Artas

Artas je kontraindiciran:
 u bolesnika preosjetljivih na atorvastatin ili neku od pomoćnih tvari navedenih u pomoćnim tvarima,
 u bolesnika koji imaju aktivnu bolest jetre ili trajno povišene vrijednosti serumskih transaminaza nerazjašnjenog uzroka, koje su trostruko veće od gornje granice normale,
 za vrijeme trudnoće, dojenja i u žena reproduktivne dobi koje ne primjenjuju odgovarajuće mjere kontracepcije.
 u bolesnika koji se liječe glekaprevirom/pibrentasvirom, antivirusnim lijekovima protiv hepatitisa C.

Utjecaj na jetru
Prije početka liječenja treba obaviti pretrage funkcije jetre, a potom ih ponavljati u odre Ďenim vremenskim razmacima. U bolesnika u kojeg se pojavi bilo koji znak ili simptom koji bi upućivao na oštećenje jetre, treba načiniti pretrage funkcije jetre. Bolesnike u kojih poraste koncentracija transaminaza treba pratiti sve do nestanka tog poremećaja. Ako porast koncentracije transaminaza koji je trostruko veći od gornje granice normale potraje, preporučuje se smanjenje doze lijeka Artas ili prekid njegove primjene.
Artas treba oprezno primjenjivati u bolesnika koji uzimaju značajne količine alkohola i/ili imaju bolest jetre u anamnezi..
Prevencija moţdanog udara intenzivnim smanjenjem razina kolesterola (engl. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)
Post-hoc analizom podvrsta moždanih udara u bolesnika koji nisu bolovali od koronarne bolesti srca, a nedavno su pretrpjeli moždani udar ili tranzitornu ishemijsku ataku (TIA), utvr Ďena je veća incidencija hemoragičnih moždanih udara u onih bolesnika koji su započeli liječenje atorvastatinom u dozi od 80 mg u usporedbi s bolesnicima koji su uzimali placebo. Povećani rizik posebice je zabilježen u bolesnika koji su već bili pretrpjeli hemoragički moždani udar ili lakunarni infarkt prije uključivanja u ispitivanje. Za bolesnike s hemoragičkim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom u anamnezi, odnos rizika i koristi primjene atorvastatina u dozi od 80 mg je nejasan te je stoga nužna pažljiva procjena mogućeg rizika od hemoragičkog moždanog udara prije započinjanja liječenja.
Učinci na skeletne mišiće
Atorvastatin, kao i drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze, može u rijetkim slučajevima djelovati na skeletne mišiće uzrokujući mijalgiju, miozitis i miopatiju koja može progredirati do rabdomiolize, potencijalno po život opasnog stanja karakteriziranog značajno povišenom koncentracijom kreatin kinaze (CK – više nego deseterostruko viša od gornje granice normale), mioglobinemijom i mioglobinurijom koje mogu dovesti do zatajenja bubrega.
Tijekom ili nakon liječenja nekim statinima vrlo rijetko je prijavljena imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija (IMNM). IMNM je klinički karakterizirana perzistentnom slabošću proksimalnih mišića te povišenim razinama kreatin kinaze u serumu koje se ne povlače unatoč prekidu liječenja statinom, pozitivnim protutijelom na HMG-CoA reduktazu i poboljšanjem uz imunosupresivne lijekove.
Prije početka liječenja lijekom Artas
Atorvastatin se mora propisivati s oprezom u bolesnika s povećanim rizikom za rabdomiolizu.
U sljedećim situacijama potrebno je odrediti vrijednosti kreatin kinaze (CK) prije započinjanja liječenja statinom:
 oštećenje bubrega
 hipotiroidizam
 mišićni poremećaji u osobnoj ili obiteljskoj anamnezi
 mišićna toksičnost uzrokovana statinom ili fibratom u prošlosti
 prijašnje jetrene bolesti i/ili konzumacija većih količina alkohola
 u starijih osoba (starijih od sedamdeset godina), treba razmotriti neophodnost takvih mjera zbog prisutnosti drugih predisponirajućih čimbenika za nastanak rabdomiolize
 slučajevi u kojima može doći do porasta razine atorvastatina u plazmi, kao što su interakcije te primjena u posebnim populacijama, uključujući i genetske subpopulacije
U takvim je situacijama potrebno procijeniti rizik liječenja naspram moguće koristi, a tako Ďer se preporučuje kliničko praćenje.
Ako je početna vrijednost CK značajno povišena (> 5 puta od gornje granice normale), ne smije se započeti liječenje.
Mjerenje kreatin kinaze
Kreatin kinaza (CK) se ne smije mjeriti nakon intenzivne fizičke aktivnosti ili u prisutnosti bilo kojeg drugog uzroka povećanja CK, budući da bi to moglo otežati interpretaciju vrijednosti. Ako je početna vrijednost CK značajno povišena (> 5 puta viša od gornje granice normale), mjerenje je potrebno ponoviti unutar 5 do 7 dana kako bi se potvrdili rezultati.
Tijekom liječenja lijekom Artas
 Bolesnici se moraju upozoriti da hitno prijave bolove, grčeve u mišićima ili slabost, pogotovo ako su udruženi s malaksalošću ili vrućicom.
 Ako se takvi simptomi pojave za vrijeme liječenja atorvastatinom, potrebno je izmjeriti CK.
Ako se ustanovi da je vrijednost CK značajno povišena (> 5 puta od gornje granice normale), liječenje je potrebno prekinuti
 Ako su mišićni simptomi teški i uzrokuju neugodnosti tijekom dana, čak i ako je vrijednost
CK povišena ≤ 5 puta više od gornje granice normale, treba razmisliti o prekidu daljnjeg liječenja
 Ako simptomi nestanu i CK se vrati na normalu, može se razmotriti ponovno uvo Ďenje atorvastatina ili uvo Ďenje nekog drugog statina u najnižoj dozi i uz pažljivo praćenje
 Terapija atorvastatinom mora se prekinuti, ako se klinički značajno povisi razina CK (> 10 puta više od gornje granice normale) ili ako se dijagnosticira odnosno sumnja na rabdomiolizu.
Istodobna primjena s drugim lijekovima
Rizik za nastanak rabdomiolize se povećava ako se atorvastatin primjenjuje istodobno s nekim lijekovima koji mogu povećati koncentraciju atorvastatina u plazmi kao što su potentni inhibitori
CYP3A4 ili transportnih proteina (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, pozakonazol, letermovir te inhibitori HIV proteaze, uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir itd.). Tako Ďer, istodobnom primjenom gemfibrozila i drugih derivata fibratne kiseline, antivirusnih lijekova za liječenje hepatitisa
C (HCV) (npr. boceprevira, telaprevira, elbasvira/grazoprevira, ledipasvira/sofosbuvira), eritromicina, niacina, ezetimiba ili kolhicina može doći do povećanog rizika za pojavu miopatije. Stoga, ako je moguće, umjesto navedenih lijekova treba razmotriti primjenu drugih lijekova kod kojih ne dolazi do interakcija.
U slučajevima kada je istodobna primjena ovih lijekova i atorvastatina neophodna, treba pozorno odvagnuti koristi i rizike takve terapije. Ako bolesnici uzimaju lijekove koji povećavaju koncentraciju atorvastatina u plazmi, preporučuje se niža maksimalna doza atorvastatina. Nadalje, u slučaju potentnih inhibitora CYP3A4 treba razmotriti primjenu niže početne doze atorvastatina te se preporuča odgovarajući klinički nadzor tih bolesnika.
Rizik od miopatije i/ili rabdomiolize može biti povećan kod istodobne primjene inhibitora HMG-CoA
reduktaze (npr. atorvastatina) i daptomicina. Potrebno je razmotriti privremeni prekid primjene lijeka Artas u bolesnika koji uzimaju daptomicin osim ako su koristi istodobne primjene veće od rizika. Ako se istodobna primjena ne može izbjeći, razine CK-a treba mjeriti 2 – 3 puta tjedno, a bolesnike treba pomno pratiti kako bi se uočili bilo koji znakovi ili simptomi koji bi mogli upućivati na miopatiju.
Artas se ne smije primjenjivati s formulacijama fusidatne kiseline za sistemsku primjenu ili unutar 7 dana od prekida liječenja fusidatnom kiselinom. U bolesnika kod kojih se primjena formulacija fusidatne kiseline za sistemsku primjenu smatra nužnom, potrebno je prekinuti liječenje statinima za vrijeme cijelog trajanja liječenja fusidatnom kiselinom. U bolesnika koji su primali fusidatnu kiselinu u kombinaciji sa statinima prijavljena je rabdomioliza (uključujući nekoliko smrtnih slučajeva). Potrebno je savjetovati bolesniku da odmah zatraži savjet liječnika ako se pojave bilo kakvi simptomi slabosti, boli ili osjetljivosti u mišićima.
