Lekofen 200 mg/500 mg filmom obložene tablete

- u bolesnika koji su preosjetljivi na djelatne tvari ili na neku od pomoćnih tvari navedenih u pomoćnim tvarima
- u bolesnika koji u anamnezi imaju reakcije preosjetljivosti (primjerice, bronhospazam, angioedem, astmu, rinitis ili urtikariju) povezane s acetilsalicilatnom kiselinom ili drugim nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAIL-ovima)
- u bolesnika s aktivnim rekurentnim peptičkim ulkusom/hemoragijom ili koji ga imaju u anamnezi (dva ili više pojedinačna slučaja dokazane ulceracije ili krvarenja).
- u bolesnika s postojećom gastrointestinalnom ulceracijom/perforacijom ili krvarenjem ili koji ih imaju u anamnezi, uključujući ona koja su povezana s NSAIL-ovima.
- bolesnici s poremećajem zgrušavanja
- u bolesnika s teškim oštećenje jetre, teškim oštećenjem bubrega ili teškim zatajenjem srca (NYHA
stupanj IV).
- kod istodobne primjene s drugim lijekovima koji sadrže NSAIL, uključujući specifične inhibitore ciklooksigenaze-2 (COX-2) i doze acetilsalicilatne kiseline iznad 75 mg dnevno – povećani rizik od nuspojava.
- Kod istodobne primjene s drugim lijekovima koji sadrže paracetamol – povećani rizik od ozbiljnih nuspojava
- u zadnjem tromjesečju trudnoće zbog rizika od preuranjenog zatvaranja fetalnog arterijskog duktusa uz moguću plućnu hipertenziju.

kontrolu simptoma i tako da bolesnici uzimaju dozu s hranom.
Starije osobe
U starijih osoba učestalije su nuspojave NSAIL-ova, osobito gastrointestinalno krvarenje i perforacija, koje mogu biti smrtonosne.
Potreban je oprez u bolesnika s odre Ďenim stanjima:
Poremećaji dišnog sustava
U bolesnika koji pate od ili u anamnezi imaju bronhijalnu astmu ili alergijsku bolest, prijavljeno je da
NSAIL-ovi potiču bronhospazam.
Kardiovaskularno oštećenje, oštećenje bubrega i jetre
Primjena NSAIL-ova može uzrokovati o dozi ovisno smanjenje stvaranja prostaglandina i potaknuti oštećenje bubrega. Bolesnici koji su pod najvećim rizikom od ove nuspojave su oni s oštećenom bubrežnom funkcijom, oštećenjem srca, poremećenom funkcijom jetre, oni koji uzimaju diuretike i starije osobe. U tih bolesnika potrebno je pratiti bubrežnu funkciju.
Kardiovaskularni i cerebrovaskularni učinci
Odgovarajuće praćenje i savjet potrebni su za bolesnike koji u anamnezi imaju hipertenziju i/ili blago do umjereno kongestivno zatajenje srca jer je zabilježeno da su zadržavanje tekućine i edem povezani s terapijom NSAIL-ovima.
Klinička ispitivanja upućuju na to da primjena ibuprofena, naročito u visokoj dozi (2400 mg/dan), može biti povezana s blago povećanim rizikom od arterijskih trombotskih doga Ďaja (na primjer infarkta miokarda ili moždanog udara). Općenito, epidemiološka ispitivanja ne upućuju na to da bi niska doza ibuprofena (npr. ≤1200 mg/dan) bila povezana s povećanim rizikom od arterijskih trombotskih doga Ďaja.
Bolesnike s nekontroliranom hipertenzijom, kongestivnim zatajenjem srca (NYHA II-III), utvr Ďenom ishemijskom bolesti srca, bolesti perifernih arterija i/ili cerebrovaskularnom bolesti smije se liječiti ibuprofenom samo nakon pažljivog razmatranja uz izbjegavanje davanja visokih doza (2400 mg/dan).
Temeljito razmatranje tako Ďer je potrebno prije započinjanja dugotrajnog liječenja bolesnika s čimbenicima rizika za kardiovaskularne doga Ďaje (primjerice, hipertenzijom, hiperlipidemijom, šećernom bolesti, pušenjem) naročito ako su potrebne visoke doze ibuprofena (2400 mg/dan).
Gastrointestinalno krvarenje, ulceracija i perforacija
Gastrointestinalno (GI) krvarenje, ulceracija i perforacija, koje mogu biti smrtonosne, prijavljene su sa svim NSAIL-ovima u bilo kojem trenutku tijekom liječenja, sa ili bez simptoma upozorenja ili prethodnih ozbiljnih GI doga Ďaja u anamnezi.
Rizik od GI krvarenja, ulceracije ili perforacije veći je što su veće doze NSAIL-ova, u bolesnika s ulkusom u anamnezi, posebno onim s popratnim komplikacijama kao što je hemoragija ili perforacija te u starijih osoba. Ti bolesnici trebaju započeti liječenje s najnižom dostupnom dozom.
Potrebno je razmotriti primjenu kombinirane terapije protektivnim lijekovima (primjerice, mizoprostolom ili inhibitorima protonske pumpe) kod tih bolesnika i tako Ďer kod bolesnika kojima je potrebna istodobna primjena niske doze acetilsalicilatne kiseline ili drugih lijekova koji vjerojatno povećavaju gastrointestinalni rizik.
Bolesnici s GI toksičnošću u anamnezi, osobito starije osobe, trebaju prijaviti sve neuobičajene abdominalne simptome (posebice GI krvarenje) osobito u početnim fazama liječenja.
