Trandolapril PharmaS

• Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u pomoćnim tvarima ili na bilo koji ACE inhibitor
• Preosjetljivost, uključujući angioedem u anamnezi povezan s primjenom ACE inhibitora
• Nasljedni/idiopatski angioedem
• Drugo i treće tromjesečje trudnoće
• Istodobna primjena lijeka Trandolapril PharmaS s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m ²)
• Istodobna primjena sa sakubitrilom/valsartanom. Liječenje lijekom Trandolapril PharmaS ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze sakubitrila/valsartana.

Trandolapril PharmaS se ne smije davati bolesnicima s aortnom stenozom ili opstrukcijom krvnih žila koje izlaze iz srca.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje.

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Smanjena jetrena funkcija

Budući da je trandolapril prolijek koji se u jetri metabolizira u aktivni metabolit trandolaprilat, bolesnike s narušenom funkcijom jetre potrebno je osobito pomno nadzirati.

Simptomatska hipotenzija

U bolesnika s nekompliciranom hipertenzijom simptomatska hipotenzija se rijetko pojavljuje nakon uzimanja početne doze ili poslije povišenja doze trandolaprila. Vjerojatnost pojave simptomatske hipotenzije veća je u bolesnika s manjkom soli i tekućine zbog dugotrajne primjene diuretika, smanjenog unosa soli, dijalize, proljeva ili povraćanja. Zato u takvih bolesnika depleciju soli i/ili tekućine treba nadoknaditi, a primjenu diuretika obustaviti prije početka liječenja lijekom Trandolapril PharmaS.

Slično treba uzeti u obzir za bolesnike s ishemijskom bolesti srca ili cerebrovaskularnom bolesti u kojih bi prekomjerni pad krvnog tlaka mogao dovesti do infarkta miokarda ili cerebrovaskularnog događaja.

Agranulocitoza i depresija koštane srži

U bolesnika liječenih ACE inhibitorima zabilježena je pojava agranulocitoze i depresije koštane srži. Čini se da je rizik pojave neutropenije ovisan o dozi i vrsti lijeka, kao i o bolesnikovu kliničkom stanju. Te su pojave češće u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, pogotovo onih s pridruženim bolestima vezivnog tkiva krvnih žila. Redovito praćenje broja bijelih krvnih stanica i razine proteina u urinu mora se provoditi u bolesnika s bolestima vezivnog tkiva krvnih žila (npr. eritemski lupus i sklerodermija), osobito ako je povezana s oštećenjem funkcije bubrega i istodobnim korištenjem drugih lijekova, posebice kortikosteroida i antimetabolita. Neutropenija obično nestaje nakon prestanka liječenja ACE inhibitorom.

Angioedem

Primjena trandolaprila može prouzrokovati pojavu angioedema koji se očituje kao oticanje lica, udova, jezika, glasnica, i/ili grkljana. Angioedem uzrokovan ACE inhibitorima se češće javlja u osoba crne boje kože, nego u ostalih osoba.

Istodobna primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana zbog povećanog rizika od angioedema. Liječenje sakubitrilom/valsartanom se ne smije započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze trandolaprila. Ukoliko dođe do prekida liječenja sakubitrilom/valsartanom, liječenje trandolaprilom se ne smije započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze sakubitrila/valsartana.

Bolesnici koji istodobno uzimaju terapiju mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus), inhibitorima neprilizina (npr. racekadotrilom) i vildagliptinom mogu biti izloženi povećanom riziku od angioedema (npr. oticanje dišnih putova ili jezika, s ili bez oštećenja respiratorne funkcije). Potreban je oprez kod uvođenja liječenja inhibitorima neprilizina (npr. racekadotrilom), mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom u bolesnika koji već uzima ACE inhibitor.

Intestinalni angioedem zabilježen je također u bolesnika koji se liječe ACE inhibitorima. Ovo je potrebno uzeti u obzir u bolesnika u kojih se pojavila bol u abdomenu (sa ili bez mučnine ili povraćanja).

Kod pojave angioedema potrebno je odmah obustaviti primjenu trandolaprila, a bolesnike pomno nadzirati do nestanka simptoma.

Angioedem lica obično spontano nestaje. Edem koji osim lica zahvati i glasnice opasan je za život jer može prouzrokovati opstrukciju dišnih putova.

