Cipralex

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u pomoćnim tvarima

Kontraindicirano je istodobno liječenje s neselektivnim, ireverzibilnim inhibitorima monoaminooksidaze (MAO-inhibitorima), zbog rizika nastanka serotoninskog sindroma s agitacijom, tremorom, hipertermijom itd..

Kontraindicirana je kombinacija escitaloprama s reverzibilnim MAO-A inhibitorima (npr. moklobemidom) ili s reverzibilnim neselektivnim MAO-inhibitorom linezolidom, zbog rizika nastanka serotoninskog sindroma.

Primjena escitaloprama je kontraindicirana u bolesnika za koje se zna da imaju produljen QT interval i u bolesnika sa prirođenim sindromom dugog QT intervala.

Kontraindicirana je istodobna primjena escitaloprama s lijekovima za koje se zna da produljuju QT interval.

Niže navedena posebna upozorenja i mjere opreza odnose se na cijelu terapijsku skupinu SSRI (selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina).

Primjena u djece i adolescenata u dobi do 18 godina

Cipralex se ne smije primjenjivati u liječenju djece i adolescenata do 18 godina. U kliničkim ispitivanjima antidepresiva u djece i adolescenata uočena je veća učestalost suicidalnog ponašanja (pokušaj suicida i suicidalne misli) kao i izraženog neprijateljstva (najčešće u vidu agresivnosti,

inatljivog ponašanja i bijesa) u skupini onih koji su dobivali antidepresive u odnosu na skupinu koja je dobivala placebo. Ukoliko se unatoč tome, zbog izražene kliničke potrebe, ipak odluči za liječenje ovim lijekom, potrebno je pažljivo pratiti svaku pojavu suicidalnih simptoma. Osim toga, nedostaju podaci o sigurnosti dugotrajne primjene u djece i adolescenata u pogledu rasta i razvoja te sazrijevanja njihovih kognitivnih funkcija i ponašanja.

Paradoksalna anksioznost

Pojedini bolesnici s paničnim poremećajem mogu u početku liječenja antidepresivima imati simptome pojačane anksioznosti. Ta paradoksalna reakcija se obično povlači unutar dva tjedna kontinuiranog liječenja. Stoga se preporučuje niža početna doza kako bi se smanjila vjerojatnost razvoja pojačane anksioznosti.

Napadaji

Ako bolesnik razvije napadaje po prvi put ili dođe do povećanja učestalosti napadaja u bolesnika kojima je prethodno dijagnosticirana epilepsija, mora se prekinuti davanje escitaloprama. Primjenu

SSRI-a treba izbjegavati u bolesnika s nestabilnom epilepsijom, a bolesnike s kontroliranom epilepsijom treba pomno nadzirati.

Manija

SSRI-e treba davati oprezno bolesnicima koji u anamnezi imaju podatke o maniji/hipomaniji. SSRI-e treba prestati davati ukoliko bolesnik ulazi u maničnu fazu.

Šećerna bolest

U bolesnika sa šećernom bolesti liječenje SSRI može utjecati na kontrolu glikemije (pojava hipoglikemije ili hiperglikemije). Može biti potrebno prilagoditi dozu inzulina i/ili oralnih antidijabetika.

Suicid/suicidalne misli ili kliničko pogoršanje

Depresija se povezuje s češćom pojavom suicidalnih misli, samoozljeđivanja i suicida (događaja povezanih sa suicidom). Taj rizik postoji sve dok ne dođe do značajne remisije bolesti. Budući da do poboljšanja ne mora doći tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja pa i dulje, bolesnike treba pomno nadzirati sve dok ne nastupi poboljšanje. Kliničko iskustvo općenito pokazuje da je moguć povećan rizik suicida tijekom ranih faza oporavka.

Ostali psihijatrijski poremećaji koji se liječe lijekom Cipralex mogu također biti povezani s povećanim rizikom događaja povezanih sa suicidom. Osim toga, ti poremećaji mogu biti u komorbiditetu s

velikim depresivnim poremećajem. Stoga je u liječenju bolesnika s ostalim psihijatrijskim

poremećajima potrebno promotriti iste mjere opreza kao i liječenju bolesnika s velikim depresivnim poremećajem.

