nastupiti nakon primjene Awardix otopine za injekciju/infuziju, variraju po intenzitetu i prirodi (ovisno o osobnosti bolesnika i o trajanju liječenja). One obuhvaćaju promjene raspoloženja (obično podizanje raspoloženja, povremeno disforiju), promjene aktivnosti (obično smanjenu, povremeno povećanu aktivnost) te promjene kognitivnog i osjetilnog opažanja (npr. ponašanje pri donošenju odluka, poremećaji percepcije). Može nastati i ovisnost.¹ Simptomi reakcija ustezanja, koji nalikuju onima do kojih dolazi tijekom prestanka uzimanja opijata, mogu nastupiti kao što slijedi: agitacija, anksioznost, nervoza, nesanica, hiperkineza, tremor i gastrointestinalni simptomi. Drugi simptomi, koji su zabilježeni u vrlo rijetkim slučajevima prilikom prekida uzimanja tramadola uključuju: napadaje panike, tešku anksioznost, halucinacije, parestezije, tinitus te neuobičajne simptome na SŽS-u (npr. konfuzija, deluzija, depersonalizacija, derealizacija, paranoja).Poremećaji oka Rijetko: Mioza, zamagljen vid, midrijaza. Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Rijetko: Respiratorna depresija, dispneja. Može doći do respiratorne depresije ako se preporučene doze znatno prekorače i ako se druge tvari sa središnjim depresornim učinkom primjenjuju zajedno. Zabilježeno je pogoršanje astme, iako nije utvrđena uzročna veza. Nepoznato: Štucavica. Poremećaji probavnog sustava Vrlo često: Mučnina. Često: Povraćanje, konstipacija, suha usta. Manje često: Nagon na povraćanje, gastrointestinalna nelagoda (npr. osjećaj težine u želucu, nadutost), proljev.Poremećaji jetre i žuči U nekoliko izoliranih slučajeva zabilježen je porast vrijednosti jetrenih enzima, što je vremenski bilo povezano s primjenom terapijskih doza tramadola. Poremećaji kože i potkožnog tkiva Često: Pretjerano znojenje. Manje često: Kožne reakcije (npr. svrbež, crvenilo kože, urtikarija). Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Rijetko: Slabost mišića.Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Rijetko: Poremećaji mokrenja (dizurija i retencija urina). Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Često: Umor. 1 Ponavljana primjena lijeka Awardix može dovesti do razvoja ovisnosti o lijeku, čak i pri terapijskim dozama. Rizik od ovisnosti o lijeku može varirati ovisno o bolesnikovim individualnim čimbenicima rizika, doziranju i trajanju liječenja opioidom.Prijavljivanje sumnji na nuspojavu Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Simptomi

Nakon intoksikacije tramadolom u načelu se mogu očekivati simptomi koji nalikuju simptomima drugih analgetika (opioida) s centralnim djelovanjem. Oni obuhvaćaju osobito miozu, povraćanje, kardiovaskularni kolaps, poremećaje svijesti sve do kome, konvulzije i respiratornu depresiju sve do zastoja disanja. Prijavljeni su i slučajevi serotoninskog sindroma.

Liječenje

Provode se opće hitne mjere prve pomoći. Potrebno je osigurati prohodnost dišnih puteva (aspiracija), održavati disanje i cirkulaciju ovisno o simptomima. Antidot za depresiju respiracije jest nalokson. U pokusima koji su provedeni na životinjama nalokson nije imao učinka na konvulzije. U takvim se

slučajevima mora intravenski dati diazepam.

Tramadol se iz seruma minimalno eliminira hemodijalizom ili hemofiltracijom. Zbog toga provođenje samo hemodijalize ili hemofiltracije nije prikladno za liječenje akutnog trovanja tramadol otopinom za injekciju/infuziju.