Kod angioedema jezika, glasnica ili ždrijela potrebno je odmah dati supkutano 0,3 - 0,5 mg otopine adrenalina (1:1000) uz druge potrebne terapijske postupke. Bolesnicima s idiopatskim angioedemom u anamnezi trandolapril treba davati oprezno, a njegova je primjena kontraindicirana ako je angioedem zabilježen kao nuspojava nekog ACE inhibitora.

Bolesnici s renovaskularnom hipertenzijom

ACE inhibitori se mogu koristiti sve dok ne počne kurativno liječenje renovaskularne hipertenzije, ili ako se takav postupak ne može provesti. Rizik od teške arterijske hipotenzije i insuficijencije bubrega povećan je ako se bolesnici s prethodnom jednostranom ili obostranom stenozom bubrežne arterije liječe ACE inhibitorom. Diuretici mogu dodatno povećati taj rizik. Do gubitka bubrežne funkcije može doći i kod samo malih promjena serumskog kreatinina, čak i u bolesnika s jednostranom stenozom bubrežne arterije. U tih bolesnika liječenje treba započeti niskim dozama i uz pažljivu prilagodbu doze u bolnici pod strogim liječničkim nadzorom. Potrebno je obustaviti liječenje diureticima te pratiti funkciju bubrega i kalij u serumu u početnim tjednima liječenja.

Općenito

U nekih bolesnika koji već dobivaju diuretik, osobito ako je to liječenje nedavno uvedeno, može nakon uvođenja trandolaprila u liječenje doći do prekomjernog pada krvnog tlaka.

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s klirensom kreatinina < 30 ml/min možda će biti potrebno smanjiti dozu trandolaprila, a bolesnikovu bubrežnu funkciju pomno nadzirati.

U bolesnika s bubrežnom insuficijencijom, kongestivnim srčanim zatajenjem, jednostranom ili obostranom stenozom bubrežne arterije, pri postojanju samo jednog bubrega, te nakon transplantacije bubrega postoji mogućnost pogoršanja bubrežne funkcije. Kod nekih hipertenzivnih bolesnika bez očitih znakova podležeće bolesti bubrega može se pojaviti povišenje dušika u ureji u krvi i kreatinina u serumu, kada se trandolapril uzima istodobno s diuretikom. Moguća je proteinurija, pogotovo u bolesnika s već oštećenom funkcijom bubrega ili u onih koji primaju razmjerno velike doze ACE inhibitora.

Osim toga, u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom postoji rizik pojave hiperkalijemije, pa razine elektrolita treba redovito kontrolirati.

Bubrežnu funkciju potrebno je procijeniti prije početka liječenja i pratiti je tijekom liječenja.

Hiperkalijemija

ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalijemiju jer inhibiraju otpuštanje aldosterona. Taj učinak obično nije značajan u bolesnika koji imaju normalnu bubrežnu funkciju. Međutim, u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom, šećernom bolešću, disfunkcijom lijeve klijetke poslije infarkta miokarda i/ili bolesnika koji uzimaju diuretike koji štede kalij, nadomjeske kalija (uključujući nadomjeske soli), trimetoprim ili kotrimoksazol (poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol) te osobito antagoniste aldosterona ili blokatore angiotenzinskih receptora može doći do hiperkalijemije. Diuretike koji štede kalij i blokatore angiotenzinskih receptora potrebno je primjenjivati uz oprez u bolesnika koji se liječe ACE inhibitorima, uz praćenje vrijednosti kalija u serumu i bubrežne funkcije.

Primjena antidijabetika

Istodobna primjena ACE inhibitora i antidijabetika (inzulina ili oralnih hipoglikemika) može pojačati hipoglikemijski učinak antidijabetika i tako povećati rizik od hipoglikemije. Ovaj fenomen je vjerojatniji tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja i u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Potrebno je pratiti razinu glukoze u krvi.

Kirurški zahvati/anestezija

Za vrijeme kirurških zahvata ili anestezije anesteticima koji imaju hipotenzivni učinak, Trandolapril PharmaS može blokirati stvaranje angiotenzina II koje nastaje tijekom kompenzatornog lučenja renina. Hipotenzija prouzrokovana spomenutim mehanizmom regulira se odgovarajućim postupcima.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost trandolaprila nisu ispitivane u djece.

Trudnoća

ACE-inhibitore ne smije se uvoditi u liječenje tijekom trudnoće. Ako se nastavak liječenja ACE- inhibitorom smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću potrebno je prebaciti na neki drugi antihipertenziv koji ima dokazan sigurnosni profil u trudnoći. Kad se ustanovi trudnoća, treba odmah prekinuti liječenje ACE-inhibitorom te po potrebi uvesti zamjensku terapiju.