Poznato je da su bolesnici koji u anamnezi imaju suicidalne događaje ili bolesnici koji prije početka liječenja u značajnom stupnju iskazuju suicidalne ideje, više izloženi riziku od pojave suicidalnih misli ili pokušaja suicida tijekom liječenja, pa ih treba pomno nadzirati. Meta analiza placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja antidepresiva u odraslih bolesnika s psihijatrijskim poremećajima pokazala je da u bolesnika mlađih od 25 godina postoji veći rizik suicidalnog ponašanja pri uporabi antidepresiva nego pri uporabi placeba.

Pažljiv nadzor bolesnika, naročito onih s visokim rizikom, potreban je tijekom liječenja, a posebno na početku terapije te nakon promjena doze. Bolesnike (i one koji o njima brinu) treba upozoriti na

važnost praćenja pojave bilo kakvog kliničkog pogoršanja, suicidalnog ponašanja ili suicidalnih misli te neobičnih promjena u ponašanju i o potrebi traženja liječničkog savjeta odmah po pojavi navedenih simptoma.

Akatizija/psihomotorni nemir

Davanje kombiniranih selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina i selektivnih inhibitora ponovne pohrane noradrenalina može biti povezano s razvojem akatizije, karakterizirane subjektivnom nelagodom ili opterećujućim nemirom nogu i potrebom za kretanjem, često udruženom s nemogućnošću mirnog sjedenja odnosno stajanja. Najveća vjerojatnost za njihovo pojavljivanje je unutar prvih nekoliko tjedana liječenja. U bolesnika koji razviju ove simptome povećanje doze može biti štetno.

Hiponatrijemija

Uočeni su rijetki slučajevi hiponatrijemije, vjerojatno uzrokovane neodgovarajućim lučenjem

antidiuretskog hormona (SIADH), tijekom liječenja lijekovima iz skupine selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina. Simptomi se općenito povlače po prestanku liječenja. Nužan je oprez u bolesnika s povećanim rizikom, poput starijih osoba ili bolesnika s cirozom jetre, ili ukoliko se SSRI-i upotrebljavaju u kombinaciji s drugim lijekovima koji mogu uzrokovati hiponatrijemiju.

Krvarenje

Postoje izvješća o kožnim krvarenjima, u vidu ekhimoza i purpure, tijekom primjene SSRI-a. SSRI- ji/SNRI-ji mogu povećati rizik od postpartalnog krvarenja. Stoga se

preporučuje oprez u bolesnika koji uzimaju ove lijekove, osobito ukoliko istodobno uzimaju oralne

antikoagulanse ili lijekove koji djeluju na funkciju trombocita (npr. atipični antipsihotici i fenotiazini,

većina tricikličkih antidepresiva, acetilsalicilna kiselina i nesteroidni protuupalni lijekovi, tiklopidin i dipiridamol) kao i u bolesnika sklonih krvarenjima.

EKT (elektrokonvulzivna terapija)

Kliničko iskustvo vezano uz istodobnu primjenu elektrokonvulzivne terapije i SSRI-a je ograničeno te se savjetuje oprez.

Serotoninski sindrom

Preporučuje se oprez pri istodobnoj primjeni escitaloprama s lijekovima koji imaju serotonergično djelovanje kao što su triptani (uključujući sumatriptan), opioidi (uključujući tramadol) i triptofan. Opisani su rijetki slučajevi serotoninskog sindroma u bolesnika koji su uzimali SSRI istodobno sa serotonergičkim lijekovima. Na razvoj ovog sindroma može upućivati kombinacija simptoma poput agitacije, tremora, mioklonusa i hipertermije. U slučaju pojave navedenih simptoma potrebno je odmah prekinuti daljnje uzimanje SSRI-a i serotonergičkih lijekova te započeti simptomatsko

liječenje.

Gospina trava

Istodobna primjena SSRI-a i biljnih pripravaka koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) može rezultirati povećanom incidencijom nuspojava.

Simptomi sustezanja pri prekidu liječenja

Simptomi sustezanja pri prekidu liječenja prilično su česti, osobito ako se liječenje prekine naglo. Praćenjem tijekom kliničkih ispitivanja uočeno je da se nuspojave vezane uz prekid liječenja javljaju u približno 25% bolesnika liječenih escitalopramom i u 15% bolesnika koji su primali placebo.

