Elicea

Preosjetljivost na escitalopram ili neku od pomoćnih tvari navedenih u pomoćnim tvarima

Kontraindicirano je istodobno liječenje s neselektivnim, ireverzibilnim inhibitorima monoaminooksidaze (MAO-inhibitorima) zbog rizika nastanka serotoninskog sindroma s agitacijom, tremorom, hipertermijom itd..

Kontraindicirana je kombinacija escitaloprama s reverzibilnim MAO-A inhibitorima (npr. moklobemidom) ili s reverzibilnim neselektivnim MAO-inhibitorom linezolidom, zbog rizika od nastanka serotoninskog sindroma.

Primjena escitaloprama je kontraindicirana u bolesnika s poznatim produljenjem QT-intervala ili kongenitalnim sindromom produljenog QT intervala.

Kontraindicirana je primjena escitaloprama s lijekovima za koje je poznato da produljuju QT-interval.

Sljedeća posebna upozorenja i posebne mjere opreza vrijede za cijelu terapijsku skupinu selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina (engl. Selective Serotonin Re-uptake Inhibitors, SSRI).

Primjena u djece i adolescenata mlađih od 18 godina

Elicea se ne smije primjenjivati u liječenju djece i adolescenata mlađih od 18 godina. Ponašanja povezana sa suicidom (pokušaj suicida i suicidalne misli) te izraženo neprijateljsko ponašanje

(najčešće u vidu agresivnosti, inatljivog ponašanja i bijesa) češće su opaženi u kliničkim ispitivanjima u djece i adolescenata liječenih antidepresivima u usporedbi s onima liječenim placebom. Ako se, na osnovi kliničke nužnosti ipak donese odluka za liječenje, bolesnika treba pažljivo nadzirati zbog pojave suicidalnih simptoma. Pored toga, nedostaju podaci o sigurnosti dugotrajne primjene u djece i adolescenata u smislu rasta, sazrijevanja i kognitivnog i bihevioralnog razvoja.

Paradoksalna anksioznost

Pojedini bolesnici s paničnim poremećajem mogu osjetiti pojačane simptome anksioznosti na početku liječenja antidepresivima. Ova paradoksalna reakcija se obično povlači unutar dva tjedna neprekinutog liječenja. Stoga se savjetuje se niža početna doza, kako bi se smanjila vjerojatnost razvoja pojačane anksioznosti.

Napadaji

Ako se u bolesnika po prvi put pojave napadaji ili ako dođe do povećanja učestalosti napadaja (u

bolesnika s prethodnom dijagnozom epilepsije), davanje escitaloprama mora se prekinuti. SSRI-e treba izbjegavati u bolesnika s nestabilnom epilepsijom, a bolesnike s kontroliranom epilepsijom treba pomno nadzirati.

Manija

U bolesnika s manijom/hipomanijom u anamnezi, SSRI-e treba primjenjivati s oprezom. SSRI-e treba prestati davati u svakog bolesnika koji se nalazi u maničnoj fazi.

Šećerna bolest

U bolesnika sa šećernom bolesti liječenje SSRI-em može utjecati na kontrolu glikemije (hipoglikemija ili hiperglikemija). Možda će biti potrebno prilagoditi dozu inzulina i/ili oralnih antidijabetika.

Suicid/suicidalne misli ili kliničko pogoršanje

Depresija je povezana s povećanim rizikom od suicidalnih misli, samoozljeđivanja i suicida (događaji povezani sa suicidom). Ovaj rizik je prisutan sve dok ne nastupi značajna remisija. S obzirom da do

poboljšanja ne mora doći tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja ili duže, bolesnike treba pomno

nadzirati sve do nastupa tog poboljšanja. Opsežno kliničko iskustvo govori da se rizik od suicida može povećati u ranim stadijima oporavka.

Drugi psihijatrijski poremećaji kod kojih se propisuje escitalopram također mogu biti povezani s povećanim rizikom od događaja povezanih sa suicidom. Pored toga, ta stanja mogu biti u

komorbiditetu s velikim depresivnim poremećajem. Zbog toga je prilikom liječenja bolesnika s drugim psihijatrijskim poremećajima potrebno pridržavanje istih mjera opreza kao i u liječenju bolesnika s

velikim depresivnim poremećajem.