Dojenje

Budući da nema dostupnih podataka o korištenju trandolaprila tijekom dojenja, ne preporučuje se njegova primjena u tom razdoblju. Bolje bi bilo zamjensko liječenje drugim antihipertenzivom koji ima bolje određen sigurnosni profil za primjenu tijekom dojenja, osobito ako se doji novorođenče ili nedonošče.

Anafilaktoidna reakcija i moguće povezne reakcije

Desenzitacija

Anafilaktoidne reakcije (u nekim slučajevima po život opasne) mogu se javiti kod bolesnika koji uzimaju ACE inhibitore i istodobno primaju desenzitizacije protiv otrova životinja.

Afereza lipoproteina niske gustoće (LDL)

Zabilježene su životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije kod bolesnika koji su za vrijeme LDL afereze uzeli ACE inhibitore.

Kašalj

Za vrijeme liječenja ACE inhibitorom može se pojaviti suhi, neproduktivni kašalj koji nestaje nakon prekida primjene.

Pomoćne tvari

Trandolapril PharmaS sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili glukoza-galaktoza malapsorpcijom ne smiju uzimati ovaj lijek.

Trandolapril PharmaS 0,5 mg i 2 mg sadrže boju Sunset Yellow (E110), koja može uzrokovati alergijsku reakciju.

Terapija diureticima

Istodobna primjena s diureticima i drugim antihipertenzivnim lijekovima može pojačati antihipertenzivno djelovanje lijeka Trandolapril PharmaS. Blokatori andrenergičkih receptora smiju se uzimati zajedno s trandolaprilom samo uz poman liječnički nadzor.

Diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija ili nadomjesci soli koji sadrže kalij

Iako vrijednosti kalija u serumu obično ostaju unutar granica normale, u nekih bolesnika liječenih trandolaprilom može se javiti hiperkalijemija. Diuretici koji čuvaju kalij (npr. spironolakton, amiloride, triamterene), nadomjesci kalija ili nadomjesci soli koji sadrže kalij mogu značajno povisiti vrijednosti kalija u serumu, pogotovo u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom, dijabetes melitusom i/ili disfunkcijom lijeve klijetke nakon infarkta miokarda.

Potreban je oprez i kada se trandolapril primjenjuje istodobno s drugim lijekovima koji povisuju vrijednosti kalija u serumu, kao što su trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) jer je poznato da trimetoprim djeluje poput diuretika koji štedi kalij kao što je amilorid. Stoga se kombinacija trandolaprila s navedenim lijekovima ne preporučuje. Ako je istodobna primjena indicirana, treba ih primjenjivati uz oprez i učestalo praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Diuretici koji štede kalij

U randomiziranom, placebo kontroliranom, usporednom ispitivanju skupina TRACE (engl. TRAndolapril Cardiac Evaluation) u bolesnika nakon akutnog infarkta miokarda s rezidualnom sistoličkom disfunkcijom lijeve klijetke, hiperkalemija je prijavljena kao nuspojava u 5% (0,2% povezanost) ispitanika koji su primali trandolapril, odnosno 3% ispitanika (bez ikakve povezanosti) koji su dobivali placebo. U ovom je ispitivanju 80% ispitanika dobivalo diuretike. Vidjeti dioupozorenja i mjere opreza.

Tiazidski diuretici i diuretici petlje

U bolesnika koji se liječe diureticima, pogotovo ako je liječenje nedavno započeto, trandolapril može prouzrokovati prekomjerno sniženje krvnog tlaka. Rizik od pojave simptomatske hipotenzije može se smanjiti obustavom diuretika nekoliko dana prije početka primjene trandolaprila. Ako primjenu diuretika treba nastaviti, bolesnika treba nadzirati, barem u početnom razdoblju liječenja trandolaprilom. Trandolapril može ublažiti gubitak kalija izazvan primjenom diuretika tipa tiazida i diuretika petlje.

Antidijabetici

Kao i kod drugih ACE inhibitora, istodobna primjena trandolaprila i antidijabetika (inzulina ili oralnih hipoglikemika) može pojačati hipoglikemijski učinak antidijabetika i tako povećati rizik od hipoglikemije. Zato u dijabetičara koji se istodobno liječe hipoglikemicima i trandolaprilom treba

pomno pratiti razine šećera u krvi, pogotovo na početku liječenja i nakon povišenja doze ACE inhibitora te u bolesnika s narušenom funkcijom bubrega.