Rizik pojave simptoma sustezanja ovisi o više čimbenika, koji uključuju trajanje liječenja i visinu doze tijekom liječenja te brzinu i stupanj smanjivanja doze. Najčešće prijavljeni simptomi sustezanja bili su sljedeći: omaglica, poremećaji osjeta (uključujući parestezije i senzacije poput udara struje), smetnje spavanja (uključujući nesanicu i intenzivno sanjanje), agitacija ili anksioznost, mučnina i/ili

povraćanje, tremor, konfuzija, znojenje, glavobolja, proljev, palpitacije, emocionalna nestabilnost, iritabilnost i smetnje vida. Navedeni simptomi su općenito blagi do umjereni, međutim u nekih bolesnika mogu biti teškog intenziteta.

Obično se javljaju unutar prvih nekoliko dana po prekidu liječenja, međutim zabilježeni su i vrlo

rijetki slučajevi pojave navedenih simptoma u bolesnika koji su slučajno propustili svega jednu dozu. U najvećem broju slučajeva ovi simptomi prolaze spontano i to obično unutar 2 tjedna, iako u pojedinih bolesnika mogu biti i produljenog trajanja (2-3 mjeseca ili više). Stoga se prilikom

prekidanja liječenja escitalopramom preporučuje smanjivati dozu postupno tijekom nekoliko tjedana ili mjeseci, ovisno o potrebama bolesnika.

Koronarna bolest srca

Zbog ograničenoga kliničkog iskustva savjetuje se oprez pri primjeni u bolesnika s koronarnom bolesti srca.

Produljenje QT intervala

Utvrđeno je da escitalopram uzrokuje od doze ovisno produljenje QT intervala. Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi ventrikularne aritmije, uključujući torsade de pointes, prije svega u osoba ženskog spola, bolesnika s hipokalijemijom i od ranije prisutnim produljenim QT intervala ili drugim srčanim bolestima.

Oprez je potreban i pri primjeni u bolesnika sa značajnom bradikardijom i u bolesnika s nedavnim akutnim infarktom miokarda ili s nekompenziranim zatajenjem srca.

Poromećaji elektrolita kao što su hipokalijemija i hipomagnezijemija povećavaju rizik malignih aritmija te ih je potrebno korigirati prije početka liječenja escitalopramom.

Potrebno je provesti EKG pregled prije početka liječenja bolesnika sa stabilnom srčanom bolešću.

Ukoliko se pojave znaci srčane aritmije tijekom liječenja escitalopramom, liječenje je potrebno prekinuti i učiniti EKG pregled.

Glaukom zatvorenog kuta

SSRI, uključujući escitalopram, mogu imati učinak na veličinu zjenice oka, što dovodi do midrijaze. Ovaj midrijatični učinak ima potencijal suziti kut oka, što rezultira povećanjem očnog tlaka i glaukomom zatvorenog kuta, posebice u predisponiranih bolesnika. Stoga se escitalopram mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s glaukomom zatvorenog kuta ili glaukomom u anamnezi.

Poremećaj seksualne funkcije

Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI) i inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI) mogu uzrokovati simptome poremećaja seksualne funkcije. Postoje izvješća o dugotrajnom poremećaju seksualne funkcije gdje su se simptomi nastavili unatoč prestanku liječenja SSRI-em, odnosno SNRI-em.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Farmakodinamičke interakcije

Kontraindicirane kombinacije:

Ireverzibilni neselektivni MAO inhibitori (MAOI)

Opisani su slučajevi ozbiljnih reakcija u bolesnika koji su istodobno uzimali SSRI u kombinaciji s neselektivnim ireverzibilnim inhibitorima monoaminooksidaze (MAOI) kao i u bolesnika koji su netom prestali uzimati SSRI i započeli liječenje s MAOI. U nekim od ovih slučajeva bolesnici su razvili serotoninski sindrom.

Escitalopram je kontraindiciran u kombinaciji s neselektivnim ireverzibilnim MAOI.

Liječenje escitalopramom može se započeti tek 14 dana nakon prestanka uzimanja ireverzibilnih MAOI. Isto tako je nakon prestanka uzimanja escitaloprama potrebno učiniti pauzu od najmanje 7 dana prije početka uzimanja neselektivnog ireverzibilnog MAOI.