Bolesnici koji u anamnezi imaju događaje povezane sa suicidom ili oni koji pokazuju značajan stupanj suicidalne ideacije prije početka liječenja, izloženi su većem riziku od suicidalnih misli ili pokušaja

suicida i moraju biti pod pomnim nadzorom za vrijeme liječenja. Meta-analiza placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja antidepresiva u odraslih bolesnika s psihijatrijskim poremećajima pokazala je povišen rizik od suicidalnog ponašanja u bolesnika mlađih od 25 godina liječenih antidepresivima u usporedbi s placebom.

Tijekom liječenja potrebno je pomno nadziranje bolesnika, naročito onih visokorizičnih, a posebno na početku liječenja te nakon promjene doze.

Bolesnike (i one koji o njima brinu) treba upozoriti na važnost praćenja pojave bilo kakvog kliničkog pogoršanja, suicidalnog ponašanja ili suicidalnih misli te neobičnih promjena u ponašanju i o potrebi traženja liječničkog savjeta odmah po pojavi navedenih simptoma.

Akatizija/psihomotorni nemir

Primjena kombiniranih selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina i selektivnih inhibitora ponovne pohrane noradrenalina može biti povezana s razvojem akatizije, karakterizirane subjektivnom nelagodom ili opterećujućim nemirom nogu i potrebom za kretanjem, često udruženom s

nemogućnošću mirnog sjedenja odnosno stajanja. Najveća vjerojatnost za njihovo pojavljivanje je

unutar prvih nekoliko tjedana liječenja. U bolesnika koji razviju ove simptome, povećanje doze može biti štetno.

Hiponatrijemija

Uočeni su rijetki slučajevi hiponatrijemije, vjerojatno uzrokovane neodgovarajućim lučenjem

antidiuretskog hormona (SIADH), tijekom liječenja lijekovima iz skupine SSRI. Simptomi se općenito povlače po prekidu liječenja. Oprez je neophodan u bolesnika s povećanim rizikom, kao što su starije osobe, bolesnici s cirozom ili bolesnici koji se istodobno liječe s lijekovima za koje je poznato da uzrokuju hiponatrijemiju.

Krvarenje

Postoje izvještaji o kožnim krvarenjima, kao što su ekhimoze i purpura, uz primjenu SSRI-a. SSRI- ji/SNRI-ji mogu povećati rizik od postpartalnog krvarenja. U bolesnika

koji uzimaju ove lijekove savjetuje se oprez, osobito kod istodobne primjene s oralnim antikoagulansima, s lijekovima za koje je poznato da utječu na funkciju trombocita (npr. atipični antipsihotici i fenotiazini, većina tricikličnih antidepresiva, acetilsalicilatna kiselina i nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL-i), tiklopidin i dipiridamol), te u bolesnika s poznatom sklonošću krvarenju.

EKT (elektrokonvulzivna terapija)

Kliničko iskustvo s istodobnom primjenom SSRI-a i EKT je ograničeno, stoga se savjetuje oprez.

Serotoninski sindrom

Preporučuje se oprez ako se escitalopram istodobno primjenjuje s lijekovima koji imaju

serotonergično djelovanje kao što su triptani (uključujući sumatriptan), opiodi (uključujući tramadol) i triptofan.

U rijetkim slučajevima, u bolesnika koji su uzimali SSRI istodobno sa serotonergičkim lijekovima, prijavljen je serotoninski sindrom koji je stanje opasno po život. Kombinacija

simptoma kao što su agitacija, tremor, mioklonus i hipertijermija mogu ukazivati na razvoj tog stanja.

U tom slučaju odmah treba prekinuti liječenje sa SSRI-em i serotonergičkim lijekovima ili smanjiti dozu, te započeti sa simptomatskim liječenjem.

Gospina trava

Istodobna primjena SSRI i ljekovitih biljnih preparata koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) može rezultirati povećanom incidencijom nuspojava.

Simptomi ustezanja pri prekidu liječenja

Simptomi ustezanja koji se javljaju prilikom obustave liječenja su česti, osobito kod naglog prekida. Nuspojave opažene kod prekida liječenja javile su se u kliničkim ispitivanjima u približno 25% bolesnika liječenih escitalopramom i 15% bolesnika koji su uzimali placebo.