Terapija statinima može se ponovno uvesti sedam dana nakon zadnje doze fusidatne kiseline.
U iznimnim okolnostima, kada je potrebna produžena primjena formulacije fusidatne kiseline za sistemsku primjenu, npr. za liječenje teških infekcija, istodobnu primjenu lijeka Artas i fusidatne kiseline treba razmatrati pojedinačno, od slučaja do slučaja i pod strogim liječničkim nadzorom.
Pedijatrijska populacija
Klinički značajan učinak na razvoj i seksualno sazrijevanje nije opažen u 3-godišnjem ispitivanju temeljenom na procjeni cjelokupnog sazrijevanja i razvoja, procjeni stadija prema Tanneru te mjerenju visine i težine.
Intersticijska bolest pluća
Pojedinačni slučajevi intersticijske bolesti pluća zabilježeni su pri primjeni nekih statina, posebice pri dugotrajnoj primjeni. Simptomi mogu uključivati: dispneju, neproduktivni kašalj, pogoršanje općeg zdravstvenog stanja (umor, gubitak tjelesne težine, vrućica). Ukoliko se pojavi sumnja na intersticijsku bolest pluća, potrebno je prekinuti liječenje statinima.
Diabetes mellitus
Neki pokazatelji upućuju na to da statini, kao razred, povisuju razinu glukoze u krvi te u nekih bolesnika, s visokim rizikom od razvoja dijabetesa, mogu uzrokovati razinu hiperglikemije za koju je primjerena formalna dijabetička skrb. Me Ďutim, smanjenje vaskularnog rizika zbog primjene statina prevladava ovaj rizik i stoga ne bi smio biti razlog prestanka liječenja statinima. Potreban je klinički i biokemijski nadzor bolesnika s povišenim rizikom (glukoza natašte 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI>30 kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija), sukladno nacionalnim smjernicama.
Miastenija gravis
U nekoliko je slučajeva zabilježeno da statini induciraju de novo ili pogoršavaju već postojeću miasteniju gravis ili okularnu miasteniju. Primjenu lijeka Artas potrebno je prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Zabilježeno je ponovno pojavljivanje kada je isti ili neki drugi statin (ponovno) primijenjen.
Pomoćne tvari
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Učinak istodobno primijenjenih lijekova na atorvastatin
Atorvastatin se metabolizira putem citokroma P450 3A4 (CYP3A4) i supstrat je jetrenih transportera, polipeptida za prijenos organskih aniona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina supstrati su OATP1B1. Atorvastatin je tako Ďer prepoznat kao supstrat efluksnih transportnih proteina
P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein,
BCRP), što može ograničiti crijevnu apsorpciju i klirens atorvastatina putem žuči.
Istodobna primjena lijekova koji inhibiraju CYP3A4 ili transportne proteine može dovesti do povećanja vrijednosti atorvastatina u plazmi i do povećanog rizika od miopatije. Rizik se može povećati i istodobnom primjenom atorvastatina s ostalim lijekovima koji mogu uzrokovati miopatiju, kao što su derivati fibratne kiseline i ezetimib.
Inhibitori CYP3A4
Pokazalo se da potentni inhibitori CYP3A4 dovode do izrazitog povećanja koncentracije atorvastatina. Istodobnu primjenu potentnih CYP3A4 inhibitora (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol, neki antivirusni lijekovi koji se koriste u liječenju HCV-a (npr.
elbasvir/grazoprevir) i inhibitori HIV proteaze, uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir itd.) treba izbjegavati kad god je to moguće. U slučajevima kad istodobnu primjenu ovih lijekova s atorvastatinom nije moguće izbjeći, potrebno je razmotriti smanjenje početne i najviše doze atorvastatina te se preporuča odgovarajući klinički nadzor bolesnika.
Umjereni inhibitori CYP3A4 (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil i flukonazol) mogu povećati koncentraciju atorvastatina u plazmi. Opažen je povećan rizik od miopatije pri primjeni eritromicina u kombinaciji sa statinima. Studije interakcija koje bi procijenile učinak amiodarona ili verapamila na atorvastatin nisu provedene. I amiodaron i verapamil inhibiraju aktivnost
CYP3A4 te istodobna primjena s atorvastatinom može dovesti do povećane izloženosti atorvastatinu.
Stoga je potrebno razmotriti smanjenje najveće doze te se preporuča odgovarajući klinički nadzor bolesnika tijekom istodobne primjene s umjerenim inhibitorima CYP3A4. Odgovarajući klinički nadzor se preporuča nakon uvo Ďenja ili prilago Ďavanja doze inhibitora.
Induktori CYP3A4
Istodobna primjena atorvastatina s induktorima citokroma CYP3A4 (npr. efavirenz, rifampicin, gospina trava) može dovesti do promjenjivog smanjenja koncentracije atorvastatina u plazmi. Obzirom na dvojni mehanizam interakcije rifampicina (indukcija citokroma P450 3A i inhibicija OATP1B1 transportera unosa u hepatocite), preporuča se primjena atorvastatina i rifampicina u isto vrijeme, jer je odgo Ďena primjena atorvastatina nakon primjene rifampicina povezana sa značajnim smanjenjem koncentracije atorvastatina u plazmi. Me Ďutim, utjecaj rifampicina na koncentraciju atorvastatina u hepatocitima nije poznat te kada se istodobna primjena ne može izbjeći, treba pratiti djelotvornost lijeka u bolesnika.
Inhibitori transportnih proteina
Inhibitori transportnih proteina mogu povećati sistemsku izloženost atorvastatinu. Ciklosporin i letermovir su inhibitori transportnih proteina koji sudjeluju u raspore Ďivanju atorvastatina, tj.
transportera OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP, te dovode do povećane sistemske izloženosti atorvastatinu. Učinak inhibicije transportnih proteina, odgovornih za unos u jetru, na izloženost atorvastatinu u hepatocitima nije poznat. Ako se istodobna primjena ne može izbjeći, preporučuje se razmotriti smanjenje doze i kliničko praćenje djelotvornosti.
Primjena atorvastatina se ne preporučuje u bolesnika koji uzimaju letermovir istodobno sa ciklosporinom.
Gemfibrozil/derivati fibratne kiseline
Primjena samih fibrata ponekad je povezana s miotoksičnošću uključujući i rabdomiolizu. Rizik pojave ovih stanja može se povećati istodobnom primjenom derivata fibratne kiseline i atorvastatina.
Ako istodobnu primjenu nije moguće izbjeći, potrebno je dati najnižu dozu atorvastatina kojom se postiže terapijski cilj te je bolesnike potrebno pratiti na odgovarajući način.
Ezetimib
Primjena ezetimiba kao monoterapije je povezana s miotoksičnošću, uključujući i rabdomiolizu. Rizik pojave ovih stanja može se stoga povećati istodobnom primjenom ezetimiba i atorvastatina.
Preporučuje se kliničko praćenje ovakvih bolesnika.
Kolestipol
Uočene su snižene koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi (omjer koncentracije atorvastatina: 0,74) kada se atorvastatin primjenjivao istodobno s kolestipolom.
Me Ďutim, učinak na lipide bio je veći pri istodobnoj primjeni atorvastatina i kolestipola nego kad se svaki lijek uzimao zasebno.
Fusidatna kiselina
Rizik miopatije, uključujući rabdomiolizu, može biti povećan pri istodobnoj sistemskoj primjeni fusidatne kiseline i statina. Mehanizam te interakcije (bilo da je farmakodinamički ili farmakokinetički, ili oba) nije još poznat. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući nekoliko smrtnih slučajeva) u bolesnika koji su primali tu kombinaciju.
Ako je neophodno sistemsko liječenje fusidatnom kiselinom, potrebno je prekinuti terapiju lijekom
Artas sve dok traje liječenje fusidatnom kiselinom.
Kolhicin
Premda ispitivanja interakcija atorvastatina i kolhicina nisu provedena, prijavljeni su slučajevi miopatije za vrijeme istodobne primjene atorvastatina i kolhicina. Stoga je nužan oprez pri propisivanju atorvastatina s kolhicinom.
Daptomicin: Prijavljeni su slučajevi miopatije i/ili rabdomiolize kod istodobne primjene inhibitora
HMG-CoA reduktaze (npr. atorvastatina) i daptomicina. Ako se istodobna primjena ne može izbjeći, preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje.
Učinak atorvastatina na istodobnu primjenu drugih lijekova mi
Digoksin
Koncentracije digoksina u stanju dinamičke ravnoteže malo su porasle pri istodobnoj primjeni višestrukih doza digoksina i 10 mg atorvastatina. Stoga bolesnike koji uzimaju digoksin treba odgovarajuće nadzirati.
Oralni kontraceptivi
Istodobnom primjenom atorvastatina i oralnih kontraceptiva povećava se plazmatska koncentracija noretindrona i etinilestradiola.