Reverzibilni, selektivni MAO-A inhibitor (moklobemid)

Zbog rizika nastanka serotoninskog sindroma kontraindicirana je kombinacija escitaloprama i inhibitora MAO-A poput moklobemida. Ukoliko je navedena kombinacija neophodna, liječenje treba započeti najmanjim preporučenim dozama i potreban je pojačan klinički nadzor bolesnika.

Reverzibilni, neselektivni MAO inhibitor (linezolid)

Antibiotik linezolid je reverzibilni neselektivni MAO inhibitor i ne smije ga se davati bolesnicima koji se liječe escitalopramom. Ukoliko je navedena kombinacija neophodna, treba primjenjivati najmanje preporučene doze i to pod strogim kliničkim nadzorom bolesnika.

Ireverzibilni, selektivni inhibitor MAO-B (selegilin)

Kombinacija sa selegilinom (ireverzibilni MAO-B inhibitor) zahtijeva pojačan oprez zbog mogućeg razvoja serotoninskog sindroma. Doze selegilina do 10 mg na dan pokazale su se sigurnima u istodobnoj primjeni s racemičnim citalopramom.

Produljenje QT intervala

Farmakokinetičke i farmakodinamičke studije o uporabi escitaloprama u kombinaciji sa drugim lijekovima koji produljuju QT interval nisu bile provedene. Aditivni učinak escitaloprama i ovih lijekova se ne može isključiti. Stoga je kontraindicirana primjena escitaloprama sa lijekovima koji

produljuju QT interval poput antiaritmika razreda IA i III, antipsihotika (npr. derivati fenotiazina, pimozid, haloperidol), tricikličkih antidepresiva, nekih antimikrobika (npr. sparfloksacin, moksifloksacin, eritromicin IV, pentamidin, antimalarici posebno halofantrin) i nekih antihistaminika (astemizol, mizolastin).

Kombinacije koje zahtijevaju oprez:

Serotonergični lijekovi

Istodobna primjena sa serotonergičkim lijekovima npr. opioidima (uključujući tramadol) i triptanima (uključujući sumatriptan) može također dovesti do pojave serotoninskog sindroma.

Lijekovi koji snižavaju prag razvoja napadaja

SSRI-i mogu sniziti prag nastupa napadaja. Stoga se preporučuje oprez pri istodobnoj primjeni s drugim lijekovima koji snižavaju prag razvoja napadaja (npr. antidepresivi (triciklički, SSRI-i), neuroleptici (fenotiazini, tioksanteni i butirofenoni), meflokin, bupropion i tramadol).

Litij i triptofan

Prijavljeni su slučajevi pojačanih učinaka pri istodobnoj primjeni SSRI-a s litijem ili triptofanom, pa stoga i njihova konkomitantna primjena zahtjeva dodatni oprez.

Gospina trava

Istovremena primjena SSRI-a i biljnih pripravaka koji sadržavaju gospinu travu (Hypericum perforatum) može rezultirati povećanom incidencijom nuspojava.

Krvarenje

Istodobna primjena escitaloprama i oralnih antikoagulansa može dovesti do promjene

antikoagulacijskog učinka. Bolesnici koji uzimaju oralne antikoagulanse zahtijevaju pažljivu kontrolu koagulacijskih parametara na početku i nakon prekida uzimanja escitaloprama.

Istodobna uporaba nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIDs, od engl. non-steroidal anti- inflammatory drugs) može povećati sklonost krvarenju.

Alkohol

Ne očekuju se ni farmakodinamičke niti farmakokinetičke interakcije između escitaloprama i alkohola. Međutim, kao i s ostalim psihotropnim lijekovima, kombinacija s alkoholom nije preporučljiva.

Lijekovi koji izazivaju hipokalijemiju /hipomagnezijemiju

Nužan je oprez kod istodobne primjene lijekova koji izazivaju hipokalijemiju/hipomagnezijemiju, jer ta stanja povećavaju rizik razvoja malignih aritmija.

Farmakokinetičke interakcije

Utjecaj ostalih lijekova na farmakokinetiku escitaloprama

Metabolizam escitaloprama najvećim je dijelom posredovan enzimom CYP2C19. Enzimi CYP3A4 i CYP2D6 također doprinose njegovom metabolizmu, iako u manjem opsegu. Čini se da metabolizam glavnog metabolita S-DCT (demetilirani escitalopram) djelomično ide i preko CYP2D6.