Rizik pojave simptoma ustezanja ovisi o više čimbenika, uključujući trajanje liječenja i visinu doze tijekom liječenja, te brzinu i stupanj smanjivanja doze. Najčešće prijavljivane reakcije su omaglica, poremećaji osjeta (uključujući paresteziju i senzacije poput udara struje), smetnje spavanja (uključujući nesanicu i intenzivne snove), agitacija ili anksioznost, mučnina i/ili povraćanje, tremor, konfuzija, znojenje, glavobolja, proljev, palpitacije, emocionalna nestabilnost, iritabilnost i smetnje vida. Obično su ti simptomi blagi do umjereni, međutim, u pojedinih bolesnika mogu biti jakog intenziteta.

Oni se u pravilu javljaju unutar prvih nekoliko dana od prekida liječenja, međutim bilo je vrlo rijetkih izvještaja o takvim simptomima u bolesnika koji su nenamjerno propustili dozu.

Ti simptomi obično prolaze spontano i povlače se unutar 2 tjedna, mada u pojedinih osoba mogu biti produljenog trajanja (2-3 mjeseca ili više). Zbog toga se kod prekida liječenja escitalopramom preporučuje postupno smanjenje doze tijekom razdoblja od nekoliko tjedana ili mjeseci, ovisno o

bolesnikovim potrebama.

Koronarna bolest srca

Zbog ograničenog kliničkog iskustva, u bolesnika s koronarnom bolesti srca se savjetuje oprez.

Produljenje QT intervala

Utvrđeno je da escitalopram uzrokuje o dozi ovisno produljenje QT intervala. Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi produljenja QT intervala te ventrikularna aritmija uključujući torsades de pointes, pretežno u bolesnika ženskog spola, s hipokalijemijom ili s već postojećim produljenjem QT intervala ili drugim srčanim bolestima.

Oprez se savjetuje u bolesnika sa značajnom bradikardijom ili u bolesnika s nedavnim akutnim infarktom miokarda ili nekompenziranim zatajenjem srca.

Poremećaji elektrolita kao što su hipokalijemija i hipomagnezijemija povećavaju rizik od malignih

aritmija te ih je potrebno korigirati prije početka liječenja escitalopramom.

Ako se liječe bolesnici sa stabilnom bolešću srca, potrebno je obaviti EKG pregled prije početka liječenja.

Ako se tijekom liječenja escitalopramom pojave znakovi aritmije srca, potrebno je obustaviti liječenje te napraviti EKG.

Glaukom zatvorenog kuta

SSRI, uključujući escitalopram, mogu imati utjecaj na veličinu zjenice oka, što može dovodi do midrijaze. Ovaj midrijatični učinak ima potencijal suziti kut oka, što rezultira povećanjem očnog tlaka i glaukomom zatvorenog kuta, posebice u predisponiranih bolesnika. Stoga se escitalopram treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s glaukomom zatvorenog kuta ili glaukomom u anamnezi.

Poremećaj seksualne funkcije

Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI-ovi)/inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI-ovi) mogu uzrokovati simptome poremećaja seksualne funkcije. Postoje izvješća o dugotrajnom poremećaju seksualne funkcije gdje su se simptomi nastavili unatoč prestanku liječenja SSRI-ovima/SNRI-om.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Elicea sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Farmakodinamičke interakcije

Kontraindicirane kombinacije:

Ireverzibilni neselektivni MAO inhibitori (MAOI)

Prijavljeni su slučajevi ozbiljnih reakcija u bolesnika koji su primali SSRI u kombinaciji s neselektivnim ireverzibilnim inhibitorima monoaminooksidaze (MAOI), te u bolesnika koji su

nedavno prekinuli liječenje sa SSRI i započeli s liječenjem MAOI. U pojedinim slučajevima, bolesnik je razvio serotoninski sindrom.

Escitalopram je kontraindiciran u kombinaciji s neselektivnim ireverzibilnim MAOI. Liječenje

escitalopramom se može započeti tek 14 dana nakon prekida liječenja s ireverzibilnim MAOI. Nakon prekida liječenja escitalopramom, treba proći najmanje 7 dana prije započinjanja liječenja s neselektivnim ireverzibilnim MAOI.