Blokatori angiotenzin II receptora, aliskiren

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS.

Litij

Trandolapril može smanjiti izlučivanje litija, stoga je serumske koncentracije litija potrebno redovito kontrolirati.

Lijekovi koji povećavaju rizik od angioedema

Istodobna primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana jer istovremena inhibicija neprilizina i angiotenzin-konvertirajućeg enzima može povećati rizik od angioedema. Liječenje sakubitrilom/valsartanom se ne smije započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze trandolaprila. Liječenje trandolaprilom se ne smije započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze sakubitrila/valsartana. Istodobna primjena ACE inhibitora s inhibitorima neprilizina (npr. racekadotrilom), mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom može povećati rizik od angioedema.

Ciklosporin

Tijekom istodobne primjene ACE inhibitora i ciklosporina može se javiti hiperkalijemija. Preporučuje se praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Heparin

Tijekom istodobne primjene ACE inhibitora i heparina može se javiti hiperkalijemija. Preporučuje se praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Ostalo

Tijekom liječenja ACE inhibitorima zabilježene su anafilaktičke reakcije na visokopropusne poliakrilnitrilne membrane koje se koriste pri hemodijalizi. Ako se ACE inhibitori propisuju dijaliziranim bolesnicima, treba izbjegavati primjenu spomenutih dijaliznih membrana.

Kao i kod svih antihipertenziva, nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID, uključujući i acetilsalicilatnu kiselinu koja se primjenjuje u višim dozama kao protuupalni lijek, npr. za liječenje boli) mogu oslabiti antihipertenzivni učinak trandolaprila. Potrebno je pojačano pratiti krvni tlak ako se dodaje ili ukida NSAID bolesniku koji se liječi trandolaprilom.

NSAID-i, uključujući acetilsalicilatnu kiselinu, osim ako se acetilsalicilatna kiselina ne koristi u nižim dozama kao inhibitor agregacije trombocita, moraju se izbjegavati s ACE inhibitorima kod bolesnika sa zatajenjem srca.

ACE inhibitori mogu pojačati hipotenzivno djelovanje nekih inhalacijskih anestetika.

Istodobna primjena ACE inhibitora i alopurinola, citostatika ili imunosupresivnih lijekova, sustavnih kortikosteroida ili prokainamida može povećati rizik nastanka leukopenije.

Antacidi mogu smanjiti bioraspoloživost ACE inhibitora. Alkohol povećava rizik od hipotenzije.

Budući da simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivni učinak ACE inhibitora, bolesnike treba pomno nadzirati.

Kao i kod drugih antihipertenziva, istodobna primjena s neurolepticima ili tricikličkim antidepresivima povećava rizik od ortostatske hipotenzije.

U bolesnika s disfunkcijom lijeve klijetke poslije infarkta miokarda nisu zabilježene kliničke interakcije pri istodobnoj primjeni trandolaprila i trombolitika, acetilsalicilne kiseline, beta- adrenergičkih blokatora, blokatora kalcijevih kanala, nitrata, antikoagulansa, diuretika i digoksina.

Nije utvrđena klinički značajna interakcija između trandolaprila i cimetidina.

Zlato: U rijetkim slučajevima zabilježene su nitritoidne reakcije (simptomi uključuju crvenilo lica praćeno osjećajem užarenosti/vrućine, mučninu, povraćanje i hipotenziju) u bolesnika koji se istodobno liječe injekcijama zlata (natrijev aurotiomalat) i ACE inhibitorima.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Trudnoća

Primjena ACE-inhibitora u prvom tromjesečju trudnoće se ne preporučuje.

Primjena ACE- inhibitora u drugom i trećem tromjesečju trudnoće je kontraindicirana.

Epidemiološki dokazi povezani s rizikom od teratogenosti nakon izlaganja ACE-inhibitorima u prvom tromjesečju trudnoće ne dopuštaju konačan zaključak; međutim, ne može se isključiti malo povećanje rizika. Ako se nastavak liječenja ACE-inhibitorima ne smatra neophodnim, bolesnicama koje planiraju trudnoću treba zamijeniti postojeću terapiju drugim antihipertenzivom koji ima dokazan sigurnosni profil u trudnoći. Kad se ustanovi trudnoća, potrebno je odmah prekinuti liječenje ACE inhibitorima te po potrebi uvesti zamjensku terapiju.