Istodobna primjena escitaloprama s omeprazolom 30 mg jednom dnevno (inhibitor CYP2C19) rezultirala je umjerenim (približno 50%) povećanjem koncentracije escitaloprama u plazmi.

Istodobna primjena escitaloprama s cimetidinom 400 mg dva puta dnevno (umjereno snažan općeniti inhibitor enzima) imala je za posljedicu umjereno (približno 70%) povećanje koncentracije escitaloprama u plazmi. Oprez se savjetuje kada se primjenjuje escitalopram u kombinaciji s

cimetidinom. Prilagodba doze može biti opravdana.

Zbog toga je nužan oprez pri istodobnoj primjeni escitaloprama s inhibitorima CYP2C19 (npr. omeprazol, esomeprazol, flukonazol, fluvoksamin, lanzoprazol, tiklopidin) ili cimetidinom. Na

temelju iskustva pribavljenog praćenjem nuspojava tijekom istodobne primjene ovih lijekova, moguće je da će biti potrebno smanjiti dozu escitaloprama.

Utjecaj escitaloprama na farmakokinetiku ostalih lijekova

Escitalopram je inhibitor enzima CYP2D6. Oprez je potreban pri istodobnoj primjeni escitaloprama s lijekovima koji se uglavnom metaboliziraju preko ovog enzima, i koji pritom imaju uzak terapijski indeks, npr. flekainid, propafenon i metoprolol (kad se koristi u liječenju zatajenja srca) ili s nekim lijekovima koji djeluju na SŽS, a koji se također najvećim dijelom metaboliziraju preko CYP2D6, kao npr. antidepresivi poput dezipramina, klomipramina i nortriptilina ili antipsihotici, poput risperidona, tioridazina i haloperidola. Prilagodba doze može biti opravdana.

Istodobna primjena s dezipraminom ili metoprololom dovela je u oba slučaja do dvostrukog povećanja koncentracije u plazmi ova dva supstrata enzima CYP2D6.

In vitro istraživanja su pokazala da escitalopram također može uzrokovati i blagu inhibiciju CYP2C19. Stoga je preporučljiv oprez i pri istodobnoj primjeni s lijekovima koji se metaboliziraju preko CYP2C19.

Trudnoća

Postoje samo ograničeni klinički podaci o izloženosti trudnica escitalopramu. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost.

Cipralex se ne smije koristiti u trudnoći osim ako nije nužno potreban i to tek nakon pomne procjene omjera rizika i koristi primjene.

Ako je majka u kasnijim stadijima trudnoće, osobito u trećem trimestru, uzimala escitalopram, novorođenče treba nadzirati. Potrebno je izbjegavati nagli prekid njegovog uzimanja tijekom trudnoće.

Kao posljedica majčinog uzimanja SSRI/SNRI-a (inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina) tijekom kasnog stadija trudnoće u novorođenčeta je moguća pojava sljedećih simptoma: respiratorni distres, cijanoza, apneja, napadaji, nestabilnost tjelesne temperature, poteškoće sa hranjenjem, povraćanje, hipoglikemija, hipertonija, hipotonija, hiperrefleksija, tremor, razdražljivost, iritabilnost, letargija, neprekidni plač, somnolencija i poteškoće sa spavanjem. Navedeni simptomi mogu ukazivati ili na serotonergične učinke ili na simptome sustezanja. U većini slučajeva ove komplikacije se pojavljuju neposredno ili vrlo brzo (<24 sati) nakon poroda.

Epidemiološki podaci ukazuju da uporaba SSRI-a u trudnoći, posebno u kasnoj trudnoći, može povećati rizik od perzistentne plućne hipertenzije u novorođenčadi (PPHN). Uočeni rizik bio je otprilike 5 slučajeva na 1000 trudnoća. U općoj populaciji pojavljuju se 1 do 2 slučaja PPHN na 1000 trudnoća.

Opservacijski podaci upućuju na povećan rizik (manje nego dvostruk) od postpartalnog krvarenja nakon izloženosti SSRI-ju/SNRI-ju tijekom mjeseca koji prethodi rođenju.

Dojenje

Očekuje se izlučivanje escitaloprama u majčino mlijeko. Stoga nije preporučljivo dojiti tijekom liječenja escitalopramom.

Plodnost

Podaci na životinjama su pokazali da citalopram može utjecati na kvalitetu sperme. Prikazi slučajeva ljudi koji su uzimali neke SSRI-e pokazali su da je učinak na kvalitetu sperme reverzibilan. Utjecaj na plodnost ljudi do sada nije uočen.