Savjetuje se oprez u bolesnika koji istodobno primaju lijekove koji mogu povećati rizik od ulceracije ili krvarenja, kao što su oralni kortikosteroidi, antikoagulansi poput varfarina, selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina ili antitrombocitni lijekovi kao što je acetilsalicilatna kiselina.
Kad se pojavi GI krvarenje ili ulceracija u bolesnika koji primaju lijekove koji sadrže ibuprofen, liječenje se mora prekinuti.
NSAIL-ovi se moraju davati s oprezom bolesnicima koji u anamnezi imaju GI bolest (ulcerozni kolitis,
Crohnovu bolest) jer se ta stanja mogu pogoršati.
SLE i mješovita bolest vezivnog tkiva
U bolesnika sa sistemskim eritemskim lupusom (SLE) i mješovitom bolešću vezivnog tkiva, može postojati povećani rizik od aseptičkog meningitisa.
Teške kožne reakcije
Ozbiljne kožne reakcije, od kojih su neke smrtonosne, uključujući eksfolijativni dermatitis, Stevens Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu, vrlo su rijetko bile zabilježene u vezi s uporabom
NSAIL-ova. Čini se da su bolesnici najvećem riziku od tih reakcija izloženi na početku terapije, pri čemu se reakcija u većini slučajeva javlja unutar prvog mjeseca liječenja. Akutna generalizirana egzantematozna pustuloza (AGEP) prijavljena je u vezi s lijekovima koji sadrže ibuprofen.
Uporabu ovog lijeka treba prekinuti čim se pojave prvi znakovi i simptomi teške kožne reakcije, kao što su kožni osip, mukozne lezije ili bilo koji drugi znak preosjetljivosti.
Smanjena plodnost žene
Vidjeti dio 4.6.
Prikrivanje simptoma osnovnih infekcija
Ibuprofen može prikriti simptome infekcije, što može odgoditi početak odgovarajućeg liječenja i tako dovesti do pogoršanja ishoda infekcije. To je opaženo kod izvanbolnički stečene bakterijske upale pluća i bakterijskih komplikacija povezanih s varičelama. Kada se Lekofen primjenjuje za ublažavanje vrućice ili bolova povezanih s infekcijom, preporučuje se praćenje infekcije. U izvanbolničkim okruženjima bolesnik bi se trebao obratiti liječniku ako simptomi perzistiraju ili se pogoršaju.
Paracetamol
Potreban je oprez ako se paracetamol daje bolesnicima:
 s oštećenom funkcijom bubrega
 s oštećenom funkcijom jetre
 s Gilbertovim sindromom
 s akutnim hepatitisom
 s nedostatkom glukoza-6-fosfat dehidrogenaze
 koji zloupotrebljavaju alkohol/kronični alkoholizam  s kroničnom pothranjenošću, nizak indeks tjelesne mase, anoreksija
 dehidriranim
 koji istodobno uzimaju lijekove koji utječu na rad jetre.
Prijavljeni su slučajevi metaboličke acidoze s povećanim anionskim procjepom (engl. high anion gap metabolic acidosis, HAGMA) zbog piroglutamatne acidoze u bolesnika s teškim bolestima kao što su teško oštećenje funkcije bubrega i sepsa ili u bolesnika s pothranjenošću ili drugim izvorima nedostatka glutationa (npr. kronični alkoholizam) koji su tijekom duljeg razdoblja liječeni paracetamolom u terapijskoj dozi ili kombinacijom paracetamola i flukloksacilina. Ako se sumnja na HAGMA-u zbog piroglutamatne acidoze, preporučuje se hitan prekid liječenja paracetamolom i pomno praćenje. Mjerenje 5-oksoprolina u urinu može biti korisno za utvr Ďivanje piroglutamatne acidoze kao podležećeg uzroka
HAGMA-e u bolesnika s višestrukim čimbenicima rizika.
Rizik od predoziranja paracetamolom povećan je u bolesnika s necirotičnom alkoholnom bolešću jetre.
U slučaju kroničnog alkoholizma savjetuje se oprez. Tijekom liječenja paracetamolom ne smije se koristiti alkohol.
Bolesnike treba upozoriti da istovremeno ne uzimaju druge lijekove koji sadrže paracetamol zbog rizika od teškog oštećenja jetre u slučaju predoziranja.
Jednokratna primjena doze koja je nekoliko puta veća od maksimalne dnevne doze može teško oštetiti jetru. U ovim slučajevima, nesvjestica se ne javlja. Ipak, u slučaju predoziranja treba potražiti hitnu medicinsku pomoć, čak i ako se bolesnik osjeća dobro, zbog rizika od ozbiljnog, odgo Ďenog i nepovratnog oštećenja jetre.
Bolest jetre u anamnezi povećava rizik od oštećenja jetre kod primjene paracetamola. Bolesnici koji imaju oštećenu funkciju jetre ili bubrega trebaju potražiti savjet liječnika prije primjene ovog lijeka.
U bolesnika s deplecijom glutationa, primjena paracetamola može povećati rizik od pojave metaboličke acidoze.

lijekovima koji sadrže paracetamol – povećani rizik od ozbiljnih nuspojava.
Ovaj lijek (kao i svi drugi lijekovi koji sadrže ibuprofen i NSAIL) kontraindiciran je u kombinaciji s:
 acetilsalicilatnom kiselinom (osim ako liječnik nije savjetovao uzimanje male doze acetilsalicilatne kiseline koja ne prelazi 75 mg dnevno, vidjeti dolje): istodobna primjena ibuprofena i acetilsalicilatne kiseline općenito se ne preporučuje zbog veće mogućnosti nuspojava
 drugim NSAIL uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2 jer oni mogu povećati rizik od nuspojava.