Varfarin
Kliničko ispitivanje koje je uključivalo bolesnike na dugotrajnoj terapiji varfarinom je pokazalo da pri istodobnoj primjeni dnevne doze od 80 mg atorvastatina i varfarina dolazi do malog smanjenja protrombinskog vremena od otprilike 1,7 sekundi tijekom prva 4 dana doziranja, koje se normaliziralo unutar 15 dana od početka liječenja atorvastatinom. Iako su primijećeni samo vrlo rijetki slučajevi klinički značajne antikoagulacijske interakcije, prije početka terapije atorvastatinom potrebno je odrediti protrombinsko vrijeme u bolesnika koji uzimaju kumarinske antikoagulanse. Tako Ďer je potrebno učestalije mjeriti protobinsko vrijeme u početku terapije atorvastatinom kako bi se spriječila bilo kakva promjena protrombinskog vremena. Kad je evidentirano stabilno protrombinsko vrijeme, potrebno ga je pratiti u intervalima koji su uobičajeno preporučeni za bolesnike na kumarinskim antikoagulansima. Ako se promijeni doza atorvastatina ili se prekine terapija, postupak treba ponoviti.
Terapija atorvastatinom nije povezana s krvarenjem ili promjenama u protrombinskom vremenu u bolesnika koji ne uzimaju antikoagulanse.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija lijek-lijek provedena su samo u odraslih. Razmjer interakcija u pedijatrijskoj populaciji nije poznat. Gore navedene interakcije za odrasle i upozorenja iz dijela 4.4. treba uzeti u obzir i u pedijatrijskoj populaciji.
Interakcije lijekova
Tablica 1: Učinak istodobno primijenjenih lijekova na farmakokinetku atorvastatina
Istodobno Atorvastatin primijenjen lijek i & #
Doza (mg) Promjena AUC Klinička preporuka reţim doziranja
Kontraindicirana je
Glekaprevir 400 mg,
10 mg, jednom istodobna primjena s
jednom dnevno/
dnevno, tijekom 7 8,3 lijekovima koji sadrže
Pibrentasvir 120 mg, dana glekaprevir ili pibrentasvir jednom dnevno, 7 dana.
Tipranavir 500 mg dva puta dnevno/Ritonavir
40 mg 1. dan, 10 mg
200 mg dva puta 9,4 Kada je potrebna
20. dan
dnevno, 8 dana (dan istodobna primjena s 14.-21.) atorvastatinom ne smije se
Telaprevir 750 mg premašiti dnevna doza
20 mg, jedna doza 7,9
svakih 8 h, 10 dana atorvastatina od 10 mg.
Ciklosporin 5,2 10 mg jednom Potrebno je kliničko mg/kg/dan, stabilna dnevno tijekom 28 8,7 praćenje bolesnika.
doza dana
Lopinavir 400 mg dva Kada je potrebna
20 mg jednom
puta dnevno /Ritonavir istodobna primjena s dnevno tijekom 4 5,9 100 mg dva puta atorvastatinom dana dnevno, 14 dana preporučuju se niže doze održavanja
Klaritromicin 500 mg 80 mg jednom atorvastatina. Ako doze dva puta dnevno, 9 dnevno tijekom 8 4,5 atorvastatina premašuju 20 dana dana mg, potrebno je kliničko praćenje bolesnika.
Sakvinavir 400 mg dva puta dnevno/Ritonavir (300 mg dva puta dnevno od 5. do 7.
40 mg jednom
dana, s povećanjem na dnevno tijekom 4 3,9 400 mg dva puta dana dnevno 8. dan), 4.-18.
dan, 30 minuta nakon davanja doze atorvastatina
Darunavir 300 mg dva Kada je potrebna
10 mg jednom
puta dnevno /Ritonavir istodobna primjena s dnevno tijekom 4 3,3 100 mg dva puta atorvastatinom dana dnevno, 9 dana preporučuju se niže
Itrakonazol 200 mg doze održavanja
40 mg jedna doza 3,3
jednom dnevno, 4 dana atorvastatina. Ako doze
Fosamprenavir 700 mg atorvastatina premašuju 40 dva puta dnevno 10 mg jednom mg, potrebno je kliničko
/Ritonavir 100 dnevno 2,5 praćenje bolesnika.
mg dva puta dnevno, tijekom 4 dana
14 dana
Fosamprenavir 1400 10 mg jednom mg dva puta dnevno, dnevno 2,3
14 dana tijekom 4 dana
Elbasvir 50 mg, Doza atorvastatina ne
10 mg, jednokratna
jednom 1,95 smije premašiti dnevnu doza dnevno/Grazoprevir dozu od 20 mg tijekom 200 mg, jednom istodobne primjene s dnevno, 13 dana lijekovima koji sadrže elbasvir ili grazoprevir.
Doza atorvastatina ne smije premašiti dnevnu
Letermovir 480 mg
20 mg, jednokratna dozu od 20 mg tijekom
jednom dnevno, 10 3,29 doza istodobne primjene s dana lijekovima koji sadrže letermovir.
Nelfinavir 1250 mg 10 mg jednom
Nema posebnih dva puta dnevno, 14 dnevno tijekom 28 1,74 preporuka.
dana dana
Ne preporučuje se
Sok od grejpa, 240 mL istodobno uzimanje
40 mg, jedna doza 1,37
jednom dnevno* velikih količina soka od grejpa i atorvastatina.
Nakon početka ili
Diltiazem 240 mg prilagodbe doze jednom dnevno, 28 40 mg, jedna doza 1,51 diltiazema dana preporučuje se kliničko praćenje bolesnika.
Preporučuje se manja
Eritromicin 500 mg maksimalna doza i četiri puta dnevno, 7 10 mg, jedna doza 1,33 kliničko praćenje dana bolesnika.
Amlodipin 10 mg, Nema posebnih
80 mg, jedna doza 1,18
jedna doza preporuka.
Cimetidin 300 mg 10 mg jednom
Nema posebnih četiri puta dnevno, 2 dnevno tijekom 4 1,00 preporuka.
tjedna tjedna
Kolestipol 10 g, dva 40 mg jednom
Nema posebnih puta dnevno, 24 dnevno tijekom 8 0,74**
preporuka.
tjedana tjedana
Antacidna suspenzija magnezijevog i 10 mg jednom
Nema posebnih aluminijevog dnevno tijekom 15 0,66 preporuka.
hidroksida, 30 ml četiri dana puta dnevno, 17 dana
Efavirenz 600 mg
10 mg tijekom 3 Nema posebnih
jednom dnevno, 14 0,59 dana preporuka.
dana
Rifampicin 600 mg Ako je prijeko potrebna jednom dnevno, 7 dana 40 mg jedna doza 1,12 istodobna primjena (istodobna primjena) rifampicina i atorvastatina,
Rifampin 600 mg tad ih se preporučuje jedna doza, 5 dana 40 mg jedna doza 0,20 davati u isto vrijeme te (odvojene doze) pratiti bolesnike.
Gemfibrozil 600 mg Preporučuje se manja dva puta dnevno, 7 40 mg jedna doza 1,35 početna doza i kliničko dana praćenje bolesnika.
Preporučuje se manja
Fenofibrat 160 mg
40 mg jedna doza 1,03 početna doza i kliničko
jednom dnevno, 7 dana praćenje bolesnika.
Boceprevir 800 mg tri 40 mg jedna doza 2,3 Preporučuje se manja puta dnevno, 7 dana početna doza i kliničko praćenje bolesnika. Kada je potrebna istodobna primjena s boceprevirom, ne smije se premašiti dnevna doza atorvastatina od
20 mg.
& Predstavlja omjer liječenja (istodobno primijenjeni lijek plus atorvastatin naspram samo atorvastatina).
# Vidjeti dijelove 4.4. i 4.5. radi kliničkog značaja.
* Sadrži jednu ili više komponenti koje inhibiraju CYP3A4 i mogu povećati koncentraciju lijeka u plazmi koji se metabolizira putem CYP3A4. Unos jedne čaše od 240 ml soka od grejpa smanjuje AUC za 20,4%za aktivni orto-
hidroksi metabolit. Veće količine soka od grejpa (preko 1,2 l dnevno tijekom 5 dana) povećavaju AUC
atorvastatina 2,5-struko te AUC aktivnog (atorvastatina i metabolita) inhibitora HMG-CoA reduktaze 1,3-
struko.
** Omjer temeljen na pojedinačnom uzorku uzetom 8-16 sati nakon primjene doze.
Tablica 2: Učinak atorvastatina na farmakokinetiku drugih istodobno primijenjenih lijekova
Atorvastatin i reţim Istodobno primijenjen lijek doziranja &
Lijek/doza (mg) Promjena AUC Klinička preporuka
80 mg jednom dnevno Digoksin 0,25 mg jednom 1,15 Bolesnike koji
tijekom 10 dana dnevno, 20 dana uzimaju digoksin treba pažljivo pratiti.