Iako je utvrđeno da escitalopram ne utječe na intelektualne funkcije ili psihomotorne sposobnosti, svaki psihoaktivni lijek može promijeniti sposobnost procjenjivanja, odnosno vještine. Bolesnike treba upozoriti da postoji mogućnost utjecaja na njihovu sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.

Nuspojave su najčešće tijekom prvog ili drugog tjedna liječenja i obično se njihov intenzitet i učestalost smanjuju s nastavkom liječenja.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave od ranije poznate za SSRI-e, kao i nuspojave prijavljene za escitalopram u placebom kontroliranim kliničkim studijama, odnosno spontane prijave u postmarketinškom periodu, navedene su u nastavku prema organskim sustavima i učestalosti njihovog pojavljivanja.

Učestalost pojavljivanja uzetaje iz kliničkih studija i nije rađena korekcija prema placebu.

Učestalost nuspojava je klasificirana kao: vrlo često (≥1/10), česte (≥1/100 do <1/10), manje često (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10000 do <1/1000), vrlo rijetko (≤1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

1 Ove nuspojave prijavljene su za terapijsku skupinu SSRI-a.

2 Tijekom liječenja escitalopramom ili ubrzo nakon prekida liječenja prijavljeni su slučajevi suicidalnih ideja i suicidalnih ponašanja.

3 Ovaj je događaj prijavljen za terapijsku skupinu SSRI-ja/SNRI-ja.

4 Ovaj je događaj prijavljen za terapijsku skupinu SSRI-ja/SNRI-ja.

Produljenje QT intervala

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi produljenja QT intervala i ventrikularne aritmije, uključujući torsade de pointes, prije svega u osoba ženskog spola, bolesnika s

hipokalijemijom i od ranije prisutnim produljenim QT intervala ili drugim srčanim bolestima.

Učinci vezani za terapijsku klasu

Epidemiološka ispitivanja, uglavnom provedena u bolesnika u dobi od 50 godina i starijih, pokazuju povećan rizik od prijeloma kostiju u bolesnika koji primaju SSRI-e i tricikličke antidepresive (TCA). Mehanizam koji dovodi do ovog rizika nije poznat.

Simptomi sustezanja pri prekidu liječenja

Prekid liječenja lijekovima iz skupine SSRI-a i SNRI-a (osobito nagli) često dovodi do simptoma sustezanja. Najčešće prijavljeni simptomi sustezanja bili su sljedeći: omaglica, poremećaji osjeta (uključujući parestezije i senzacije poput udara struje), smetnje spavanja (uključujući insomniju

(nesanicu) i intenzivno sanjanje), agitacija ili anksioznost, mučnina i/ili povraćanje, tremor, konfuzija, znojenje, glavobolja, proljev, palpitacije, emocionalna nestabilnost, iritabilnost i smetnje vida.

Navedeni simptomi su općenito blagi do umjereni i uglavnom se spontano povlače, međutim u nekih bolesnika mogu biti teškog intenziteta i/ili produljenog trajanja.

Stoga se preporučuje postupno smanjivanje doze kad prestane potreba daljnjeg liječenja escitalopramom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Toksičnost

Klinički podaci o predoziranju escitalopramom su ograničeni i u velikom broju slučajeva se radilo o istodobnom predoziranju drugim lijekovima. U većini slučajeva se radilo o blagim simptomima ili uopće nije bilo prijavljenih simptoma. Rijetki su fatalni slučajevi predoziranja s escitalopramom kada se primjenjivao u monoterapiji; i ovdje se u većini slučajeva radilo o predoziranju s konkomitantnim lijekovima. Zabilježeno je uzimanje samog escitaloprama u dozi od 400 mg i od 800 mg bez ikakvih ozbiljnijih simptoma.

Simptomi

Simptomi predoziranja escitalopramom uključuju simptome koji se uglavnom odnose na središnji živčani sustav (u rasponu od omaglice, tremora i agitacije do rijetkih slučajeva serotoninskog sindroma, konvulzija i kome), probavni sustav (mučnina/povraćanje), kardiovaskularni sustav (hipotenzija, tahikardija, produljenje QT intervala i aritmija) te stanja poremećene ravnoteže elektrolita/tekućine (hipokalijemija, hiponatrijemija).