Ovaj lijek (kao i sve druge lijekove koji sadrže paracetamol) treba koristiti s oprezom u kombinaciji s:
• flukloksacilinom: potreban je oprez pri istodobnoj primjeni paracetamola i flukloksacilina jer je istodobno uzimanje tih lijekova povezano s metaboličkom acidozom s povišenim anionskim procjepom zbog piroglutamatne acidoze, posebno u bolesnika u kojih su prisutni čimbenici rizika
• kloramfenikolom: povećana koncentracija kloramfenikola u plazmi
• kolestiraminom: kolestiramin smanjuje brzinu apsorpcije paracetamola, stoga se kolestiramin ne smije uzimati u roku od jednog sata ako je potrebna maksimalna analgezija
• metoklopramidom i domperidonom: metoklopramid i domperidon povećavaju apsorpciju paracetamola, me Ďutim, nije potrebno izbjegavati istodobnu uporabu
• varfarinom/antikoagulansima: antikoagulacijski učinak varfarina i drugih kumarinskih preparata može se pojačati prilikom redovite dugotrajne primjene paracetamola uz povećani rizik od krvarenja; povremene doze nemaju značajni učinak.
• zidovudinom: povećava učestalost pojave neutropenije. Zbog toga se paracetamol i zidovudin mogu primjenjivati istovremeno samo uz preporuku liječnika.
• probenecidom: inhibirana je konjugacija paracetamola s glukuronskom kiselinom, što dovodi do smanjenja klirensa paracetamola za približno 50%. U bolesnika koji istovremeno uzimaju probenecid, treba razmotriti smanjenje doze paracetamola.
• Hepatotoksičnim lijekovima. Hepatotoksičnost paracetamola može biti pojačana istovremenom primjenom lijekova koji utječu na jetru, poput barbiturata, tricikličkih antidepresiva i alkohola.
Ovaj lijek (kao i sve druge lijekove koji sadrže ibuprofen i NSAIL) treba koristiti s oprezom u kombinaciji s:
• antikoagulansima: NSAIL mogu pojačati učinke antikoagulansa, kao što je varfarina.
• antihipertenzivima (ACE-inhibitorima i antagonistima angiotenzina II) i diureticima: NSAIL mogu smanjiti učinke ovih lijekova. U nekih bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom (primjerice, dehidriranih bolesnika ili starijih bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom) istodobna primjena
ACE-inhibitora ili antagonista angiotenzina II i lijekova koji inhibiraju ciklooksigenazu može dovesti do daljnjeg pogoršanja bubrežne funkcije, uključujući moguće akutno zatajenje bubrega, koje je obično reverzibilno. Ove interakcije potrebno je razmotriti u bolesnika koji uzimaju NSAIL
istodobno s ACE-inhibitorima ili antagonistima angiotenzina II. Stoga je kombinaciju potrebno primjenjivati s oprezom, osobito u starijih osoba. Bolesnike je potrebno primjereno hidrirati i treba razmotriti mogućnost praćenja bubrežne funkcije nakon početka istodobne terapije te periodično nakon toga. Diuretici mogu povećati rizik od nefrotoksičnosti NSAIL.
• antitrombocitnim lijekovima i selektivnim inhibitorima ponovne pohrane serotonina (SSRI-ovima):
povećani rizik od gastrointestinalnog krvarenja
• acetilsalicilatnom kiselinom (male doze koje ne prelaze 75 mg dnevno): eksperimentalni podaci pokazuju da ibuprofen može kompetitivno inhibirati učinak niske doze acetilsalicilatne kiseline na agregaciju trombocita, ako se oba lijeka uzimaju istodobno. Iako postoje nesigurnosti glede ekstrapolacije ovih podataka na kliničku praksu, mogućnost da redovita, dugotrajna primjena ibuprofena može smanjiti kardioprotektivni učinak niske doze acetilsalicilatne kiseline ne može se isključiti. Smatra se da uz povremeno uzimanje ibuprofena klinički značajan učinak nije vjerojatan.
• srčanim glikozidima: NSAIL mogu pogoršati zatajenje srca, smanjiti GFR i povećati razine glikozida u plazmi.
• kolestiraminom: istovremena primjena ibuprofena i kolestiramina može smanjiti apsorpciju ibuprofena iz gastrointestinalnog trakta. Ipak, klinički značaj nije poznat.
• ciklosporinom: povećani rizik od nefrotoksičnosti.
• kortikosteroidima: Povećani rizik od gastrointestinalne ulceracije ili krvarenja.
• diureticima: smanjeni diuretički učinak. Diuretici mogu povećati rizik od nefrotoksičnosti NSAILova.
• litijem: smanjena eliminacija litija. • metotreksatom: smanjena eliminacija metotreksata.
• mifepristonom: NSAIL-ovi se ne smiju koristiti tijekom 8-12 dana nakon primjene mifepristona jer
NSAIL-ovi mogu smanjiti učinak mifepristona.
• kinolonskim antibioticima: podaci iz ispitivanja na životinjama ukazuju na to da NSAIL mogu povećati rizik od konvulzija povezan s kinolonskim antibioticima. Bolesnici koji uzimaju NSAILove i kinolonske antibiotike mogu biti pod većim rizikom od pojave konvulzija.
• takrolimusom: mogući povećani rizik od nefrotoksičnosti kad se NSAIL daju uz takrolimus.
• zidovudinom: povećani rizik od hematološke toksičnosti uz NSAIL koji se daju uz zidovudin.
