Coldrex ComboGrip 500 mg/100 mg/6,1 mg tvrde kapsule

• preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u pomoćnim tvarima
• primjena u bolesnika koji trenutno uzimaju ili su unutar zadnja dva tjedna prestali uzimati inhibitore monoaminooksidaze
• hipertenzija
• kardiovaskularna bolest
• hipertiroidizam
• dijabetes
• feokromocitom
• primjena u bolesnika koji uzimaju tricikličke antidepresive, beta-blokatore ili druge antihipertenzive
• glaukom zatvorenog kuta
• ozbiljno oštećenje jetre
• trudnoća
• primjena u bolesnika koji trenutno uzimaju druge simpatomimetičke lijekove (kao što su dekongestivi, supresori apetita, psihostimulansi amfetaminskog tipa)

Postojeća bolest jetre povećava rizik od oštećenja jetre povezanog s paracetamolom. Paracetamol treba primjenjivati s oprezom bolesnicima s oštećenjem bubrega i blagim ili umjerenim oštećenjem jetre. Opasnosti od predoziranja veće su u onih s necirotičnom alkoholnom bolešću jetre.

Ovaj lijek treba primjenjivati s posebnim oprezom u sljedećim okolnostima:

• okluzivna vaskularna bolest (npr. Raynaudov fenomen)
• Gilbertov sindrom (obiteljska nehemolitička žutica)
• manjak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze
• hemolitička anemija
• manjak glutationa
• dehidracija
• stariji bolesnici
• urinarna retencija ili hipertrofija prostate
• kronični kašalj, astma ili emfizem Hepatotoksičnost pri terapijskim dozama paracetamola Zabilježeni su slučajevi hepatotoksičnosti inducirane paracetamolom, uključujući fatalne slučajeve, u bolesnika koji uzimaju paracetamol u dozama unutar terapijskog raspona. Ti su slučajevi zabilježeni u bolesnika s jednim ili više čimbenika rizika za hepatotoksičnost, uključujući nisku tjelesnu težinu (<50kg), oštećenje bubrega i jetre, kronični alkoholizam, istodobno uzimanje hepatotoksičnih lijekova te kod akutne i kronične pothranjenosti (male rezerve jetrenog glutationa). Paracetamol treba s oprezom primjenjivati u bolesnika s ovim čimbenicima rizika. Također se savjetuje oprez u bolesnika pri istodobnom liječenju lijekovima koji induciraju jetrene enzime i u stanjima koja mogu predisponirati manjku glutationa. Doze paracetamola treba pregledavati u klinički odgovarajućim intervalima, a bolesnike treba nadzirati zbog pojave novih čimbenika rizika za hepatotoksičnost koji mogu zahtijevati prilagodbu doziranja. Dugotrajno uzimanje bilo koje vrste lijeka protiv glavobolje može ih pogoršati. Ako se ova situacija dogodi ili postoji sumnja, treba prekinuti liječenje i zatražiti liječnički savjet. Dijagnoza glavobolje uzrokovane pretjeranim uzimanjem lijekova vjerojatna je u bolesnika koji imaju česte ili svakodnevne glavobolje unatoč (ili zbog) redovitog uzimanja lijekova za glavobolju. Oprezno primjenjivati u bolesnika s astmom koji su osjetljivi na acetilsalicilnu kiselinu, jer su zabilježeni blagi bronhospazmi povezani s paracetamolom (unakrsna reakcija). Bolesnicima treba savjetovati da istodobno ne uzimaju druge lijekove koji sadrže paracetamol, lijekove protiv prehlade i gripe ili lijekove protiv kašlja. Zbog rizika od nepovratnog oštećenja jetre, treba odmah zatražiti liječnički savjet u slučaju predoziranja, čak i ako se bolesnik osjeća dobro. Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po doznoj jedinici, tj. zanemarive količine natrija. Prijavljeni su slučajevi metaboličke acidoze s povećanim anionskim procjepom (engl. high anion gap metabolic acidosis, HAGMA) zbog piroglutamatne acidoze u bolesnika s teškim bolestima kao što su teško oštećenje bubrega i sepsa ili u bolesnika s pothranjenošću ili drugim uzrocima nedostatka glutationa (npr. kronični alkoholizam) koji su tijekom duljeg razdoblja liječeni paracetamolom u terapijskoj dozi ili kombinacijom paracetamola i flukloksacilina. Ako se sumnja na HAGMA-u zbog piroglutamatne acidoze, preporučuje se hitan prekid liječenja paracetamolom i pomno praćenje. Mjerenje 5-oksoprolina u urinu može biti korisno za utvrđivanje piroglutamatne acidoze kao podležećeg uzroka HAGMA-e u bolesnika s višestrukim čimbenicima rizika.

Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu drugih lijekova koji sadrže paracetamol, lijekova protiv prehlade i gripe ili lijekova protiv kašlja.

PARACETAMOL

Kod primjene metoklopramida može biti povećana brzina apsorpcije paracetamola (i njegova maksimalna razina u plazmi). Budući da ukupna količina apsorbiranog paracetamola ostaje nepromijenjena, ova interakcija vjerojatno neće biti klinički značajna.

Brzina apsorpcije paracetamola može biti povećana kod primjene domperidona, a apsorpcija reducirana primjenom kolestiramina. Kolestiramin se ne smije primijeniti unutar jednog sata od uzimanja paracetamola.

Antikoagulacijski učinak varfarina i drugih kumarina može biti povećan produljenom redovnom primjenom paracetamola s povećanim rizikom od krvarenja, iako povremene doze nemaju značajan učinak.

Paracetamol se metabolizira u jetri, pa može imati interakciju s drugim lijekovima koji slijede isti put ili može inhibirati ili inducirati taj put uzrokujući hepatotoksičnost, posebno u slučaju predoziranja.

U slučaju istovremene primjene probenecida, dozu paracetamola je potrebno smanjiti jer probenecid smanjuje klirens paracetamola za 50% obzirom da sprječava konjugaciju paracetamola s glukuronskom kiselinom.

Alkohol može povećati hepatotoksičnost paracetamola, posebno nakon predoziranja, pa tijekom liječenja ovim lijekom treba izbjegavati njegovu konzumaciju.

Postoje ograničeni dokazi koji upućuju da paracetamol može utjecati na farmakokinetiku kloramfenikola, ali njegova je valjanost procijenjena i nema dokaza o klinički važnoj interakciji. Iako nije potrebno rutinsko praćenje, važno je imati na umu potencijalnu interakciju kod istodobne primjene ova dva lijeka, posebno u pothranjenih bolesnika.

Potreban je oprez pri istodobnoj primjeni paracetamola i flukloksacilina jer je istodobno uzimanje tih lijekova povezano s metaboličkom acidozom s povišenim anionskim procjepom zbog piroglutamatne acidoze, posebno u bolesnika u kojih su prisutni čimbenici rizika.

GVAIFENEZIN

Gvaifenezin može uzrokovati interferenciju kod dijagnostičkog određivanja mokraćne 5- hidroksiindoloctene kiseline ili vanilmandelične kiseline.

FENILEFRINKLORID

Digoksin i srčani glikozidi. Istodobna primjena fenilefrina može povećati rizik od nepravilnog rada srca ili srčanog udara.

Inhibitori monoaminooksidaze. Hipertenzivne interakcije nastupaju između simpatomimetičkih amina kao što je fenilefrin i inhibitora monoaminooksidaze. Istodobna primjena je kontraindicirana.

Simpatomimetički amini. Istovremena primjena fenilefrina sa simpatomimetičkim aminima može povećati rizik od kardiovaskularnih nuspojava. Istodobna primjena je kontraindicirana.

Ergot alkaloidi (npr. ergotamin i metilsergid). Istodobna primjena fenilefrina može povećati rizik od ergotizma.