Reverzibilni, selektivni MAO-A inhibitor (moklobemid)

Zbog rizika nastanka serotoninskog sindroma, kombinacija escitaloprama s MAO-A inhibitorom kao što je moklobemid je kontraindicirana.

Ako je navedena kombinacija neophodna, treba se započeti u najnižoj preporučenoj dozi i uz pojačani klinički nadzor.

Reverzibilni, neselektivni MAO-inhibitor (linezolid)

Antibiotik linezolid je reverzibilni neselektivni MAO-inhibitor i ne smije se davati bolesnicima liječenim escitalopramom. Ako je navedena kombinacija neophodna, potrebno je davati minimalne doze i to pod strogim kliničkim nadzorom bolesnika.

Ireverzibilni, selektivni MAO-B inhibitor (selegilin)

Zbog rizika od razvijanja serotoninskog sindroma kod kombinacije sa selegilinom (ireverzibilnim MAO-B inhibitorom) potreban je oprez. Doze selegilina do 10 mg dnevno mogu se sigurno primjenjivati istodobno s racemičnim citalopramom.

Produljenje QT intervala

Farmakokinetička i farmakodinamička ispitivanja escitaloprama u kombinaciji s drugim lijekovima koji produljuju QT interval nisu provedena. Aditivni učinak escitaloprama i ovih lijekova ne može se isključiti. Stoga je kontraindicirana istodobna primjena escitaloprama s lijekovima koji produljuju QT interval, kao što su antiaritmici klase IA i III, antipsihotici (npr. derivati fenotiazina, pimozid,

haloperidol), triciklički antidepresivi, određeni antimikrobici (npr. sparfloksacin, moksifloksacin, eritromicin IV, pentamidin, antimalarici, osobito halofantrin) te određeni antihistaminici (astemizol, mizolastin).

Kombinacije koje zahtijevaju oprez:

Serotonergični lijekovi

Istodobna primjena sa serotonergičnim lijekovima, npr. opioidima (uključujući tramadol), triptanima (uključujući sumatriptan) može dovesti do pojave serotoninskog sindroma.

Lijekovi koji snižavaju prag razvoja napadaja

SSRI mogu sniziti prag za nastup napadaja. Savjetuje se oprez prilikom istodobne primjene s drugim lijekovima koji mogu sniziti prag za nastup napadaja (npr. antidepresivi (triciklički, SSRI-i), neuroleptici (fenotiazini, tioksanteni i butirofenoni), meflokin, bupropion i tramadol).

Litij i triptofan

Postoje izvještaji o pojačanim učincima pri istodobnoj primjeni SSRI-a s litijem ili triptofanom, zbog toga se istodobna primjena SSRI s tim lijekovima provodi uz mjere opreza.

Gospina trava

Istodobna primjena SSRI i biljnih ljekovitih sredstava koji sadržavaju gospinu travu (Hypericum perforatum) može rezultirati povećanom incidencijom nuspojava.

Krvarenje

Prilikom kombiniranja escitaloprama s oralnim antikoagulansima može doći do promjene

antikoagulacijskog učinka. Bolesnici koji uzimaju oralne antikoagulanse zahtijevaju pažljivu kontrolu koagulacijskih parametara na početku i nakon prekida uzimanja escitaloprama.

Istodobna primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova lijekova (NSAIDs, engl. non-steroidal antiinflammatory drugs) može povećati sklonost krvarenju.

Alkohol

Farmakodinamičke ili farmakokinetičke interakcije između escitaloprama i alkohola se ne očekuju. Međutim, kao i kod drugih psihotropnih lijekova, ne savjetuje se kombinacija s alkoholom.

Lijekovi koji uzrokuju hipokalijemiju/hipomagnezijemiju

Nužan je oprez kod istodobne primjene lijekova koji uzrokuju hipokalijemiju/hipomagnezijemiju, jer ta stanja povećavaju rizik od malignih aritmija.

Farmakokinetičke interakcije

Utjecaj drugih lijekova na farmakokinetiku escitaloprama

Metabolizam escitaloprama je uglavnom posredovan s enzimom CYP2C19. CYP3A4 i CYP2D6 također doprinose metabolizmu, iako u manjoj mjeri. Čini se da metabolizam glavnog metabolita S- DCT (demetilirani escitalopram) djelomično ide i preko CYP2D6.