Dokazan je povećani rizik od hemartroza i hematoma kod bolesnika s hemofilijom i HIV-om (+) koji primaju istodobno liječenje zidovudinom i ibuprofenom.

tijekom trudnoće.
Zbog prisutnosti ibuprofena
Inhibicija sinteze prostaglandina može imati negativan učinak na trudnoću i/ili razvoj embrija/fetusa.
Podaci iz epidemioloških ispitivanja ukazuju na povećani rizik od spontanog pobačaja, srčanih malformacija i gastroshize nakon primjene inhibitora sinteze prostaglandina u ranoj trudnoći. Apsolutni rizik od razvoja srčanih malformacija povisio se s manje od 1% na otprilike 1,5 %. Pretpostavlja se da rizik raste s povećanjem doze i duljinom trajanja liječenja. Pokazano je na životinjama da primjena inhibitora sinteze prostaglandina dovodi do povećanja gubitka prije i poslije implantacije i smrti embrija/fetusa. Uz to, u životinja koje su primale inhibitore sinteze prostaglandina tijekom faze organogeneze tako Ďer je zabilježeno povećanje incidencije različitih malformacija, uključujući i kardiovaskularne malformacije.
Od 20. tjedna trudnoće nadalje, primjena ketoprofena može uzrokovati oligohidramnion koji je posljedica bubrežne disfunkcije u fetusa. To se može dogoditi ubrzo nakon početka liječenja i obično je reverzibilno nakon prekida liječenja. Dodatno, prijavljena su suženja arterioznog duktusa, nakon primjene ketoprofena u drugom tromjesečju trudnoće, od kojih je većina nestala nakon prestanka primjene. Radi navedenoga, tijekom prvog i drugog trimestra trudnoće ibuprofen se ne smije davati osim ako nije očito da je neophodan. Ako ibuprofen uzima žena koja pokušava zatrudnjeti ili ako se on primjenjuje u prvom i drugom tromjesečju trudnoće, njegova doza mora biti što manja, a trajanje liječenja što je moguće kraće.
Antenatalno praćenje radi otkrivanja moguće pojave oligohidramniona i suženja arterioznog duktusa treba razmotriti nakon izlaganja ketoprofenu tijekom nekoliko dana od 20. gestacijskog tjedna nadalje.
Primjena ketoprofena mora se prekinuti ako se utvrdi oligohidramnion ili suženje arterioznog duktusa.
U trećem tromjesečju trudnoće svi inhibitori sinteze prostaglandina mogu izložiti fetus:
- kardiopulmonalnoj toksičnosti (preuranjenim suženjem/zatvaranjem arterijskog duktusa i plućnom hipertenzijom)
- poremećaju funkcije bubrega.
majku i novoro Ďenče, na kraju trudnoće:
- mogućem produljenom vremenu krvarenja, što je rezultat inhibicije agregacije trombocita koja se može javiti već pri vrlo niskim dozama
- inhibiciji kontrakcija maternice, s posljedično odgo Ďenim ili produljenim porodom.
Slijedom toga, ibuprofen/paracetamol 200 mg/500 mg filmom obložene tablete kontraindicirane su u trećem tromjesečju trudnoće. Zbog prisutnosti paracetamola
Veliki broj podataka o trudnicama ne ukazuje ni na malformativnu, ni na fetalnu/neonatalnu toksičnost.
Epidemiološka ispitivanja neurološkog razvoja u djece izložene paracetamolu u maternici pokazuju nejasne rezultate. Ako je to klinički potrebno, paracetamol se može koristiti tijekom trudnoće, me Ďutim, potrebno ga je koristiti uz primjenu najniže učinkovite doze tijekom najkraćeg mogućeg vremena i uz najnižu moguću učestalost.
Dojenje
Ibuprofen i njegovi metaboliti mogu prijeći u vrlo malim količinama (0,0008% majčine doze) u majčino mlijeko. S obzirom da štetni učinci na dojenče do danas nisu utvr Ďeni, najčešće nije potrebno prekidati dojenje tijekom kratkotrajne primjene ibuprofena u preporučenoj dozi.
Nakon oralne primjene paracetamol se izlučuje u manjim količinama u majčino mlijeko, ali te količine nisu klinički značajne. Dostupni objavljeni podaci ne govore o kontraindiciranosti dojenja. Slijedom toga, paracetamol se može koristiti u preporučenoj dozi tijekom dojenja.
Plodnost
Primjena lijeka može smanjiti plodnost žene i ne preporučuje se u žena koje pokušavaju zatrudnjeti. U
žena koje imaju poteškoća kod pokušaja da zatrudne ili obavljaju pretrage zbog neplodnosti, potrebno je razmotriti prestanak primjene lijeka.
4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima LEKOFEN ima nikakav ili zanemariv utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Moguća je pojava nuspojava kao što su omaglica, omamljenost, umor i poremećaji vida nakon uzimanja
NSAIL. Bolesnici koji osjete ove nuspojave ne smiju upravljati vozilima ili raditi sa strojevima.

samostalne primjene ibuprofena ili paracetamola.
Tablični popis nuspojava
U sljedećoj tablici navedene su nuspojave iz farmakovigilancijskih podataka koje su osjetili bolesnici koji uzimaju samo ibuprofen ili paracetamol kod kratkotrajne i dugotrajne primjene, poredane po klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalosti su definirane kao: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1,000 i <1/100), rijetko (≥1/10,000 i <1/1,000), vrlo rijetko (<1/10,000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine po učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Organski sustav Učestalost Nuspojave
Poremećaji krvi i limfnog sustava Vrlo rijetko Hematopoetski poremećaji Poremećaji imunološkog sustava Manje često Prijavljene su reakcije preosjetljivosti s urtikarijom i pruritusom Vrlo rijetko Teške reakcije preosjetljivosti.