Poznato je da izlaganje ACE-inhibitoru u drugom i trećem tromjesečju trudnoće u ljudi izaziva fetotoksičnost (oslabljena bubrežna funkcija, oligohidramnion, zastoj u osifikaciji lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajivanje bubrega, hipotenzija, hiperkalemija). Ukoliko je došlo do izlaganja ACE-inhibitoru od drugog tromjesečja trudnoće nadalje, preporučuje se ultrazvučna provjera bubrežne funkcije i lubanje. Novorođenčad čije su majke uzimale ACE-inhibitore treba pažljivo motriti kako bi se uočili znakovi moguće hipotenzije.

Dojenje

Budući da nema dostupnih podataka o korištenju trandolaprila tijekom dojenja, ne preporučuje se njegova primjena u tom razdoblju. Bolje bi bilo zamjensko liječenje drugim antihipertenzivom koji ima bolje određen sigurnosni profil za primjenu tijekom dojenja, osobito ako se doji novorođenče ili nedonošče.

S obzirom na farmakološka svojstva lijeka Trandolapril PharmaS ne očekuju se značajniji učinci. Međutim, kod nekih osoba ACE inhibitori mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima, pogotovo u početnom razdoblju liječenja, kod promjene antihipertenzivnog lijeka, ili pri istodobnom uzimanju lijeka s alkoholom. Zbog toga nije preporučljivo voziti ili upravljati strojevima nekoliko sati nakon uzimanja prve doze, odnosno poslije svakog povišenja doze lijeka.

Sljedeća tablica prikazuje nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima hipertenzije (n=2520) i nakon infarkta miokarda (n=876) te nuspojave zabilježene tijekom postmarketinškog praćenja lijeka.

Nuspojave čija je povezanost s primjenom trandolaprila ocijenjena kao barem moguća navedene su u tablici unutar svakog organskog sustava prema učestalosti pojavljivanja: česte (≥1/100, <1/10), manje česte (≥1/1000, <1/100), rijetke (≥1/10000, <1/1000) i nepoznato (nuspojave nakon stavljanja lijeka u promet; učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su navedene prema padajućoj ozbiljnosti, kada je bilo moguće odrediti ozbiljnost.

*Hipotenzija je česta u bolesnika s disfunkcijom lijeve klijetke nakon infarkta miokarda, iz TRACE kliničkog ispitivanja (n=876). Međutim, manje je česta u bolesnika iz kliničkih ispitivanja hipertenzije (n=2520).

H A L M E D

Niže navedene nuspojave prijavljene su s nepoznatom učestalošću prilikom korištenja lijekova iz skupine ACE inhibitora.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Simptomi

Simptomi predoziranja su teška hipotenzija, šok, stupor, bradikardija, poremećaji elektrolita i zatajenje bubrega. Nakon predoziranja, bolesnika se mora pažljivo motriti, poželjno u jedinici intenzivne skrbi, a elektroliti i kreatinin u serumu učestalo mjeriti. Terapijski postupci ovisit će o težini simptoma. U slučaju tek nedavnog predoziranja, potrebno je poduzeti mjere za eliminaciju trandolaprila (npr. emeza, ispiranje želuca, primjena apsorbenata i natrijevog sulfata).

Nastupi li simptomatska hipotenzija, bolesnika je potrebno staviti u položaj predviđen za stanje šoka i čim prije započeti davanje fiziološke otopine ili drugih oblika plazma ekspandera. Može se razmotriti i davanje angiotenzina II. Bradikardiju ili teške vazo-vagalne reakcije treba liječiti atropinom. Potrebno je razmotriti ugradnju stimulatora srca. Nije poznato može li se trandolaprilat iz tijela ukloniti hemodijalizom.

Liječenje

Kod predoziranja preporučuje se ispiranje želuca, praćenje krvnog tlaka i nadomještanje volumena krvi u slučaju hipotenzije. Ne postoji specifični antidot za predoziranje trandolaprilom.

Farmakoterapijska skupina: Pripravci koji djeluju na renin-angiotenzinski sustav, ACE inhibitori, čisti, ATK oznaka: C09AA10

Kapsule Trandolapril PharmaS sadrže prolijek trandolapril, nepeptidni ACE inhibitor s karboksilnom grupom, ali bez sulfhidrilne grupe u kemijskoj strukturi. Trandolapril se brzo apsorbira, a potom nespecifično hidrolizira u trandolaprilat, aktivni metabolit snažnog i dugotrajnog djelovanja.