Istodobna primjena escitaloprama s omeprazolom 30 mg jednom dnevno (CYP2C19 inhibitor) rezultirala je umjerenim (približno 50%) povećanjem koncentracije escitaloprama u plazmi.

Istodobna primjena escitaloprama s cimetidinom 400 mg dva puta dnevno (umjereno jak opći inhibitor enzima) rezultirala je umjerenim (približno 70%) povećanjem koncentracija escitaloprama u plazmi.

Preporučuje se oprez kod primjene escitaloprama u kombinaciji s cimetidinom. Prilagodba doze može biti opravdana.

Zbog toga je neophodan oprez prilikom istodobne primjene s inhibitorima CYP2C19 (npr. omeprazol, esomeprazol, flukonazol, fluvoksamin, lanzoprazol, tiklopidin) ili cimetidinom. Na temelju iskustva pribavljenog praćenjem nuspojava tijekom istodobne primjene ovih lijekova može biti potrebno smanjiti dozu escitaloprama.

Učinak escitaloprama na farmakokinetiku drugih lijekova

Escitalopram je inhibitor enzima CYP2D6. Savjetuje se oprez kada se escitalopram primjenjuje istodobno s lijekovima koji se uglavnom metaboliziraju putem tog enzima i koji imaju uzak terapijski indeks, npr. flekainid, propafenon i metoprolol (kada se primjenjuje kod zatajenja srca) ili s pojedinim lijekovima koji djeluju na SŽS, a koji se uglavnom metaboliziraju putem CYP2D6, npr. antidepresivi kao što su dezipramin, klomipramin i nortriptilin, ili antipsihotici kao što su risperidon, tioridazin i

haloperidol. Prilagodba doze može biti opravdana.

Istodobna primjena s dezipraminom ili metoprololom je u oba slučaja rezultirala dvostrukim povećanjem razina ovih CYP2D6 supstrata u plazmi.

In vitro studije su pokazale da escitalopram također može uzrokovati slabu inhibiciju CYP2C19. Prilikom istodobne primjene s lijekovima koji se metaboliziraju putem CYP2C19 preporučuje se oprez.

Trudnoća

Postoje samo ograničeni klinički podaci o izloženosti trudnica escitalopramu.

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost.

Elicea se ne smije koristiti za vrijeme trudnoće, osim u slučaju evidentne potrebe i jedino nakon pažljive procjene omjera rizika i koristi.

Ako je majka u kasnijim stadijima trudnoće, osobito u trećem trimestru, uzimala escitalopram, neophodno je nadzirati novorođenče. Nagli prekid uzimanja escitaloprama za vrijeme trudnoće treba izbjegavati.

Kao posljedica primjene SSRI/SNRI-a u majke u kasnijim stadijima trudnoće, u novorođenčeta mogu nastupiti sljedeći simptomi: respiratorni distres, cijanoza, apnea, napadaji, nestabilnost tjelesne

temperature, poteškoće s hranjenjem, povraćanje, hipoglikemija, hipertonija, hipotonija, hiperrefleksija, tremor, iritabilnost, razdražljivost, letargija, neprekidni plač, somnolencija i poteškoće sa spavanjem. Ovi simptomi mogu ukazivati na serotonergične učinke ili na simptome ustezanja. U većini slučajeva ove komplikacije počinju odmah ili vrlo brzo (<24 sata) nakon poroda.

Epidemiološki podaci navode da upotreba SSRI-a u trudnoći, posebice u kasnijoj fazi trudnoće, može povećati rizik pojave perzistentne pulmonalne hipertenzije novorođenčadi (PPHN). Uočeni rizik pojave bio je približno 5 slučajeva na 1000 trudnoća. U općoj populaciji javila su se 1 do 2 slučaja PPHN na 1000 trudnoća.

Opservacijski podaci upućuju na povećan rizik (manje nego dvostruk) od postpartalnog krvarenja nakon izloženosti SSRI-ju/SNRI-ju tijekom mjeseca koji prethodi rođenju.

Dojenje

Izlučivanje escitaloprama u majčino mlijeko je očekivano. Zbog toga se ne preporučuje dojenje za vrijeme liječenja.

Plodnost

Podaci na životinjama pokazuju da citalopram može utjecati na kvalitetu sperme.