Simptomi mogu uključivati: oticanje lica, jezika i grkljana, dispneju, tahikardiju, hipotenziju (anafilaksija, angioedem ili veliki šok) Poremećaji metabolizma i prehrane Nepoznato Metabolička acidoza s povećanim anionskim procjepom Psihijatrijski poremećaji Vrlo rijetko Konfuzija, depresija, halucinacije
Poremećaji živčanog sustava Manje često Glavobolja, omaglica
Vrlo rijetko Aseptički meningitis, parestezija, optički neuritis, somnolencija.
Poremećaji oka Vrlo rijetko Poremećaji vida
Poremećaji uha i labirinta Vrlo rijetko Tinitus, vertigo
Srčani poremećaji Vrlo rijetko Zatajenje srca, edem Krvožilni poremećaji Vrlo rijetko Hipertenzija Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja
Vrlo rijetko Reaktivnost respiratornog trakta uključujući: astmu, pogoršanje astme, bronhospazam, dispneju Poremećaji probavnog sustava Često Bol u abdomenu, povraćanje, proljev, dispepsija, mučnina, smetnje u abdomenu Manje često Peptički ulkus, gastrointestinalna perforacija, gastrointestinalna hemoragija, melena, hematemeze, ulcerozni stomatitis, pogoršanje ulceroznog kolitisa, Crohnova bolest, gastritis, pankreatitis, flatulencija, konstipacija
Poremećaji jetre i žuči Vrlo rijetko Poremećaj funkcije jetre, hepatitis, žutica Poremećaji kože i potkožnog tkiva Često Hiperhidroza
Manje često Osipi različitih vrsta Vrlo rijetko Ozbiljne kožne reakcije, bulozne reakcije uključujući Stevens-Johnsonov sindrom, multiformni eritem, toksičnu epidermalnu nekrolizu, eksfolijativne dermatoze, purpura
Nepoznato Reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS sindrom), akutna generalizirana egzantematozna pustuloza (AGEP), fiksna erupcija uzrokovana lijekom (FDE, eng. fixed drug eruption), reakcije fotoosjetljivosti
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava
Vrlo rijetko Nefrotoksičnost u različitim oblicima, uključujući intersticijski nefritis, nefrotski sindrom,akutno i kronično zatajenje jetre Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Vrlo rijetko Umor, malaksalost
Pretrage Često Povišena alanin aminotransferaza, povišena gamaglutamil transferaza, odstupanja u nalazima testova jetrene funkcije uz paracetamol
Povišeni kreatinin u krvi, povišena urea u krvi
Nepoznato Povišena aspartat aminotransferaza, povišena alkalna fosfataza u krvi, povišena kreatinin fosfokinaza u krvi, sniženi hemoglobin, povišeni broj trombocita
Opis odabranih nuspojava Primjeri uključuju agranulocitozu, anemiju, aplastičnu anemiju, hemolitičku anemiju, leukopeniju, neutropeniju, pancitopeniju i trombocitopeniju. Prvi znakovi su vrućica, grlobolja, površinski čir u ustima, simptomi slični gripi, jaka iscrpljenost, neobjašnjivo krvarenje i modrice i krvarenje iz nosa. Prijavljene su reakcije preosjetljivosti. One se mogu sastojati od (a) nespecifičnih alergijskih reakcija i anafilaksije, (b) aktivnosti dišnih putova, primjerice, astma, pogoršana astma, bronhospazam ili dispneja, ili (c) različitih kožnih reakcija, primjerice, pruritus, urtikarija, angioedem i, rje Ďe, eksfolijativne i bulozne dermatoze (uključujući toksičnu epidermalnu nekrolizu, Stevens-Johnsonov sindrom i multiformni eritem). Patogeni mehanizam aseptičnog meningitisa izazvanog lijekovima nije u potpunosti razumljiv. Me Ďutim, dostupni podaci o aseptičnom meningitisu povezanom s NSAIL ukazuju na reakciju preosjetljivosti (zbog vremenske povezanosti unosa lijeka i nestanka simptoma nakon prekida uzimanja lijeka). Treba napomenuti da su tijekom liječenja ibuprofenom zabilježeni pojedinačni slučajevi aseptičnog meningitisa u bolesnika s postojećim autoimunim poremećajima (poput sistemskog eritematoznog lupusa i mješovite bolesti vezivnog tkiva) sa simptomima kao što su:
ukočenost vrata, glavobolja, mučnina, povraćanje, vrućica ili dezorijentacija. Klinička ispitivanja sugeriraju da primjena ibuprofena, posebno u visokim dozama (2400 mg/dan), može biti povezana s malim povećanjem rizika od pojave arterijskih trombotičnih doga Ďaja (na primjer od infarkta miokarda ili moždanog udara). Najčešće zabilježene nuspojave su gastrointestinalne prirode. Ponekad sa smrtonosnim ishodom, osobito u starijih bolesnika. Vidjeti dio 4.4. Kod predoziranja paracetamol može izazvati akutno zatajenje jetre, zatajenje jetre, nekrozu jetre i oštećenje jetre. Posebno kod dugotrajne primjene, povezane s povećanom koncentracijom ureje u serumu i edemom. Tako Ďer uključuje i papilarnu nekrozu. Slučajevi metaboličke acidoze s povećanim anionskim procjepom zbog piroglutamatne acidoze primijećeni su u bolesnika s čimbenicima rizika koji su primjenjivali paracetamol.