40 mg jednom dnevno Oralni kontraceptivi Nema posebnih
tijekom 22 dana jednom dnevno, 2 preporuka mjeseca
- noretindron 1mg 1,28
- etinilestradiol 35 μg 1,19
*
80 mg jednom dnevno Fenazon, 600 mg 1,03 Nema posebnih preporuka
tijekom 15 dana jedna doza
10 mg, jedna doza Tipranavir 500 mg dva 1,08 Nema posebnih preporuka
puta dnevno/
Ritonavir 200 mg dva puta dnevno, 7 dana
10 mg jednom dnevno Fosamprenavir 1400 mg 0,73 Nema posebnih preporuka
kroz 4 dana dva puta dnevno, 14 dana
10 mg jednom dnevno Fosamprenavir 700 mg 0,99 Nema posebnih preporuka
kroz 4 dana dva puta dnevno/Ritonavir 100 mg dva puta dnevno, 14 dana
&
Predstavlja omjer liječenja (istodobno primijenjen lijek plus atorvastatin naspram samo atorvastatina).
*Istodobna primjena višestrukih doza atorvastatina i fenazona pokazala je manji ili gotovo nikakav učinak na klirens fenazola.

Ţene u reproduktivnoj dobi
Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja.
Trudnoća
Artas je kontraindiciran tijekom trudnoće. Sigurnost primjene u trudnoći nije dokazana. Nisu provedena kontrolirana klinička ispitivanja koja uključuju trudnice i primjenu atorvastatina u trudnica.
Zabilježeni su rijetki slučajevi uro Ďenih anomalija nakon intrauterinog izlaganja inhibitorima HMG-
CoA reduktaze.
Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost.
Liječenje majke atorvastatinom može umanjiti razine mevalonata u fetusa, koji je prekursor u biosintezi kolesterola. Ateroskleroza je kronični proces te uobičajeni prekid terapije s lijekovima koji smanjuju količinu lipida tijekom trudnoće bi trebao imati vrlo mali učinak na dugoročni rizik koji se povezuje s primarnom hiperkolesterolemijom.
Zbog toga se Artas ne smije primjenjivati u trudnica, žena koje nastoje zatrudnjeti ili žena koje sumnjaju na trudnoću. Liječenje lijekom Artas treba prekinuti tijekom trudnoće ili dok se ne utvrdi da žena nije trudna.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se atorvastatin ili njegovi metaboliti u ljudsko mlijeko. U štakora su koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi bile slične onima u mlijeku dojilja.
Zbog mogućih ozbiljnih nuspojava, žene koje uzimaju Artas ne smiju dojiti.
Atorvastatin je kontraindiciran tijekom dojenja.
Plodnost
U istraživanjima na životinjama atorvastatin nije pokazao utjecaj na mušku i žensku plodnost.

4.8. Nuspojave Tablični prikaz nuspojava U placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju atorvastatina koje je uključivalo 16 066 bolesnika (8755 atorvastatin naspram 7311 placebo) koji su primali lijek tijekom razdoblja od 53 tjedna u
prosjeku, 5,2% bolesnika je prekinulo liječenje atorvastatinom zbog nuspojava u usporedbi s 4,0% bolesnika iz placebo skupine.
Temeljem podataka iz kliničkih ispitivanja i opsežnog iskustva nakon stavljanja lijeka na tržište sljedeća tablica prikazuje profil nuspojava za atorvastatin.
Prema procijenjenoj učestalosti, nuspojave se mogu se razvrstati u sljedeće kategorije: često (≥ 1/100 i
< 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko ≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (≤ 1/10 000);
nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Organski sustav
Često Manje često Rijetko Vrlo rijetko Nepoznato
Infekcije i infestacije nazofaringitis
Poremećaji krvi i limfnog sustava trombocitopenija Poremećaji imunološkog sustava alergijske reakcije anafilaksija
Poremećaji metabolizma i prehrane hiperglikemija hipoglikemija, povećanje tjelesne težine, anoreksija
Psihijatrijski poremećaji noćne more, nesanica
Poremećaji živčanog sustava glavobolja omaglica, parestezija, hipoestezija, disgeuzija, amnezija periferna neuropatija miastenija gravis
Poremećaji oka zamućen vid smetnje vida okularna miastenija
Poremećaji uha i labirinta tinitus gubitak sluha
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja faringolaringealna bol, epistaksa
Poremećaji probavnog sustava konstipacija, nadutost, dispepsija, mučnina, dijareja povraćanje, bol u gornjem i donjem dijelu abdomena, eruktacija, pankreatitis
Poremećaji jetre i žuči hepatitis kolestaza zatajenje jetre
Krvožilni poremećaji vaskulitis
Poremećaji kože i potkožnog tkiva urtikarija, kožni osip, svrbež, alopecija angioneurotski edem, bulozni dermatitis uključujući erythema multiforme,
Stevens Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu,
Lihenoidna reakcija na lijek
Poremećaji mišićnokoštanog sustava i vezivnog tkiva mialgija, artralgija, bol u ekstremitetima, grčevi u mišićima, oticanje bol u vratu, mišićni umor miopatija, miozitis, rabdomioliza, ruptura mišića, tendonopatija sindrom nalik lupusu imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija 4.4)
Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki ginekomastija
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene malaksalost, astenija, bolovi u prsištu, periferni edem, umor, pireksija
Pretrage poremećaji testova jetrene funkcije, povišena kreatin kinaza u krvi urin pozitivan na prisutnost leukocita
Kao i kod ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, u bolesnika koji su uzimali atorvastatin prijavljen je porast serumskih transaminaza. Te su promjene obično bile blage i prolazne te nisu zahtijevale prekid liječenja. Klinički značajan porast (više nego tri puta veći od gornje granice normale) razine serumskih transaminaza uočen je u 0,8 % bolesnika koji su uzimali atorvastatin. Taj je porast ovisio o dozi i u svih je bolesnika bio reverzibilan.
Porast razine serumske kreatin kinaze (CK) više nego tri puta veći od gornje granice normale uočen je u 2,5 % bolesnika koji su uzimali atorvastatin, što je slično vrijednosti uočenoj u kliničkim ispitivanjima ostalih inhibitora reduktaze HMG-CoA. Vrijednosti više nego deset puta veće od gornje granice normale zabilježene su u 0,4 % bolesnika koji su uzimali atorvastatin.
Pedijatrijska populacija
U pedijatrijskih bolesnika u dobi od 10 do 17 godina liječenih atorvastatinom zabilježen je profil nuspojava općenito sličan onome bolesnika koji su primali placebo pri čemu je najčešći štetni doga Ďaj zabilježen u obje skupine neovisno o uzročno-posljedičnoj povezanosti bio infekcija. Klinički značajan učinak na razvoj i seksualno sazrijevanje nije opažen u 3-godišnjem ispitivanju temeljem procjene cjelokupnog sazrijevanja i razvoja, procjene stadija prema Tanneru i mjerenju tjelesne visine i težine. Sigurnost i podnošljivost primjene atorvastatina u pedijatrijskih bolesnika su usporedive s onima u odraslih.
Klinički podaci o sigurnosti primjene lijeka uključuju podatke za 520 pedijatrijskih bolesnika koji su uzimali atorvastatin. Me Ďu njima je bilo 7 bolesnika mla Ďih od 6 godina, 121 u rasponu izme Ďu 6 i 9 godina te 392 u rasponu izme Ďu 10 i 17 godina. Na temelju dostupnih podataka, učestalost, vrsta i težina nuspojava u djece je bila usporediva s onima u odraslih.
Sljedeće su nuspojave primijećene kod primjene nekih statina:
- seksualna disfunkcija
- depresija
- pojedini slučajevi intersticijske bolesti pluća, posebice uz dugotrajnu terapiju.
- diabetes mellitus: učestalost će ovisiti o prisutnosti ili odsutnosti faktora rizika (razina glukoze u krvi natašte ≥ 5,6 mmol/l, BMI>30 kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija u anamnezi).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u
Dodatku V.

Tablični prikaz nuspojava
U placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju atorvastatina koje je uključivalo 16 066 bolesnika (8755 atorvastatin naspram 7311 placebo) koji su primali lijek tijekom razdoblja od 53 tjedna u prosjeku, 5,2% bolesnika je prekinulo liječenje atorvastatinom zbog nuspojava u usporedbi s 4,0% bolesnika iz placebo skupine.
Temeljem podataka iz kliničkih ispitivanja i opsežnog iskustva nakon stavljanja lijeka na tržište sljedeća tablica prikazuje profil nuspojava za atorvastatin.