Izvješća o primjeni nekih SSRI u ljudi su pokazala da je utjecaj na kvalitetu sperme reverzibilan. Do sada nije opažen utjecaj na plodnost u ljudi.

Iako je utvrđeno da escitalopram ne utječe na intelektualnu funkciju ili psihomotorne sposobnosti, svaki psihoaktivni lijek može poremetiti sposobnost prosuđivanja ili utjecati na neke sposobnosti. Bolesnici moraju biti upozoreni na potencijalni rizik od utjecaja na njihovu sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.

Nuspojave su najčešće tijekom prvog ili drugog tjedna liječenja, a njihova jačina i učestalost se obično smanjuju s nastavkom liječenja.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave od ranije poznate za SSRI-e, kao i nuspojave prijavljene za escitalopram u placebom kontroliranim kliničkim studijama, odnosno spontane prijave iz razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet, navedene su u nastavku prema organskim sustavima i učestalosti pojavljivanja.

Učestalost pojavljivanja uzeta je iz kliničkih studija i nije rađena korekcija prema placebu.

Učestalost nuspojava je klasificirana kao: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

1 Slučajevi suicidalnih ideja i suicidalnog ponašanja zabilježeni su tijekom liječenja escitalopramom ili rano nakon prekida liječenja.

2 Ove nuspojave zabilježene su za terapijsku skupinu SSRI-a.

3 Ovaj je događaj prijavljen za terapijsku skupinu SSRI-ja/SNRI-ja.

Učinci vezani za terapijsku skupinu

Epidemiološka ispitivanja, uglavnom provedene u bolesnika u dobi od 50 godina i starijih, pokazale su povećan rizik od prijeloma kostiju u bolesnika koji su primali SSRI-e i tricikličke antidepresive (engl. tricyclic antidepressants, TCA). Nepoznat je mehanizam koji dovodi do ovog rizika.

Simptomi ustezanja pri prekidu liječenja

Prekid liječenja lijekovima iz skupine SSRI-a i SNRI-a (osobito nagli) često dovodi do simptoma

ustezanja. Omaglica, poremećaji osjeta (uključujući paresteziju i senzacije poput udara struje), smetnje spavanja (uključujući nesanicu i intenzivne snove), agitacija ili anksioznost, mučnina i/ili povraćanje, tremor, konfuzija, znojenje, glavobolja, proljev, palpitacije, emocionalna nestabilnost, iritabilnost, te

smetnje vida su najčešće prijavljivane reakcije. Navedeni simptomi su obično blagi do umjereni i povlače se sami od sebe, međutim, u pojedinih bolesnika mogu biti teški i/ili produljenog trajanja. Zbog toga se savjetuje da se u vrijeme kada prestane potreba za daljnjim liječenjem escitalopramom provede postupna obustava polaganim smanjivanjem doze.

Produljenje QT intervala

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi produljenja QT intervala i ventrikularne aritmije, uključujući torsades de pointes, prije svega u osoba ženskog spola, bolesnika s hipokalijemijom i od ranije prisutnim produljenjem QT intervala ili drugim srčanim bolestima.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se

omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Toksičnost

Klinički podaci o predoziranju escitalopramom su ograničeni i u mnogim slučajevima radilo se o istodobnom predoziranju drugim lijekovima. U većini slučajeva se radilo o blagim simptomima ili uopće nije bilo prijavljenih simptoma. Fatalni slučajevi predoziranja samo s escitalopramom

prijavljeni su rijetko; i ovdje se u većini slučajeva radilo o predoziranju s konkomitantnim lijekovima. Zabilježeno je uzimanje samog escitaloprama u dozi od 400 mg i od 800 mg bez ikakvih ozbiljnijih simptoma.

Simptomi

Simptomi predoziranja escitalopramom uključuju simptome koji se uglavnom odnose na središnji živčani sustav (u rasponu od omaglice, tremora i agitacije, do rijetkih slučajeva serotoninskog

sindroma, konvulzija i kome), gastrointestinalni sustav (mučnina/povraćanje) i kardiovaskularni sustav (hipotenzija, tahikardija, produljenje QT intervala i aritmije), te stanja vezana uz poremećaj ravnoteže elektrolita/tekućine (hipokalijemija, hiponatrijemija).