Piroglutamatna acidoza može se pojaviti kao posljedica niskih razina glutationa u tih bolesnika.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

izme Ďu doze i odgovora manje jasan.
Poluvijek kod predoziranja iznosi 1,5-3 sata. Simptomi
U većine bolesnika koji su progutali klinički značajne količine NSAIL javit će se samo mučnina, povraćanje, bol u epigastriju ili proljev. Tako Ďer su mogući nistagmus, zamagljen vid, tinitus, konfuzija, glavobolja i gastrointenstinalno krvarenje. Kod ozbiljnijeg trovanja, toksičnost je vidljiva u središnjem živčanom sustavu, a očituje se kao vrtoglavica, omaglica, omamljenost, agitacija, somnolencija, dezorijentiranost, gubitak svijesti ili koma. Bolesnici povremeno razviju konvulzije. Dulja primjena u dozama višim od preporučenih ili predoziranje može rezultirati renalnom tubularnom acidozom i hipokalemijom.
Kod ozbiljnog trovanja može se pojaviti metabolička acidoza, a protrombinsko vrijeme/INR može biti produljeno, vjerojatno zbog utjecaja na djelovanje cirkulirajućih čimbenika zgrušavanja. Mogu se javiti akutno oštećenje bubrega, oštećenje jetre, hipotermija, hipotezija, respiratorna depresija i cijanoza. Kod astmatičara je moguće pogoršanje astme.
Mjere liječenja
Liječenje treba biti simptomatsko i suportivno te uključuje održavanje prohodnosti dišnih putova i praćenje srčanih i vitalnih znakova dok ne postanu stabilni. Potrebno je razmotriti oralnu primjenu aktivnog ugljena ako bolesnik do Ďe unutar 1 sata od ingestije potencijalno toksične količine. Ako su učestale ili produljene, konvulzije je potrebno liječiti intravenskim diazepamom ili lorazepamom.
Potrebno je primijeniti bronhodilatatore za astmu.
Paracetamol
Moguće je oštećenje jetre u odraslih koji su uzeli 10 g (što odgovara 20 tableta) ili više paracetamola.
Ingestija 5 g (što odgovara 10 tableta) ili više paracetamola može dovesti do oštećenja jetre ako bolesnik ima jedan ili više od sljedećih čimbenika rizika:
a) na dugotrajnom je liječenju karbamazepinom, fenobarbitonom, fenitoinom, primidonom, rifampicinom, gospinom travom ili drugim lijekovima koji induciraju jetrene enzime b) redovito konzumira alkohol više od preporučenih količina c) moguće ima depleciju glutationa, primjerice, poremećaje u prehrani, cističnu fibrozu, infekciju virusom HIV, izgladnjelost, kaheksiju.
Simptomi
Simptomi predoziranja paracetamolom u prva 24 sata uključuju bljedilo, mučninu, povraćanje, anoreksiju i bol u abdomenu. Oštećenje jetre može biti vidljivo 12 do 48 sati nakon ingestije jer dolazi do odstupanja u testovima jetrene funkcije. Mogu se pojaviti odstupanja u metabolizmu glukoze i metabolička acidoza.
Kod teškog trovanja, oštećenje jetre može se pogoršati do encefalopatije, hemoragije, hipoglikemije, moždanog edema i smrti. Akutno zatajenje bubrega s akutnom nekrozom tubula, na koje uvelike upućuje bol u slabinama, hematurija i proteinurija, može se razviti čak i u odsutnosti teškog oštećenja jetre.
Zabilježene su i srčane aritmije i pankreatitis.
Mjere liječenja
Trenutačno je liječenje nužno u zbrinjavanju predoziranja paracetamolom. Unatoč izostanku značajnih ranih simptoma, bolesnike je potrebno hitno uputiti u bolnicu radi žurne liječničke pomoći. Simptomi mogu biti ograničeni na mučninu ili povraćanje i možda ne odražavaju težinu predoziranja ili rizik od oštećenja organa. Liječenje treba biti u skladu s utvr Ďenim smjernicama za liječenje.
Potrebno je razmotriti liječenje aktivnim ugljenom u slučaju predoziranja unutar 1 sata. Potrebno je izmjeriti koncentracije paracetamola u plazmi nakon 4 sata ili kasnije nakon ingestije (ranije koncentracije nisu pouzdane). Liječenje N-acetilcisteinom može se koristiti do 24 sata nakon ingestije paracetamola, me Ďutim, maksimalan protektivni učinak postiže se do 8 sati nakon ingestije. Učinkovitost antidota naglo opada nakon ovog vremena.
Prema potrebi bolesniku treba dati intravenski N-acetilcistein, sukladno utvr Ďenom rasporedu doza. Ako ne do Ďe do povraćanja, oralni metionin može biti prikladna alternativa za udaljena područja, izvan bolnice.
Bolesnike kojima je dijagnosticirana ozbiljan poremećaj funkcije jetre više od 24 sata od ingestije potrebno je zbrinuti u skladu s utvr Ďenim smjernicama.

psiholeptike. ATK oznaka: N02BE51
Farmakološko djelovanje ibuprofena i paracetamola razlikuje se po njihovom mjestu i načinu djelovanja.
Ovi komplementarni načini djelovanja su sinergistički, što dovodi do veće antinocicepcije i antipireze nego kod samih pojedinačnih djelatnih tvari.