Prema procijenjenoj učestalosti, nuspojave se mogu se razvrstati u sljedeće kategorije: često (≥ 1/100 i
< 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko ≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (≤ 1/10 000);
nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Organski
Često Manje često Rijetko Vrlo rijetko Nepoznato sustav
Infekcije i nazofaringitis infestacije
Poremećaji trombocitopenija krvi i limfnog sustava
Poremećaji alergijske reakcije anafilaksija imunološkog sustava
Poremećaji hiperglikemija hipoglikemija, metabolizma i povećanje prehrane tjelesne težine, anoreksija
Psihijatrijski noćne more, poremećaji nesanica
Poremećaji glavobolja omaglica, periferna miastenija živčanog parestezija, neuropatija gravis sustava hipoestezija, disgeuzija, amnezija
Poremećaji zamućen vid smetnje vida okularna oka miastenija
Poremećaji tinitus gubitak sluha uha i labirinta
Poremećaji faringolaringealna dišnog sustava, bol, epistaksa prsišta i sredoprsja
Poremećaji konstipacija, povraćanje, probavnog nadutost, bol u gornjem sustava dispepsija, i donjem mučnina, dijareja dijelu abdomena, eruktacija, pankreatitis
Poremećaji hepatitis kolestaza zatajenje jetre jetre i žuči
Krvožilni vaskulitis poremećaji
Poremećaji urtikarija, angioneurotski kože i kožni osip, edem, bulozni potkožnog svrbež, dermatitis tkiva alopecija uključujući erythema multiforme,
Stevens-
Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu,
Lihenoidna reakcija na lijek
Poremećaji mialgija, bol u vratu, miopatija, sindrom nalik imunološki mišićno- artralgija, bol u mišićni umor miozitis, lupusu posredovana koštanog ekstremitetima, rabdomioliza, nekrotizirajuća sustava i grčevi u ruptura mišića, miopatija vezivnog tkiva mišićima, oticanje tendonopatija le Ďima komplicirana rupturom)
Poremećaji ginekomastija reproduktivnog sustava i dojki
Opći malaksalost, poremećaji i astenija, reakcije na bolovi u mjestu prsištu, primjene periferni edem, umor, pireksija
Pretrage poremećaji urin pozitivan testova jetrene na prisutnost funkcije, povišena leukocita kreatin kinaza u krvi
Kao i kod ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, u bolesnika koji su uzimali atorvastatin prijavljen je porast serumskih transaminaza. Te su promjene obično bile blage i prolazne te nisu zahtijevale prekid liječenja. Klinički značajan porast (više nego tri puta veći od gornje granice normale) razine serumskih transaminaza uočen je u 0,8 % bolesnika koji su uzimali atorvastatin. Taj je porast ovisio o dozi i u svih je bolesnika bio reverzibilan.
Porast razine serumske kreatin kinaze (CK) više nego tri puta veći od gornje granice normale uočen je u 2,5 % bolesnika koji su uzimali atorvastatin, što je slično vrijednosti uočenoj u kliničkim ispitivanjima ostalih inhibitora reduktaze HMG-CoA. Vrijednosti više nego deset puta veće od gornje granice normale zabilježene su u 0,4 % bolesnika koji su uzimali atorvastatin.
Pedijatrijska populacija
U pedijatrijskih bolesnika u dobi od 10 do 17 godina liječenih atorvastatinom zabilježen je profil nuspojava općenito sličan onome bolesnika koji su primali placebo pri čemu je najčešći štetni doga Ďaj zabilježen u obje skupine neovisno o uzročno-posljedičnoj povezanosti bio infekcija. Klinički značajan učinak na razvoj i seksualno sazrijevanje nije opažen u 3-godišnjem ispitivanju temeljem procjene cjelokupnog sazrijevanja i razvoja, procjene stadija prema Tanneru i mjerenju tjelesne visine i težine. Sigurnost i podnošljivost primjene atorvastatina u pedijatrijskih bolesnika su usporedive s onima u odraslih.
Klinički podaci o sigurnosti primjene lijeka uključuju podatke za 520 pedijatrijskih bolesnika koji su uzimali atorvastatin. Me Ďu njima je bilo 7 bolesnika mla Ďih od 6 godina, 121 u rasponu izme Ďu 6 i 9 godina te 392 u rasponu izme Ďu 10 i 17 godina. Na temelju dostupnih podataka, učestalost, vrsta i težina nuspojava u djece je bila usporediva s onima u odraslih.
Sljedeće su nuspojave primijećene kod primjene nekih statina:
- seksualna disfunkcija
- depresija
- pojedini slučajevi intersticijske bolesti pluća, posebice uz dugotrajnu terapiju.
- diabetes mellitus: učestalost će ovisiti o prisutnosti ili odsutnosti faktora rizika (razina glukoze u krvi natašte ≥ 5,6 mmol/l, BMI>30 kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija u anamnezi).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u
Dodatku V.

Nema specifičnog liječenja za predoziranje atorvastatinom. U slučaju predoziranja bolesnika treba liječiti simptomatski i prema potrebi poduzeti suportivne mjere. Treba pratiti funkciju jetre i razinu CK
u serumu. Zbog opsežnog vezanja lijeka za proteine plazme, ne može se očekivati da bi hemodijaliza znatnije povećala klirens atorvastatina.

Farmakoterapijska skupina: Pripravci koji modificiraju lipide (hipolipemici), čisti; inhibitori HMG
CoA reduktaze
ATK oznaka: C10AA05
Mehanizam djelovanja
Atorvastatin je selektivni, kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima koji katalizira pretvorbu 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzima A u mevalonat, koji je preteča sterola, uključivši kolesterol. U jetri se trigliceridi i kolesterol ugra Ďuju u lipoproteine vrlo niske gustoće (VLDL) i otpuštaju u plazmu kojom se prenose u periferna tkiva. Iz VLDL nastaje lipoprotein male gustoće (LDL) koji se prvenstveno katabolizira putem receptora visokoga afiniteta za LDL (LDL receptor).
Atorvastatin snižava koncentraciju kolesterola i lipoproteina u plazmi inhibirajući HMG-CoA
reduktazu i sintezu kolesterola u jetri te povećava broj receptora za LDL na površini stanica jetre, čime se pospješuje vezanje i katabolizam LDL-a.
Farmakodinamički učinci
Atorvastatin smanjuje stvaranje LDL-a te broj čestica LDL-a. Atorvastatin izaziva znatan i trajan porast aktivnosti LDL receptora, što je povezano s povoljnom promjenom kakvoće cirkulirajućih čestica LDL-a u krvi. Atorvastatin učinkovito smanjuje koncentraciju LDL-C u bolesnika s obiteljskom homozigotnom hiperkolesterolemijom koji obično ne reagiraju dobro na liječenje hipolipemicima.
Klinička djelotvornost i sigurnost
U ispitivanjima učinka pojedinih doza atorvastatina pokazalo se da on snizuje koncentraciju ukupnog kolesterola (30 % - 46 %), LDL kolesterola (41 % - 61 %), apolipoproteina B (34 % - 50 %) i triglicerida (14 % - 33 %) te da je istodobno uzrokovao varijabilno povećanje razine HDL kolesterola i apolipoproteina A1. Ti su rezultati konzistentni u bolesnika s obiteljskom heterozigotnom hiperkolesterolemijom, s oblicima hiperkolesterolemije koje nisu obiteljske te s miješanom hiperlipidemijom, uključujući bolesnike s diabetesom mellitusom neovisnim o inzulinu.
Dokazano je da smanjenje koncentracije ukupnog kolesterola, LDL-kolesterola i apolipoproteina B
smanjuje rizik od kardiovaskularnih doga Ďaja te kardiovaskularne smrtnosti.
Homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija
U jednom multicentričnom otvorenom ispitivanju u trajanju od 8 tjedana koje je uključivalo mogućnost faze nastavka ispitivanja neodre Ďenog vremenskog trajanja i 335 bolesnika, 89 bolesnika je imalo homozigotnu obiteljsku hiperkolesterolemiju. Kod navedenih 89 bolesnika, srednji postotak smanjenja LDL kolesterola bio je otprilike 20 %. Atorvastatin je primijenjen u dozama od najviše 80 mg/dan.
Ateroskleroza
U REVERSAL ispitivanju (engl. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) učinak intenzivnog smanjenja koncentracije lipida atorvastatinom u dozi od 80 mg i uobičajeni stupanj smanjenja koncentracije lipida pravastatinom u dozi od 40 mg u liječenju koronarne ateroskleroze procijenjivan je pomoću intravaskularnog ultrazvuka (IVUZV), tijekom angiografije u bolesnika s koronarnom srčanom bolešću. U ovom randomiziranom, dvostruko slijepom, multicentričnom, kontroliranom kliničkom ispitivanju, IVUZV je proveden na početku te nakon 18 mjeseci liječenja u 502 bolesnika. U skupini liječenoj atorvastatinom (n=253) nije bilo progresije ateroskleroze.