Liječenje

Nema specifičnog antidota. Potrebno je osigurati dišni put i omogućiti odgovarajuću opskrbu kisikom u svrhu očuvanja respiratorne funkcije, te razmotriti potrebu ispiranja želuca i primjene aktivnoga ugljena. Ispiranje želuca je to korisnije što je učinjeno ranije nakon oralne ingestije. Preporučuje se praćenje srčanih i vitalnih funkcija uz opće simptomatske potporne mjere.

U slučaju predoziranja bolesnika sa kongestivnim srčanim zatajivanjem/bradiaritmijama, bolesnika koji istodobno uzimaju lijekove koji produljuju QT interval ili bolesnika s promjenjenim metabolizmom (npr. oštećenje jetre) savjetuje se praćenje EKG-a.

Farmakoterapijska skupina: psihoanaleptici, selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina ATK oznaka: N06AB10

Mehanizam djelovanja

Escitalopram je selektivni inhibitor ponovne pohrane serotonina (5-HT) s visokim afinitetom za primarno vezno mjesto. Veže se također i za alosterično mjesto na transporteru serotonina, ali s 1000 puta slabijim afinitetom.

Escitalopram uopće nema ili ima vrlo slab afinitet za brojne ostale receptore, uključujući: 5-HT ^1A, 5-HT ², DA D ¹ i D ² receptore, α ¹-, α ²-, β-adrenoreceptore, histaminske H ¹ receptore, muskarinske kolinergične, benzodiazepinske i opioidne receptore.

Inhibicija ponovne pohrane 5-HT jedini je vjerojatni mehanizam djelovanja koji objašnjava farmakološke i kliničke učinke escitaloprama.

Farmakodinamički učinci

U dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju EKG-a u zdravih ispitanika, promjena u QTc-u od početne vrijednosti (s Fridericia korekcijom) iznosila je 4,3 ms (90% CI:2.2, 6.4) pri dozi od

10 mg/dan te 10,7 ms (90% CI: 8.6, 12.8) pri dozi od 30 mg/dan.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Velike depresivne epizode

Djelotvornost escitaloprama u akutnom liječenju velikih depresivnih epizoda dokazana je u tri od četiri dvostruko slijepe, placebom kontrolirane, kratkotrajne (8 tjedana) kliničke studije. U ispitivanju dugoročne prevencije relapsa bolesti randomizirana su 274 bolesnika koji su pokazali pozitivan odgovor na terapiju escitalopramom 10 ili 20 mg na dan u početnom, otvorenom dijelu studije koji je trajao 8 tjedana. Ti su bolesnici randomizirani u dvije skupine: jedna je nastavila liječenje escitalopramom u istoj dozi, a druga skupina je dobivala placebo i to kroz period od najviše 36 tjedana. Vrijeme do pojave relapsa bolesti značajno je produljeno u skupini koja je nastavila uzimati escitalopram u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo tijekom tih 36 tjedana.

Socijalni anksiozni poremećaj

Učinkovitost escitaloprama u liječenju socijalnog anksioznog poremećaja dokazana je u tri kratkotrajne (12 tjedana) kliničke studije, kao i u 6-mjesečnoj studiji prevencije relapsa. Tijekom 24-tjedne studije određivanja doze djelotvornost je dokazana za doze od 5, 10 i 20 mg escitaloprama.

Generalizirani anksiozni poremećaj

U sve četiri placebom kontrolirane kliničke studije escitalopram se u dozi od 10 i 20 mg na dan pokazao učinkovit u liječenju generaliziranog anksioznog poremećaja.

Prema podacima objedinjenim iz tri slično dizajnirane studije koji su obuhvaćali 421 bolesnika liječenog escitalopramom i 419 bolesnika liječenih placebom, pozitivan odgovor na terapiju pokazalo je 47,5% bolesnika liječenih escitalopramom, a u skupini koja je dobivala placebo pozitivan odgovor je zabilježen u 28,9% bolesnika dok je remisija u skupini bolesnika na escitalopramu postignuta u 37,1%, a u placebo skupini na 20,8% bolesnika. Stabilan pozitivan učinak uočen je nakon prvog tjedna.