Ibuprofen
Ibuprofen je NSAIL za koji je na konvencionalnim životinjskim eksperimentalnim modelima upale dokazano da djeluje inhibicijom sinteze prostaglandina. Prostaglandini senzibiliziraju nociceptivne završetke aferentnih živca za medijatore kao što je bradikinin. Ibuprofen stoga izaziva analgetski učinak putem periferne inhibicije izoenzima ciklooksigenaze-2 (COX-2) uz naknadno smanjenje senzibilizacije nociceptivnih završetaka živaca. Tako Ďer je dokazano da ibuprofen inhibira induciranu migraciju leukocita u područja zahvaćena upalom. Ibuprofen ima izraženo djelovanje unutar kralježnične moždine djelomično zbog inhibicije COX-a. Antipiretički učinci ibuprofena posljedica su inhibicije prostaglandina centralno u hipotalamusu. Ibuprofen reverzibilno inhibira agregaciju trombocita. U ljudi, ibuprofen smanjuje upalne bolove, oticanja i vrućicu.
Eksperimentalni podaci upućuju na to da ibuprofen može kompetitivno inhibirati učinak niske doze acetilsalicilatne kiseline na agregaciju trombocita, ako se oba lijeka uzimaju istodobno. Neka ispitivanja farmakodinamike pokazuju da kad se jednokratne doze ibuprofena 400 mg uzmu unutar 8 h prije, ili unutar 30 min nakon uzimanja doze acetilsalicilatne kiseline (81 mg) s trenutnim osloba Ďanjem, doći će do smanjenog učinka acetilsalicilatne kiseline na stvaranje tromboksana ili agregaciju trombocita. Iako postoje nejasnoće vezane uz ekstrapolaciju tih podataka na kliničku situaciju, ne može se isključiti mogućnost da redovita, dugotrajna primjena ibuprofena može smanjiti kardioprotektivni učinak niskih doza acetilsalicilatne kiseline. No smatra se da pri povremenom uzimanju ibuprofena klinički značajan učinak nije vjerojatan.
Paracetamol
Točan mehanizam djelovanja paracetamola još uvijek nije u potpunosti definiran; me Ďutim, postoje znatni dokazi koji podupiru hipotezu o centralnom antinociceptivnom učinku. Različita biokemijska ispitivanja ukazuju na inhibiciju centralne aktivnosti COX-2. Paracetamol tako Ďer može stimulirati aktivnost silaznih putova 5-hidroksitriptamina (serotonina) koji inhibiraju prijenos nociceptivnog signala u kralježničnoj moždini. Dokazi pokazuju da je paracetamol vrlo slab inhibitor perifernih izoenzima COX-1 i 2. Kombinacija ibuprofena i paracetamola
Ibuprofen/paracetamol je osobito prikladan za bolove koji zahtijevaju snažnije ublažavanje boli od samoga ibuprofena 400 mg ili paracetamola 1000 mg i brže ublažavanje boli od ibuprofena.
Randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja provedena su s kombinacijom koristeći model akutne zubobolje nakon operacije. Ispitivanja pokazuju da:
- ibuprofen/paracetamol 200 mg/500 mg filmom obložene tablete pružaju učinkovitije ublažavanje boli od paracetamola 1000 mg (p<0,0001)
- trajanje analgezije bilo je značajno dulje za ibuprofen/paracetamol 200 mg/500 mg filmom obložene tablete (8,4 sati) u usporedbi s paracetamolom 500 mg (4 sata, p<0,0001) ili 1000 mg (5,2 sati, p<0,0001)
- opća procjena ispitivanog lijeka me Ďu ispitanicima pokazala je visoki stupanj zadovoljstva, pri čemu je 88,0% ocijenilo ibuprofen/paracetamol 200 mg/500 mg filmom obložene tablete kao
'dobre', 'vrlo dobre' ili 'odlične' u postizanju ublažavanja boli. Fiksna kombinacija lijekova bila je znatno uspješnija od ibuprofena 200 mg i paracetamola 500 mg i 1000 mg (p<0,0001 u svim slučajevima).
Doza od jedne filmom obložene tablete ibuprofena/paracetamola 200 mg/500 mg pruža učinkovitije ublažavanje boli od kombinacije paracetamola 1000 mg / kodeinfosfata 30 mg (p=0,0001) i pokazalo se da je neinferiorna u odnosu na kombinaciju ibuprofena 400 mg / kodeinfosfata 25,6 mg.
Ibuprofen/paracetamol 200 mg/500 mg filmom obložene tablete imaju brz početak djelovanja uz
'potvr Ďeno osjetno ublažavanje boli' postignuto u medijanu od 15,6 minuta (1 doza tablete) ili 18,3 minuta (2 doze tablete), što je brže od ibuprofena 200 mg (30,1 minuta, p<0,001), ibuprofena 400 mg (23,8 minuta, p=0,0001) i paracetamola 500 mg (23,7 minuta, p=0,0001). 'Značajno ublažavanje boli' za ovaj lijek postignuto je u medijanu od 39,3 minuta (1 doza tablete) ili 44,6 minuta ( 2 doze tablete), što je značajno brže od ibuprofena 200 mg (80,0 minuta, p<0,0001), ibuprofena 400 mg (70,5 minuta, p=0,0001), paracetamola 500 mg (50,4 minuta, p=0,001) i paracetamola 1000 mg (45,6 minuta, p<0,05).