Liječenje

Nema specifičnog antidota. Neophodno je uspostaviti i održavati prohodnost dišnog puta, osigurati odgovarajuću oksigenaciju kako bi očuvali respiratornu funkciju. Potrebno je razmotriti ispiranje želuca i primjenu aktivnog ugljena. Ispiranje želuca je to korisnije što je učinjeno nakon oralne

ingestije. Preporučuje se nadziranje srčanih i vitalnih funkcija, uz opće simptomatske potporne mjere.

U slučaju predoziranja u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca/bradiaritmijama, u bolesnika koji istodobno koriste lijekove koji produljuju QT-interval ili u bolesnika s promijenjenim metabolizmom (npr. oštećenje jetre) savjetuje se praćenje EKG-a.

Farmakoterapijska skupina: antidepresivi, selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI); ATK oznaka: N06AB10

Mehanizam djelovanja

Escitalopram je selektivni inhibitor ponovne pohrane serotonina (5-HT) s visokim afinitetom za primarno mjesto vezanja. Također se veže na alosterično mjesto na transporteru serotonina, ali s 1000 puta slabijim afinitetom.

Escitalopram ne posjeduje ili ima mali afinitet za brojne receptore uključujući 5-HT ^1A, 5-HT ², DA D ¹ i D ² receptore, α ¹-, α ²-, β-adrenoceptore, histaminske H ¹, muskarinske kolinergične, benzodiazepinske i opioidne receptore.

Inhibicija ponovnog preuzimanja 5-HT je jedini vjerojatni mehanizam djelovanja koji objašnjava farmakološke i kliničke učinke escitaloprama.

Farmakodinamički učinci

U dvostruko slijepom, placebom kontroliranom EKG istraživanju zdravih ispitanika, promjena od osnovne vrijednosti QTc-a (Fridericia-korekcija) iznosila je 4,3 ms (90% CI: 2,2, 6,4) pri dozi od

10 mg/dan i 10,7 ms (90% CI: 8,6, 12,8) pri supraterapijskoj dozi od 30 mg/dan.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Velike depresivne epizode

Djelotvornost escitaloprama u akutnom liječenju velikih depresivnih epizoda dokazana je u tri od

četiri dvostruko slijepe, placebom kontrolirane, kratkotrajne (8 tjedana) kliničke studije. U ispitivanju dugoročne prevencije relapsa bolesti randomizirana su 274 bolesnika koji su pokazali pozitivan odgovor na terapiju escitalopramom 10 ili 20 mg dnevno u početnom, otvorenom dijelu studije koji je trajao 8 tjedana. Ti su bolesnici randomizirani u dvije skupine: jedna je nastavila liječenje escitalopramom u istoj dozi, a druga skupina je dobivala placebo i to kroz period od najviše

36 tjedana. Vrijeme do pojave relapsa bolesti značajno je produljeno u skupini koja je nastavila uzimati escitalopram u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo tijekom tih 36 tjedana.

Socijalni anksiozni poremećaj

Učinkovitost escitaloprama u liječenju socijalnog anksioznog poremećaja dokazana je u tri

kratkotrajne (12 tjedana) kliničke studije, kao i u 6-mjesečnoj studiji prevencije relapsa. Tijekom 24- tjedne studije određivanja doze, djelotvornost je dokazana za doze od 5, 10 i 20 mg escitaloprama.

Generalizirani anksiozni poremećaj

U sve četiri placebom kontrolirane kliničke studije escitalopram se u dozi od 10 i 20 mg dnevno pokazao učinkovit u liječenju generaliziranog anksioznog poremećaja.

Prema podacima objedinjenim iz tri slično dizajnirane studije koje su obuhvaćale 421 bolesnika

liječenog escitalopramom i 419 bolesnika liječenih placebom, pozitivan odgovor na terapiju pokazalo je 47,5% bolesnika liječenih escitalopramom, a u skupini koja je dobivala placebo pozitivan odgovor je zabilježen u 28,9% bolesnika dok je remisija u skupini bolesnika na escitalopramu postignuta u 37,1%, a u placebo skupini na 20,8% bolesnika. Stabilan pozitivan učinak uočen je nakon prvog tjedna. Održanje učinka escitaloprama 20 mg dnevno dokazano je u randomiziranoj studiji praćenja

učinka kroz 24 do 76 tjedana u 373 bolesnika koji su pokazali pozitivan terapijski odgovor tijekom početne otvorene faze studije u trajanju od 12 tjedana.