Beta-blokatori i drugi antihipertenzivi (uključujući debrisokvin, gvanetidin, rezerpin, metildopu). Fenilefrin može smanjiti učinak beta-blokatora i antihipertenziva. Rizik od hipertenzije i drugih kardiovaskularnih nuspojava može se povećati kod istodobne primjene fenilefrina. Istodobna primjena je kontraindicirana.

Triciklički antidepresivi (npr. amitriptilin). Istodobna primjena fenilefrina može povećati rizik od kardiovaskularnih nuspojava. Istodobna primjena je kontraindicirana.

Trudnoća

Coldrex Combo Grip je kontraindiciran tijekom trudnoće.

Prema iskustvu s primjenom u ljudi, fenilefrinklorid uzrokuje kongenitalne malformacije kada se primjenjuje tijekom trudnoće. Također se pokazalo da postoji moguća povezanost s fetalnom hipoksijom.

Velika količina podataka o trudnicama ne ukazuje na malformacije niti fetalnu/neonatalnu toksičnost paracetamola. Epidemiološka ispitivanja o neurološkom razvoju u djece izložene paracetamolu in utero pokazuju neuvjerljive rezultate.

Nema podataka o primjeni gvaifenezina u trudnih žena. Dojenje

Paracetamol i fenilefrin se mogu izlučivati u majčino mlijeko. Nije poznato izlučuje li se gvaifenezin u majčino mlijeko.

Coldrex Combo Grip se ne bi trebao primjenjivati tijekom dojenja bez savjetovanja s liječnikom. Plodnost

Nema dovoljno podataka o utjecaju lijeka Coldrex Combo Grip na plodnost u ljudi.

Coldrex Combo Grip malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Upravljanje vozilima i rad sa strojevima treba izbjegavati ukoliko ovaj lijek kod bolesnika izaziva omaglicu.

Djelatne tvari se obično dobro podnose kod normalne primjene.

Događaji prijavljeni u objavljenoj literaturi u terapijskoj/označenoj dozi i koji se mogu pripisati, kao i događaji identificirani tijekom postmarketinške upotrebe paracetamola, gvaifenezina i fenilefrina, prikazani su niže prema sustavu MedDRA organske klasifikacije.

Nuspojave se obično klasificiraju kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100, < 1/10), manje često (≥ 1/1000, < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000, 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

PARACETAMOL

GVAIFENEZIN

FENILEFRINKLORID

Opis odabranih nuspojava

Metabolička acidoza s povećanim anionskim procjepom

Slučajevi metaboličke acidoze s povećanim anionskim procjepom zbog piroglutamatne acidoze primijećeni su u bolesnika s čimbenicima rizika koji su primjenjivali paracetamol. Piroglutamatna acidoza može se pojaviti kao posljedica niskih razina glutationa u tih bolesnika.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

PARACETAMOL

Postoji rizik od trovanja, osobito u starijih ispitanika, u male djece, u bolesnika s bolestima jetre, u slučajevima kroničnog alkoholizma, u bolesnika s kroničnom pothranjenošću. Predoziranje u ovim slučajevima može biti fatalno. Simptomi se obično pojavljuju u prva 24 sata i mogu uključivati: mučninu, povraćanje, anoreksiju, bljedilo i bol u abdomenu.

Predoziranje paracetamolom, primijenjenim u jednoj dozi, u odraslih ili djece može uzrokovati potpunu i ireverzibilnu nekrozu jetrenih stanica što rezultira hepatocelularnom insuficijencijom, metaboličkom acidozom i encefalopatijom, a što može dovesti do kome i smrti.

Istodobno se opažaju povećane razine jetrenih transaminaza (AST, ALT), laktat dehidrogenaze i bilirubina, zajedno s povećanom razinom protrombina koja se može pojaviti 12 do 48 sati nakon primjene.

Oštećenje jetre je vjerojatnije u odraslih koji su uzeli višu od preporučene doze paracetamola. Smatra se da prekomjerne količine toksičnog metabolita (obično adekvatno detoksificiranog putem glutationa kada se unose normalne doze paracetamola) postaju nepovratno vezane za tkivo jetre.