Druga randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja provedena su s kombinacijom pomoću modela akutne zubobolje nakon operacije. Ispitivanja pokazuju da:
- ibuprofen/paracetamol 200 mg/500 mg filmom obložene tablete pružaju učinkovitije ublažavanje boli nego paracetamol 1000 mg (p<0,0001) i ibuprofen 400 mg (p< 0,05)
- trajanje analgezije bilo je značajno dulje za ibuprofen/paracetamol 200 mg/500 mg filmom obložene tablete (9,1 sati) u usporedbi s paracetamolom 500 mg (4 sata) ili 1000 mg (5,2 sati)
- opća procjena ispitivanog lijeka me Ďu ispitanicima pokazala je visoki stupanj zadovoljstva, pri čemu je 93,2% ocijenilo lijek kao 'dobar', 'vrlo dobar' ili 'odličan' u postizanju ublažavanja boli.
Fiksna kombinacija lijekova bila je znatno uspješnija od paracetamola 1000 mg (p<0,0001).
Još jedno randomizirano, dvostruko slijepo, kontrolirano kliničko ispitivanje provedeno je s ibuprofen/paracetamol 200 mg/500 mg filmom obloženim tabletama u liječenju kronične boli u koljenu.
Ispitivanje je pokazalo da:
- ibuprofen/paracetamol 200 mg/500 mg filmom obložene tablete pružaju učinkovitije ublažavanje boli od paracetamola 1000 mg u kratkotrajnom liječenju (p<0,01) i dugotrajnom liječenju (p<0,01)
- opća procjena ibuprofen/paracetamol 200 mg/500 mg filmom obloženih tableta me Ďu ispitanicima pokazala je visok stupanj zadovoljstva, pri čemu je 60,2% ocijenilo lijek kao 'dobro' ili 'odlično' dugotrajno liječenje za bolno koljeno. Ibuprofen/paracetamol 200 mg/500 mg filmom obložene tablete bile su znatno uspješnije od paracetamola 1000 mg (p<0,001).
Ibuprofen/paracetamol 200 mg/500 mg filmom obložene tablete omogućuju učinkovitije ublažavanje boli od kombinacije paracetamola 1000 mg/kodeinfosfata 30 mg (p<0,0001), i kombinacije ibuprofena 400 mg/kodeinfosfata 25,6 mg (p=0,0001).

prenosi u sinovijalnu tekućinu. Razine ibuprofena u plazmi iz ibuprofen/paracetamol 200 mg/500 mg tableta opažaju se nakon 5 minuta uz vršne koncentracije u plazmi postignute unutar 1-2 sati nakon ingestije na prazan želudac. Kada su se ibuprofen/paracetamol 200 mg/500 mg tablete uzimale s hranom, vršne razine ibuprofena u plazmi bile su niže i odgo Ďene uz medijan od 25 minuta, no cjelokupni razmjer apsorpcije bio je ekvivalentan.
Biotransformacija i eliminacija
Ibuprofen se metabolizira u jetri na dva glavna metabolita uz primarno izlučivanje putem bubrega, bilo u takvom obliku ili u obliku glavnih konjugata, zajedno sa zanemarivom količinom nepromijenjenog ibuprofena. Izlučivanje putem bubrega brzo je i potpuno. Poluvijek eliminacije iznosi približno 2 sata.
U ograničenim ispitivanjima ibuprofen se pojavljuje u majčinu mlijeku u vrlo malim koncentracijama.
Nisu opažene značajne razlike u farmakokinetičkom profilu ibuprofena u starijih osoba.
Paracetamol
Apsorpcija
Paracetamol se lako apsorbira iz probavnog sustava. Vezanje za proteine u plazmi je zanemarivo pri uobičajenim terapijskim koncentracijama, iako to ovisi o dozi. Razine paracetamola u plazmi iz ibuprofen/paracetamol 200 mg/500 mg tableta opažene su nakon 5 minuta uz vršne koncentracije u plazmi koje se pojavljuju 0,5-0,67 sati nakon ingestije na prazan želudac. Kad su se ibuprofen/paracetamol 200 mg/500 mg tablete uzimale s hranom, vršne razine paracetamola u plazmi bile su niže i odgo Ďene uz medijan od 55 minuta, ali ukupni opseg apsorpcije bio je ekvivalentan.
Biotransformacija i eliminacija
Paracetamol se metabolizira u jetri i izlučuje u urinu uglavnom kao glukuronid i konjugati sulfata, pri čemu je oko 10% konjugata glutationa. Manje od 5% izlučuje se kao nepromijenjeni paracetamol.
Poluvijek eliminacije iznosi otprilike 3 sata.
Manji hidroksilirani metabolit, koji se obično stvara u vrlo malim količinama putem oksidaza mješovitih funkcija u jetri i detoksificira se konjugacijom s glutationom u jetri, može se nakupljati nakon predoziranja paracetamolom i uzrokovati oštećenje jetre.
Nisu opažene značajne razlike u farmakokinetičkom profilu paracetamola u starijih osoba.
Kombinacija ibuprofena i paracetamola
Bioraspoloživost i farmakokinetički profili ibuprofena i paracetamola koji se uzimaju kao ovaj lijek nisu promijenjeni kada se uzimaju u kombinaciji kao jednokratna ili ponovljena doza. Ovaj je lijek nastao pomoću tehnologije koja istodobno otpušta ibuprofen i paracetamol, tako da aktivni sastojci daju kombinirani učinak.

Toksikološki sigurnosni profil ibuprofena i paracetamola utvrđen je u pokusima na životinjama te u ljudi iz opsežnog kliničkog iskustva. Nema novih nekliničkih podataka relevantnih za liječnika koji propisuje lijek koji bi se mogli dodati već navedenim podacima u ovom sažetku svojstava lijeka.

Paracetamol: Konvencionalna ispitivanja koja se koriste trenutačno prihvaćenim standardima za procjenu reproduktivne i razvojne toksičnosti nisu dostupna.