Opsesivno-kompulzivni poremećaj

U randomiziranoj, dvostruko slijepoj kliničkoj studiji 20 mg escitaloprama dnevno pokazalo se nadmoćnim naspram placebu s obzirom na ukupan Y-BOCS rezultat nakon 12 tjedana. Nakon

24 tjedna su se i 10 mg i 20 mg escitaloprama dnevno pokazali superiornijim u usporedbi s placebom.

Prevencija relapsa je dokazana za dozu escitaloprama od 10 i od 20 mg na dan u bolesnika koji su ušli u 24-tjedni randomizirani, dvostruko slijepi, placebom kontrolirani period studije, a koji su prethodno pokazali pozitivan odgovor na escitalopram tijekom 16-tjednog otvorenog dijela studije.

Apsorpcija

Apsorpcija je gotovo potpuna i neovisna o unosu hrane. Srednje vrijeme do postizanja vršne koncentracije (srednje T ^max) iznosi 4 sata nakon višestrukog doziranja. Kao i kod racemičnog citaloprama, očekuje se da bi apsolutna bioraspoloživost escitaloprama iznosi približno 80%.

Distribucija

Prividni volumen distribucije (V ^d,^β/F) nakon oralne primjene iznosi približno 12 do 26 L/kg. Vezanje na proteine plazme je manje od 80% za escitalopram i njegove glavne metabolite.

Biotransformacija

Escitalopram se metabolizira u jetri do demetiliranih i dvostruko demetiliranih metabolita. Obje skupine su farmakološki aktivne. Alternativno, može doći do oksidacije dušika, čime nastaje N-

oksidni metabolit. I nepromijenjena djelatna tvar i metaboliti se djelomično izlučuju kao glukuronidi. Nakon višestrukog doziranja srednje vrijednosti koncentracije demetiliranih i dvostruko demetiliranih metabolita kreću se obično od 28 do 31% odnosno <5% koncentracije escitaloprama.

Biotransformacija escitaloprama do demetiliranog metabolita posredovana je u najvećem dijelu s CYP2C19. Moguć je i određeni doprinos enzima CYP3A4 i CYP2D6.

Eliminacija

Poluvrijeme eliminacije (t ^½ β) nakon višestrukog doziranja iznosi približno 30 sati, a oralni klirens plazme (Cl ^oral) iznosi približno 0,6 L/min. Glavni metaboliti imaju značajno dulje poluvrijeme eliminacije. Pretpostavka je da se escitalopram i glavni metaboliti eliminiraju i jetrenim i bubrežnim putem, s time da se najveći dio doze izluči urinom u obliku metabolita.

Linearnost

Farmakokinetika escitaloprama je linearna. Koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postižu se otprilike unutar jednog tjedna. Prosječne koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže od 50 nmol/L (raspon 20 do 125 nmol/L) postižu se kod dnevne doze od 10 mg.

Stariji bolesnici (> 65 godina)

Čini se da se escitalopram sporije eliminira u starijih bolesnika u usporedbi s mlađim bolesnicima. Sistemska izloženost (AUC) je približno 50 % viša u starijih u usporedbi s mlađim zdravim dobrovoljcima.

Smanjena funkcija jetre

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh kriterij A i B), poluvrijeme eliminacije escitaloprama je bilo približno dva puta dulje, a izloženost približno 60% veća nego u ispitanika s normalnom funkcijom jetre.

Smanjena funkcija bubrega

U bolesnika sa smanjenom funkcijom bubrega (CL ^cr 10-53 ml/min), uz racemični citalopram je opaženo dulje poluvrijeme i blago povećanje izloženosti. Koncentracije metabolita u plazmi nisu ispitivane, ali bi one mogle biti povećane.

Polimorfizam

Uočeno je da osobe koji su spori metabolizatori s obzirom na CYP2C19 imaju dva puta više

koncentracije escitaloprama u plazmi nego osobe koji su brzi metabolizatori. Značajna promjena u izloženosti lijeku u bolesnika koji su spori metabolizatori CYP2D6 nije opažena.