Srednja vrijednost promjene ukupnog volumena ateroma (primarni kriterij ispitivanja), izražena u postotku u odnosu na početni volumen, iznosila je -0,4 % (p=0,98) u atorvastatinskoj skupini te +2,7 (p=0,001) u pravastatinskoj skupini (n=249). U usporedbi s pravastatinom, učinak atorvastatina bio je statistički značajan (p=0,02). Učinak intenzivnog snižavanja lipida na glavne kardiovaskularne parametre (kao na primjer potreba za revaskularizacijom, nefatalni miokardijalni infarkt, koronarna smrt) nije bio istraživan u ovom ispitivanju.
U atorvastatinskoj skupini, LDL kolesterol je smanjen na prosječnu vrijednost od 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) u odnosu na početnu vrijednost 3,89 mmol/l ± 0,7 ( mg/dl ± 28), a u pravastatinskoj skupini, LDL kolesterol je bio smanjen na prosječnu vrijednost od 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) u odnosu na početnu vrijednost 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p < 0,0001). Atorvastatin tako Ďer značajno smanjuje srednju vrijednost ukupnog kolesterola za 34,1 % (pravastatin: -18,4 %, p <
0,0001), srednju vrijednost triglicerida za 20 % (pravastatin: -6,8 %, p < 0,0009) te srednju vrijednost apolipoproteina B za 39,1 % (pravastatin: -22,0 %, p < 0,0001). Atorvastatin povećava srednju vrijednost HDL kolesterola za 2,9 % (pravastatin: + 5,6 %, p=nije značajno). U atorvastatinskoj skupini, srednja vrijednost C reaktivnog proteina (CRP) smanjena je za prosječno 36,4 % u usporedbi s 5,2 % smanjenja u pravastatinskoj skupini (p < 0,0001).
Rezultati ispitivanja postignuti su dozom atorvastatina od 80 mg te se ne mogu ekstrapolirati na niže doze.
Profil sigurnosti i podnošljivosti u obje skupine bio je usporediv.
Učinak intenzivnog smanjenja koncentracije lipida na glavne kardiovaskularne ciljeve liječenja nije ispitivan u ovom ispitivanju. Stoga je klinički značaj ovih rezultata u odnosu na primarnu i sekundarnu prevenciju kardiovaskularnih doga Ďaja nepoznat.
Akutni koronarni sindrom
U MIRACL kliničkom ispitivanju ispitivan je učinak atorvastatina u dozi od 80 mg na 3086 bolesnika (atorvastatin n=1538; placebo n=1548) s akutnim koronarnim sindromom (IM bez Q-vala ili nestabilna angina). Liječenje je započeto tijekom akutne faze bolesti nakon prijema u bolnicu, a potrajalo je tijekom 16 tjedana. Opaženo je da je liječenje atorvastatinom u dozi od 80 mg na dan produljilo vrijeme potrebno do pojave združenog primarnog krajnjeg ishoda, definiranog kao smrtni ishod iz bilo kojeg razloga, nefatalni IM, kardijalni arest koji zahtijeva reanimaciju ili angine pektoris s dokazanom ishemijom miokarda koja je zahtijevala hospitalizaciju, ukazujući na smanjenje rizika za
16 % (p=0,048). Spomenuto je uglavnom bila posljedica smanjenja potrebe za ponovnom
hospitalizacijom zbog angine pektoris s dokazanom ishemijom miokarda za 26 % (p=0,018). Ostali sekundarni krajnji ishodi nisu samostalno dostigli statističku važnost (ukupno: placebo: 22,2 %, atorvastatin: 22,4 %).
Profil sigurnosti primjene atorvastatina u MIRACL kliničkom ispitivanju u skladu je s navodima u dijelu 4.8.
Prevencija kardiovaskularne bolesti
Učinak atorvastatina na fatalnu i nefatalnu koronarnu bolest srca analiziran je u randomiziranom, dvostruko-slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju ”Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes
Trial Lipid Lowering Arm” (ASCOT-LLA). U ispitivanju su bili uključeni bolesnici s hipertenzijom u dobi od 40 do 79 godina, bez prethodnog miokardijalnog infarkta (MI) ili liječenja zbog angine i s ukupnim kolesterolom ≤ 6,5 mmol/l.
Dodatno, svi su bolesnici imali barem tri unaprijed definirana kardiovaskularna čimbenika rizika:
muški spol, dob ≥ 55 godina, pušenje, dijabetes, koronarnu bolest srca u nekog od najbližih ro Ďaka, ukupni kolesterol: HDL > 6, perifernu vaskularnu bolest, hipertrofiju lijeve klijetke, prethodni cerebrovaskularni doga Ďaj, specifičnu abnormalnost EKG-a, proteinuriju / albuminuriju. Svi uključeni bolesnici nisu imali visoki rizik za razvoj prvog kardiovaskularnog doga Ďaja.
Bolesnici su dobivali antihipertenzivnu terapiju (ili amlodipin ili atenolol kao osnovnu terapiju) te atorvastatin u dozi od 10 mg dnevno (n=5168) ili placebo (n=5137).
Učinak atorvastatina na smanjenje apsolutnog i relativnog rizika bio je kako slijedi:
Doga Ďaj Smanjenje Broj doga Ďaja Smanjenje p-vrijednost relativnog rizika (atorvastatin apsolutnog rizika 1 (%) naspram placebo) (%)
Koronarni doga Ďaj 36 % 100 naspram 154 1,1% 0,0005 (fatalna KBS i nefatalni IM)
Ukupni KV 20% 389 naspram 483 1,9 % 0,0008 doga Ďaji i revaskularizacijske procedure
Ukupni koronarni 29 % 178 naspram 247 1,4% 0,0006 doga Ďaji 1
Temeljeno na razlici stope bitnih doga Ďaja tijekom prosječnog vremena praćenja od 3,3 godine.
KSB = koronarna bolest srca
IM = infarkt miokarda
Ukupan mortalitet i kardiovaskularni mortalitet nisu bili značajno smanjeni (185 naspram 212 doga Ďaja, p=0,17 i 74 naspram 82 doga Ďaja, p=0,51).
U analizama podskupina po spolu (81 % muškarci, 19 % žene), koristan učinak atorvastatina primijećen je u muškaraca, dok se u žena nije mogao utvrditi, možda zbog manje stope doga Ďaja u ženskoj podskupini. Ukupni i kardiovaskularni mortalitet bili su brojčano veći u žena (38 naspram 30 i
17 naspram 12), me Ďutim, to nije bilo statistički značajno. Uočen je i značajan učinak osnovne
antihipertenzivne terapije. Primarni cilj (fatalna KBS plus nefatalni IM) bio je značajno smanjen u skupini koja je, uz atorvastatin, kao osnovnu antihipertenzivnu terapiju dobivala amlodipin (HR 0,47 (0,32 - 0,69), p=0,00008), ali ne i u skupini koja je kao osnovnu terapiju dobivala atenolol (HR 0,83 (0,59 - 1,17), p=0,287)..
Učinak atorvastatina na fatalnu i nefatalnu kardiovaskularnu bolest analiziran je u randomiziranom dvostruko slijepom, multicentričnom, placebom kontroliranom ispitivanju ”Collaborative Atorvastatin
Diabetes Study” (CARDS), u koje je bilo uključeno 2838 bolesnika s dijabetesom tipa 2, u dobi od 40 do 75 godina, bez prethodne kardiovaskularne bolesti i s LDL kolesterolom ≤ 4,14 mmol/l i trigliceridima ≤ 6,78 mmol/l. Dodatno, svi su bolesnici imali najmanje jedan od sljedećih čimbenika rizika: hipertenziju, naviku pušenja, retinopatiju, mikroalbuminuriju ili makroalbuminuriju.
Bolesnici su bili liječeni atorvastatinom u dozi od 10 mg dnevno (n=1428) ili placebom (n=1410) tijekom prosječnog vremena praćenja od 3,9 godina.
Učinak atorvastatina na smanjenje apsolutnog i relativnog rizika bio je kako slijedi:
Doga Ďaj Smanjenje Broj doga Ďaja Smanjenje p-vrijednost relativnog rizika (atorvastatin apsolutnog rizika 1 (%) naspram placebo) (%)
Veliki kardiovaskularni 37 % 83 naspram 127 3,2 % 0,0010 doga Ďaj (fatalni i nefatalni
AIM, tihi IM, akutna KBS
smrt, nestabilna angina,
CABG, PTCA, revaskularizacija, moždani udar
IM (fatalni i nefatalni AIM, 42 % 38 naspram 64 1,9 % 0,0070 tihi IM)
Moždani udari (fatalni i 48 % 21 naspram 39 1,3 % 0,0163 nefatalni) 1
Na osnovi razlike u bitnim doga Ďajima tijekom prosječnog praćenja od 3,9 godina;
AIM = akutni infarkt miokarda; CABG (eng. coronary artery bypass graft) = koronarna arterijska premosnica; KBS = koronarna bolest srca; IM = infarkt miokarda; PTCA (eng. percutaneous transluminal coronary angioplast) = perkutana transluminalna koronarna angioplastika.