Neki bolesnici mogu imati povećani rizik od oštećenja jetre uslijed toksičnog učinka paracetamola. Faktori rizika

1. Bolesnici koji su na dugotrajnoj terapiji karbamazepinom, fenobarbitonom, fenitoinom, primidonom, rifampicinom, gospinom travom ili drugim lijekovima koji induciraju jetrene enzime ili
2. Bolesnici koji redovito konzumiraju etanol u prekomjernim količinama ili
3. Bolesnici s manjkom glutationa npr. kod poremećaja prehrane, cistične fibroze, HIV infekcije, gladovanja, kaheksije.

Simptomi

Simptomi predoziranja paracetamolom u prva 24 sata su bljedilo, mučnina, povraćanje, anoreksija i bol u abdomenu. Oštećenje jetre može postati očito 12 do 48 sati nakon ingestije. Može doći do

H A L M E D

pojave abnormalnosti u metabolizmu glukoze i razvoja metaboličke acidoze. Kod teških trovanja, zatajenje jetre može preći u encefalopatiju, krvarenje, hipoglikemiju, cerebralni edem i smrt. Akutno zatajenje bubrega s akutnom tubularnom nekrozom, na što snažno upućuju bolovi u leđima, hematurija i proteinurija, može se razviti čak i kod izostanka teških oštećenja jetre. Prijavljene su srčane aritmije i pankreatitis.

Zbrinjavanje

Hitno liječenje je ključno u zbrinjavanju predoziranja paracetamolom. Uprkos nedostatku značajnih ranih simptoma, bolesnici se moraju odmah uputiti u bolnicu za hitnu medicinsku pomoć. Simptomi mogu biti ograničeni na mučninu ili povraćanje i ne moraju odražavati ozbiljnost predoziranja ili rizik od oštećenja organa. Zbrinjavanje treba biti u skladu s utvrđenim smjernicama za liječenje.

Liječenje s aktivnim ugljenom treba uzeti u obzir ako je prekomjerna doza uzeta unutar jednog sata. Koncentraciju paracetamola u plazmi treba izmjeriti četiri sata kasnije nakon ingestije ili kasnije (ranije koncentracije nisu pouzdane). Liječenje N-acetilcisteinom može se primijeniti do 24 sata nakon ingestije paracetamola, međutim, vršni zaštitni učinak se dobiva do osam sati nakon ingestije.

Učinkovitost protuotrova naglo se smanjuje nakon ovog vremena. Ako je potrebno, bolesniku treba dati intravenski N-acetilcistein, u skladu s utvrđenim rasporedom doziranja. Ako povraćanje nije problem, oralni metionin može biti prikladna alternativa za udaljena područja izvan bolnice.

GVAIFENEZIN

Simptomi

Vrlo velike doze gvaifenezina mogu uzrokovati mučninu i povraćanje.

Kada se uzme u prekomjernoj količini, gvaifenezin može uzrokovati bubrežne kamence. Zbrinjavanje

Povraćanje treba liječiti nadomještanjem tekućine i po potrebi pratiti elektrolite. Bubrežni kamenac treba liječiti prema utvrđenim smjernicama za liječenje urolitijaze.

FENILEFRINKLORID

Simptomi

Predoziranje fenilefrinkloridom će vjerojatno uzrokovati simptome slične onima navedenim pod nuspojavama u dijelunuspojave. Dodatni simptomi mogu uključivati razdražljivost, nemir, hipertenziju, refleksnu bradikardiju, hiperpireksiju i tremor. U teškim slučajevima može doći do konfuzije, halucinacija, napadaja i aritmija. Međutim, količina lijeka Coldrex Combo Grip potrebna za ozbiljno trovanje fenilefrinkloridom bila bi veća od one potrebne za hepatotoksičnost povezanu s paracetamolom.

Zbrinjavanje

Simptome treba liječiti prema utvrđenim smjernicama, prema potrebi. Teška hipertenzija možda će se trebati liječiti alfa blokatorom kao što je fentolamin.