Trandolaprilat se čvrsto vezuje za enzim konvertazu angiotenzina i zasićuje ga.

Trandolapril snižava koncentracije angiotenzina II, aldosterona i atrijskog natriuretskog faktora, a povećava aktivnost renina u plazmi i povisuje koncentracije angiotenzina I.

Stoga Trandolapril PharmaS utječe na renin-angiotenzin-aldosteronski sustav koji ima važnu ulogu u regulaciji krvnog tlaka i volumena krvi, i tako djeluje antihipertenzivno.

Pri uobičajenim terapijskim dozama Trandolapril PharmaS snižava krvni tlak hipertenzivnih bolesnika u ležećem i stojećem položaju. Antihipertenzivni učinak trandolaprila je vidljiv sat vremena nakon primjene s maksimalnim učinkom koji se postiže između 8 i 12 sati, a djelovanje traje najmanje 24 sata.

Tim bi se farmakološkim svojstvima moglo objasniti pozitivno djelovanje trandolaprila na regresiju srčane hipertrofije uz poboljšanje dijastoličke funkcije i elastičnosti krvnih žila u ljudi. Osim toga, u životinja je dokazano smanjenje vaskularne hipertrofije.

Dva velika randomizirana, kontrolirana ispitivanja (ONTARGET (eng. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The ^H Vete ^A ran ^L s

M E D

Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora s blokatorom angiotenzin II receptora.

Ispitivanje ONTARGET je bilo provedeno u bolesnika s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON- D je bilo ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom. Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalemije, akutne ozljede bubrega i/ili hipotenzije u usporedbi s monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora. ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju istodobno primjenjivati u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Ispitivanje ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar oboje su numerički bili učestaliji u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a štetni događaji i ozbiljni štetni događaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

Apsorpcija

Nakon oralne primjene trandolapril se vrlo brzo apsorbira. Apsorbira se 40 do 60% primijenjene doze, a hrana ne utječe na apsorpciju.

Maksimalne koncentracije trandolaprila u plazmi postižu se 30 minuta nakon primjene. Trandolapril se brzo odstranjuje iz plazme, a poluvrijeme eliminacije kraće je od jednog sata. Apsolutna bioraspoloživost trandolaprilata nakon uzete doze trandolaprila je 13%.

Distribucija i biotransformacija

Trandolapril se hidrolizira u trandolaprilat, specifični ACE inhibitor. Hrana nema utjecaja na količinu nastalog trandolaprilata. Medijan vršne vrijednosti koncentracije trandolaprilata u plazmi postiže se za 3 do 8 sati.

Više od 80% trandolaprila u plazmi vezano je za proteine i to nije ovisno o uzetoj dozi. Trandoprilat se s velikim afinitetom vezuje za angiotenzin-konvertirajući enzim i zasićuje ga. Veći dio trandoprilata u plazmi također se vezuje za albumine, ali ga ne zasićuje.

Nakon višekratne primjene jedanput na dan stanje dinamičke ravnoteže trandolaprilata u plazmi postiže se u prosjeku za četiri dana i kod zdravih dobrovoljaca i kod mlađih, odnosno starijih hipertenzivnih bolesnika. Efektivno vrijeme polovičnog izlučivanja trandolaprilata kreće se između16 i 24 sata. Ovisno o dozi, završna faza polovičnog izlučivanja iznosi 47 - 98 sati. Ta završna faza vjerojatno održava kinetiku vezivanja/disocijacije kompleksa trandolaprilat-ACE.

Eliminacija

Na trandolaprilat koji se izluči mokraćom u nepromijenjenom obliku otpada 10 do 15% primijenjene doze trandolaprila. Nakon primjene radioaktivno obilježenog lijeka u mokraći ispitanika pronađeno je 33% radioaktivnosti, a u fecesu 66%.

Bubrežni klirens trandolaprilata proporcionalan je klirensu kreatinina. U bolesnika s klirensom kreatinina od 30 ml/min ili manjim, koncentracije trandolaprilata u plazmi značajno su povišene. Poslije višekratne primjene u bolesnika s kroničnom bubrežnom insuficijencijom stabilne se razine također postižu u prosjeku za 4 dana neovisno o stupnju bubrežne insuficijencije.