Nije primijećena razlika u učinku liječenja prema bolesnikovom spolu, dobi ili početnoj razini LDL
kolesterola.
Primijećen je pozitivan trend glede stope smrtnosti (82 smrti u placebo skupini prema 61 smrt u atorvastatinskoj skupini, p=0,0592).
Ponovljeni moždani udar
U ispitivanju pod nazivom „Prevencija moždanog udara agresivnom redukcijom razina kolesterola“
(SPARCL– engl. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) ispitivao se učinak atorvastatina u dozi od 80 mg u usporedbi s placebom na pojavu moždanog udara u skupini od 4731 bolesnika koji su pretrpjeli moždani udar ili tranzitornu ishemičnu ataku (TIA) unutar 6 mjeseci prije ispitivanja, a koji nisu bolovali od koronarne bolesti srca (CHD). Muškog spola bilo je 60 % ispitanika, raspon godina bio je od 21 do 92 (prosječna dob 63 godine), a prosječni LDL na početku ispitivanja iznosio je 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Prosječni LDL-C bio je 73 mg/dl (1,9 mmol/l) tijekom terapije atorvastatinom, odnosno 129 mg/dl (3,3 mmol/l) na placebu. Prosječno vrijeme praćenja je bilo 4,9 godina.
Atorvastatin u dozi od 80 mg smanjio je rizik primarnog ishoda, koji se sastojao od smrtonosnog i ne-
smrtonosnog moždanog udara, za 15 % (HR 0,85; 95 % CI, 0,72 - 1,00; p=0,05 ili 0,84; 95 % CI, 0,71
- 0,99; p=0,03 nakon prilagodbe u odnosu na početne faktore) u usporedbi s placebom. Opći mortalitet bio je 9,1 % (216/2365) za atorvastatin u usporedbi s 8,9 % (211/2366) za placebo.
Post-hoc analizom utvr Ďeno je da je atorvastatin u dozi od 80 mg smanjio incidenciju ishemičnog moždanog udara (218/2365, 9,2 % naspram 274/2366, 11,6 %, p=0,01) i povećao incidenciju hemoragičkog moždanog udara (55/2365, 2,3 % naspram 33/2366, 1,4 %, p=0,02) u usporedbi s placebom.
 Rizik za pojavu hemoragičkog moždanog udara bio je povećan u bolesnika koji su već prije uključivanja u ispitivanje pretrpjeli takav udar (7/45 za atorvastatin u usporedbi s 2/48 za placebo; HR 4,06; 95 % CI, 0,84 - 19,57), dok je rizik za ishemički moždani udar bio podjednak za obje skupine (3/45 za atorvastatin u usporedbi s 2/48 za placebo; HR 1,64; 95 % CI, 0,27 -
9,82).
 Rizik pojave hemoragičkog moždanog udara bio je povećan u bolesnika koji su prije uključivanja u ispitivanje pretrpjeli lakunarni infarkt (20/708 za atorvastatin u usporedbi s 4/701 za placebo; HR 4,99; 95 % CI, 1,71-14,61), dok je rizik za ishemički moždani udar bio tako Ďer manji u tih bolesnika (79/708 za atorvastatin u odnosu na 102/701 za placebo; HR 0,76; 95 %
CI, 0,57 - 1,02). Moguće je da je neto rizik za moždani udar povećan u bolesnika koji su već pretrpjeli lakunarni infarkt, a dobivaju atorvastatin u dozi od 80 mg/dan.
Stopa smrtnosti zbog svih uzroka iznosila je 15,6 % (7/45) za atorvastatin u usporedbi s 10,4 % (5/48) za podskupinu bolesnika koji su prethodno pretrpjeli hemoragički moždani udar. Smrtnost od svih uzroka iznosila je 10,9 % (77/708) za atorvastatin u usporedbi s 9,1 % (64/701) za placebo u podskupini bolesnika koji su prethodno pretrpjeli lakunarni infarkt.
Pedijatrijska populacija
Heterozigotna obiteljska hiperkolesterolemija u pedijatrijskih pacijenata u dobi između 6 i 17 godina
Otvoreno ispitivanje u trajanju od 8 tjedana u kojem se ispitivala farmakokinetika, farmakodinamika te sigurnost primjene i podnošljivost atorvastatina provedena je na skupini djece i adolescenata s dijagnosticiranom heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom i osnovnim LDL kolesterolom ≥
4 mmol/l. U ispitivanje je bilo uključeno ukupno 39 djece i adolescenata u dobi od 6 do 17 godina.
Kohorta A je uključivala 15 djece u dobi od 6 do 12 godina te Tannerovog stadija 1. Kohorta B
uključivala je 24 djece u dobi od 10 do 17 godina te stadija ≥ 2 po Tanneru.
Početna doza atorvastatina za Kohortu A iznosila je 5 mg dnevno u obliku tableta za žvakanje i 10 mg formulacije tablete dnevno za Kohortu B. Bilo je dozvoljeno udvostručenje doze atorvastatina ukoliko ispitanik nije postigao ciljnu razinu LDL kolesterola od <3,35 mmol/l do 4. tjedna liječenja te ako se atorvastatin dobro podnosio.
Srednje vrijednosti LDL kolesterola, ukupnog kolesterola, VLDL kolesterola i apolipoproteina B
smanjene su do 2. tjedna kod svih ispitanika. U bolesnika u kojih je doza udvostručena, uočena su dodatna smanjenja pri prvoj procjeni nakon 2 tjedna od povećanja doze. Srednji postotak smanjenja lipidnih parametara bio je sličan u obje kohorte bez obzira na to jesu li bolesnici ostali pri početnoj dozi ili im je početna doza udvostručena. U 8. tjednu, u prosjeku, postotak promjene u razini LDL
kolesterola od osnovne razine iznosio je otprilike 40 %, a postotak promjene ukupnog kolesterola u odnosu na osnovnu razinu 30 % kroz cijeli raspon izlaganja.
U drugom otvorenom ispitivanju s jednim krakom, 271 djece oba spola s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom u dobi od 6 do 15 godina bili su uključeni i liječeni atorvastatinom do tri godine. Uključenje u ispitivanje je zahtijevalo potvr Ďenu heterozigotnu obiteljsku hiperkolesterolemiju i početne razine LDL-
Tannerovog stadija 1 (u pravilu u dobi od 6 do 10 godina). Početna doza atorvastatina je iznosila 5 mg jednom dnevno (tableta za žvakanje) u djece mla Ďe od 10 godina. Djeca u dobi od 10 godina i starija na početku su uzimala 10 mg atorvastatina jednom dnevno. Svim ispitanicima se doza mogla titrirati radi postizanja ciljne razine LDL-C< 3,35 mmol/l. Srednja doza za djecu u dobi od 6 do 9 godina je iznosila 19,6 mg, dok je srednja doza za djecu u dobi od 10 godina i starije iznosila 23,9 mg.
Srednja početna vrijednost LDL-C (+/- SD) je bila 6,12 (1,26) mmol/l, što odgovara približno 233 (48) mg/dl. Za konačne rezultate vidjeti Tablicu 3.
Podaci su bili konzistentni s izostankom učinka lijeka na parametre rasta i razvoja (tj. tjelesnu visinu, težinu, BMI, Tannerov stadij, procjenu ispitivača o cjelokupnom sazrijevanju i razvoju) u pedijatrijskih i adolescentnih bolesnika s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom koji su u ispitivanju primali liječenje atorvastatinom kroz 3 godine. Nisu zabilježeni učinci lijeka na tjelesnu težinu, visinu, BMI po dobi ili spolu od strane ispitivača po posjeti.
Tablica 3. Učinci atorvastatina na sniţavanje razine lipida u adolescenata oba spola, s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom (mmol/l)
Vremenska N TC (S. D.) LDL-C HDL-C TG (S. D.) Apo B
točka (S. D.) (S. D) (S. D.)#
Početna 271 7,86 6,12 1,314 0,93 1,42 vrijednost (1,30) (1,26) (0.2663) (0,47) (0,28)**
30. mjesec 206 4,95 3,25 1,327 0,79 0,90
(0,77)* (0,67) (0,2796) (0,38)* (0,17)*
36. mjesec 240 5,12 3,45 1,308 0,78 0,93
(0,86) (0,81) (0,2739) (0,41) (0,20)***
TC= ukupni kolesterol; LDL-C = LDL kolesterol; HDL-C = HDL kolesterol; TG = trigliceridi; Apo
B = apolipoprotein B; “36. mjesec/ET” uključivao je posljednji posjet za ispitanike koji su završili sudjelovanje prije planiranih 36 mjeseci, kao i cjelokupne 36-mjesečne podatke za ispitanike koji su završili svih 36 mjeseci ispitivanja prema planu; “*”= N za taj parametar u 30. mjesecu je bio 207;
“**”= početni N za taj parametar je bio 270; “***” = N za taj parametar je bio 243 u 36. mjesecu /
ET; “#”=g/l za Apo B.