Održanje učinka escitaloprama 20 mg na dan dokazano je u randomiziranoj studiji praćenja učinka kroz 24 do 76 tjedana u 373 bolesnika koji su pokazali pozitivan terapijski odgovor tijekom početne otvorene faze studije u trajanju od 12 tjedana.

Opsesivno-kompulzivni poremećaj

U randomiziranoj, dvostruko slijepoj kliničkoj studiji 20 mg escitaloprama na dan pokazalo se nadmoćnim naspram placebu s obzirom na ukupan Y-BOCS rezultat nakon 12 tjedana. Nakon 24 tjedna su se i 10 mg i 20 mg escitaloprama na dan pokazali superiornijim u usporedbi s placebom.

Prevencija relapsa je dokazana za dozu escitaloprama od 10 i od 20 mg na dan u bolesnika koji su ušli u 24-tjedni randomizirani, dvostruko slijepi, placebom kontrolirani period studije, a koji su prethodno pokazali pozitivan odgovor na escitalopram tijekom 16-tjednog otvorenog dijela studije.

Apsorpcija

Apsorpcija je gotovo potpuna i neovisna je o uzimanju hrane. Prosječno vrijeme do postizanja vršne koncentracije (srednji T ^max) iznosi 4 sata nakon višekratnog doziranja. Kao i kod racemičnog citaloprama, očekuje se da apsolutna biološka raspoloživost escitaloprama iznosi oko 80%.

Distribucija

Volumen raspodjele (V ^d,^β/F) nakon primjene kroz usta iznosi oko 12 do 26 l/kg. Vezanje na proteine plazme je manje od 80% za escitalopram i njegove glavne metabolite.

Biotransformacija

Escitalopram se metabolizira u jetri do demetiliranih i dvostruko demetiliranih metabolita. Obje skupine su farmakološki aktivne. Alternativno može doći do oksidacije dušika, čime nastaje N-oksid metabolit. Jednim dijelom se nepromijenjena aktivna supstanca i metaboliti izlučuju kao glukuronidi. Srednja vrijednost koncentracije demetiliranih metabolita nakon multiplog doziranja kreće se obično oko 28-31%

dok je srednja vrijednost koncentracije dvostruko demetiliranih metabolita <5% koncentracije escitaloprama. Biotransformacija escitaloprama u demetilirani metabolit vrši se uglavnom preko CYP2C19. Moguć je određen doprinos enzima CYP3A4 i CYP2D6.

Eliminacija

Poluvrijeme eliminacije (t ^1/2β) nakon višekratnog doziranja iznosi oko 30 sati, a oralni klirens plazme (Cl ^oral) iznosi oko 0,6 L/min. Glavni metaboliti imaju znatno dulji poluživot. Pretpostavlja se da se escitalopram i njegovi glavni metaboliti izlučuju i jetrenim i bubrežnim putem, s time da se najveći dio doze izluči urinom u obliku metabolita.

Linearnost

Farmakokinetika escitaloprama je linearna. Dinamička ravnoteža koncentracije u plazmi postiže se otprilike unutar jednog tjedna. Prosječna koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže uz dozu od 10 mg na dan iznosi 50 nmol/l (raspon od 20 do 125 nmol/l).

Stariji bolesnici (> 65 godina)

Čini se da se escitalopram sporije izlučuje u starijih osoba u usporedbi s mlađima. Sistemska izloženost (AUC) je za oko 50% veća u starijih osoba nego u mladih zdravih dobrovoljaca.

Smanjena funkcija jetre

U bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (A i B po Child-Pughovim kriterijima) uočen je gotovo dvostruko dulje poluvrijeme eliminacije escitaloprama, a izloženost lijeku bila je oko 60% veća nego u bolesnika s normalnom funkcijom jetre.

Smanjena funkcija bubrega

U bolesnika sa smanjenom bubrežnom funkcijom (CL ^cr 10-53 ml/min) uočeno je dulje poluvrijeme eliminacije racemičnog citaloprama i lagano povišenje izloženosti lijeku. Nije ispitivano kretanje koncentracija metabolita u plazmi u ovih bolesnika, ali bi one mogle biti povećane.

Polimorfizam

Zamijećeno je da osobe spori metabolizatori CYP2C19 imaju dvostruko veću koncentraciju escitaloprama u plazmi u odnosu na one koji su brzi metabolizatori. Nisu uočene značajnije promjene u izloženosti lijeku u bolesnika koji su spori metabolizatori CYP2D6.