Heterozigotna obiteljska hiperkolesterolemija u pedijatrijskih pacijenata u dobi između 10 i 17 godina
U dvostruko-slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju nakon kojeg je uslijedila otvorena faza, 187 dječaka i postmenarhalnih djevojčica u dobi od 10 do 17 godina (prosjek godina 14,1 godina) s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom (OH) ili teškom hiperkolesterolemijom je nasumičnim izborom dobivalo atorvastatin (n=140) ili placebo (n=47) tijekom 26 tjedana, a nakon toga su svi dobivali atorvastatin tijekom 26 tjedana. Doza atorvastatina (jednom dnevno) iznosila je 10 mg kroz prva 4 tjedna te je povećana na 20 mg ukoliko je LDL kolesterol bio > 3,36 mmol/l.
Atorvastatin je značajno smanjio razinu ukupnog kolesterola, LDL kolesterola, triglicerida i apolipoproteina B u plazmi tijekom 26 tjedana faze dvostruko-slijepog ispitivanja. Srednja postignuta vrijednost LDL kolesterola iznosila je 3,38 mmol/l (raspon: 1,81-6,26 mmol/l) u skupini koja je dobivala atorvastatin naspram 5,91 mmol/l (raspon: 3,93-9,96 mmol/l) u placebo skupini tijekom 26 tjedana faze dvostruko-slijepog ispitivanja.
Dodatna pedijatrijska studija atorvastatina u odnosu na kolestipol u bolesnika s hiperkolesterolemijom u dobi izme Ďu 10 i 18 godina pokazala je da atorvastatin (N=25) uzrokuje značajno smanjenje u LDL
).
Studija vezana za milosrdno davanje atorvastatina bolesnicima s teškom hiperkolesterolemijom (uključujući i homozigotnu hiperkolesterolemiju) je uključila 46 pedijatrijskih bolesnika koji su dobivali atorvastatin titriran sukladno odgovoru na lijek (neki ispitanici su dobivali 80 mg atorvastatina dnevno). Studija je trajala 3 godine: LDL kolesterol je smanjen za 36 %.
Nije utvr Ďena dugoročna djelotvornost atorvastatinske terapije u djetinjstvu u smanjenju morbiditeta i mortaliteta u odrasloj dobi.
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja s atorvastatinom koje uključuju djecu u dobi od 0 do manje od 6 godina u svrhu liječenja heterozigotne hiperkolesterolemije te ispitivanja koje uključuju djecu u dobi od 0 do manje od 18 godina u svrhu liječenja homozigotne obiteljske hiperkolesterolemije, kombinirane (mješovite) hiperkolesterolemije, primarne hiperkolesterolemije te u svrhu sprječavanja kardiovaskularnih doga Ďaja.

Apsorpcija
Atorvastatin se nakon peroralne primjene brzo apsorbira; maksimalne koncentracije u plazmi postižu se za jedan do dva sata. Stupanj apsorpcije raste razmjerno dozi atorvastatina. Nakon peroralne primjene, filmom obložene tablete atorvastatina pokazuju 95 % do 99 % bioraspoloživosti u usporedbi s oralnom otopinom. Apsolutna bioraspoloživost atorvastatina iznosi oko 12 %, a sistemska raspoloživost inhibitorne aktivnosti HMG-CoA-reduktaze iznosi oko 30 %. Niska sistemska raspoloživost pripisuje se predsistemskom klirensu u mukozi gastrointestinalnog trakta i/ili metabolizmu prvoga prolaska kroz jetru.
Distribucija
Prosječni volumen distribucije atorvastatina je otprilike 381 l. Atorvastatin se veže na proteine plazme u postotku od 98%.
Biotransformacija
Atorvastatin se djelovanjem citokroma P450 3A4 metabolizira u orto- i parahidroksilirane derivate i različite proizvode β-oksidacije. Izuzev drugih puteva, ti se derivati dalje metaboliziraju glukuronidacijom. Inhibicija HMG-CoA reduktaze orto- i parahidroksiliranim metabolitima u in vitro uvjetima ekvivalentna je inhibiciji atorvastatinom. Oko 70 % inhibicijske aktivnosti za HMG-CoA
reduktazu u krvi pripisuje se aktivnim metabolitima.
Eliminacija torvastatin se prvenstveno uklanja putem žuči, nakon metabolizma u jetri i/ili izvan nje. Čini se, me Ďutim, da lijek u znatnijoj mjeri ne podliježe enterohepatičkoj recirkulaciji. Prosječni poluvijek eliminacije atorvastatina u plazmi čovjeka je oko 14 sati. Poluvijek biološkog učinka inhibicije HMG-
CoA reduktaze iznosi oko 20 do 30 sati, zbog doprinosa aktivnih metabolita.
Atorvastatin je supstrat jetrenih transportera, polipeptida za prijenos organskih aniona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina supstrati su OATP1B1. Atorvastatin je tako Ďer prepoznat kao supstrat efluksnih transportnih proteina P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije raka dojke (BCRP), što može ograničiti crijevnu apsorpciju i klirens atorvastatina putem žuči.
Posebne skupine bolesnika
Stariji bolesnici
Koncentracija atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi viša je u zdravih starijih osoba nego u mla Ďih odraslih osoba, dok je utjecaj na lipide usporediv s onima u skupini mla Ďih odraslih bolesnika.
Pedijatrijska populacija
U otvorenom ispitivanju u trajanju od 8 tjedana, pedijatrijski bolesnici (6-17 godina) stadija 1 (N=15) i stadija ≥2 (N=24) po Tanneru s dijagnosticiranom heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom i početnim razinama LDL kolesterola ≥4 mmol/l dobivali su 5 ili 10 mg atorvastatina u obliku tableta za žvakanje ili 10 ili 20 mg atorvastatina u obliku filmom obloženih tableta jednom dnevno. Tjelesna težina bila je jedina značajna kovarijanta u FK modelu populacije koja je dobivala atorvastatin.
Prividni klirens atorvastatina primijenjenog oralno u pedijatrijskih ispitanika činio se sličan onome u odraslih bolesnika kad je izražen alometrijski prema tjelesnoj težini. Primijećeno je dosljedno smanjenje LDL kolesterola i ukupnog kolesterola tijekom cjelokupne izloženosti atorvastatinu i o-
hidroksiatorvastatinu.
Spol
Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u žena razlikuju se od onih u muškaraca (Cmax je oko 20% viša, AUC oko 10% niža). Razlike nemaju kliničkog značenja niti uzrokuju klinički značajne razlike u djelovanju na lipide u žena i u muškaraca.
Oštećenje funkcije bubrega
Bolest bubrega ne utječe na koncentraciju atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi, niti na njihovo djelovanje na lipide.
Oštećenje funkcije jetre
Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi znatno rastu (Cmax oko 16 puta,
AUC oko 11 puta) u bolesnika s kroničnom bolesti jetre izazvanom alkoholom (Childs-Pugh stadij B).
SLOC1B1 polimorfizam
Ulazak inhibitora HMG-CoA reduktaze u jetru, uključujući atorvastatin, uključuje transportni protein
OATP1B1. U bolesnika sa SLCO1B1 polimorfizmom postoji rizik od povećane izloženosti atorvastatinu, što može dovesti do povećanog rizika od nastanka rabdomiolize.
Polimorfizam gena koji kodira transporter OATP1B1 (SLCO1B1 c. 521CC) povezuje se s 2,4-struko većom izloženošću atorvastatinu (AUC) nego kod pojedinaca bez ove genotipske varijante (c.521TT).
Tako Ďer je u ovih bolesnika moguć genetički poremećaj ulaska atorvastatina na jetru. Nisu poznate moguće posljedice na djelotvornost.

Atorvastatin nije pokazao mutageni i klastogeni potencijal u četiri in vitro testa i jednom in vivo testu. Atorvastatin nije pokazao kancerogeno djelovanje u štakora, ali su visoke doze u miševa (koje su rezultirale u 6- do 11-strukoj AUC0-24 h u odnosu na one postignute u ljudi pri najvišim preporučenim dozama) pokazale pojavnost hepatocelularnog adenoma u mužjaka i hepatocelularnog karcinoma u ženki. Postoje dokazi temeljem ispitivanja provedenih na životinjama da inhibitori HMG-CoA reduktaze mogu utjecati na razvoj embrija i fetusa. U štakora, kunića i pasa atorvastatin nije imao utjecaj na plodnost niti je pokazao teratogeno djelovanje. Međutim, pri dozama koje su bile toksične za ženke štakora i kunića, prisutni su bili određeni neželjeni učinci na razvoj.