Ketonal DUO

Ketoprofen je kontraindiciran u bolesnika u kojih postoje anamnestički podaci o reakcijama preosjetljivosti, kao npr. bronhospazam, napadi astme, rinitis, angioedem, urtikarija ili druge reakcije alergijskog tipa na ketoprofen, acetilsalicilatnu kiselinu ili neki drugi NSAIL. Kod takvih bolesnika su zabilježene teške, rijetko smrtonosne, anafilaktičke reakcije.

Ketoprofen je kontraindiciran u bolesnika s preosjetljivošću na neku od pomoćnih tvari navedenih u pomoćnim tvarima

Ketoprofen je kontraindiciran u trećem tromjesečju trudnoće. Ketoprofen je također kontraindiciran u sljedećim slučajevima:

• teško zatajivanje srca
• aktivni peptički ulkus ili anamneza gastrointestinalnog krvarenja, ulceracije i/ili perforacije
• hemoragijska dijateza
• teška insuficijencija bubrega
• teška insuficijencija jetre.

Kontraindicirana je primjena ketoprofena u djece.

Upozorenja

Neželjeni učinci se mogu umanjiti primjenom najmanje učinkovite doze kroz najkraće moguće vrijeme potrebno za kontrolu simptoma.

Mora se izbjegavati istodobna primjena ketoprofena i drugih NSAIL, uključujući i selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2.

Starije osobe

Kod starijih osoba postoji veći rizik od razvoja nuspojava na NSAIL, osobito krvarenja i perforacija u probavnom sustavu, koje mogu imati smrtni ishod.

Poremećaj funkcije kardiovaskularnog sustava, bubrega i jetre

Na početku liječenja, potrebno je pažljivo pratiti funkciju bubrega u bolesnika s oštećenjem srca, zatajivanjem srca, poremećajem funkcije jetre, cirozom jetre i nefrozom, bolesnika koji primaju

terapiju diureticima, bolesnika s kroničnim oštećenjem bubrega, osobito ako je bolesnik starije dobi. U tih bolesnika, primjena ketoprofena može potaknuti smanjenje protoka krvi u bubrezima zbog inhibicije prostaglandina te može dovesti do oštećenja bubrega.

Zabilježeno je također da nesteroidni protuupalni lijekovi uzrokuju različite oblike nefrotoksičnosti što može dovesti do intersticijskog nefritisa, nefrotskog sindroma i zatajenja bubrega.

U bolesnika koji imaju poremećene testove funkcije jetre ili postoje anamnestički podaci o bolesti jetre, potrebno je redovito kontrolirati vrijednosti transaminaza, osobito tijekom dugotrajne terapije. Zabilježeni su rijetki slučajevi žutice i hepatitisa povezani s primjenom ketoprofena.

Kardiovaskularni i cerebrovaskularni učinci

Kod bolesnika s anamnezom hipertenzije i/ili blagog do umjerenog kongestivnog zatajivanja srca neophodan je oprez i odgovarajuće praćenje, jer je kod primjene nesteroidnih protuupalnih lijekova zabilježeno zadržavanje tekućine i nastanak edema.

Klinička ispitivanja i epidemiološki podaci sugeriraju da primjena nekih nesteroidnih protuupalnih lijekova (posebice u visokim dozama i kod dugotrajnog liječenja) može biti povezana s povećanim rizikom od arterijskih trombotičkih događaja (na primjer infarkta miokarda ili moždanog udara).

Nedostatak podataka ne isključuje mogućnost istog rizika kod primjene ketoprofena.

Primjenu ketoprofena treba pažljivo razmotriti u bolesnika s nekontroliranom hipertenzijom,

kongestivnim zatajenjem srca, dokazanom ishemijskom bolešću srca, perifernom arterijskom bolešću i/ili cerebrovaskularnom bolešću. Također, prije početka dugotrajnog liječenja, potrebno je pažljivo razmotriti primjenu ketoprofena u bolesnika s činiteljima rizika za nastanak kardiovaskularnih bolesti (npr. hipertenzija, hiperlipidemija, šećerna bolest, pušenje).

Respiratorni poremećaji

U bolesnika s astmom praćenom kroničnim rinitisom, kroničnim sinusitisom i/ili nosnom polipozom postoji veća vjerojatnost za nastanak alergijskih reakcija nakon primjene acetilsalicilatne kiseline i/ili nesteroidnih protuupalnih lijekova nego u općoj populaciji. Primjena ketoprofena može izazvati napadaj astme ili bronhospazam, pogotovo u osoba alergičnih na acetilsalicilatnu kiselinu ili NSAIL.

Krvarenja, ulceracije i perforacije u probavnom sustavu

Gastrointestinalna krvarenja, ulceracije ili perforacije u probavnom sustavu koja mogu imati i smrtni ishod prijavljena su kod svih NSAIL-a u bilo koje vrijeme tijekom liječenja, sa ili bez upozoravajućih simptoma i bez obzira na prijašnju anamnezu ozbiljnih gastrointestinalnih događaja.

Određeni epidemiološki podaci sugeriraju da ketoprofen može biti povezan s visokim rizikom od ozbiljne gastrointestinalne toksičnosti, u odnosu na pojedine druge NSAIL-e, osobito u visokim dozama.

U bolesnika s anamnezom ulkusa, osobito kompliciranog krvarenjem ili perforacijom i u starijih bolesnika, rizik od gastrointestinalnog krvarenja, ulceracija i perforacija je veći uz povećanje doze nesteroidnih protuupalnih lijekova. Takvi bolesnici trebaju započeti liječenje s najnižom dostupnom dozom. Kombiniranu terapiju sa zaštitnim lijekovima (npr. misoprostol ili inhibitori protonske pumpe) potrebno je razmotriti u ovih bolesnika kao i u bolesnika kojima je potrebno istodobno liječenje acetilsalicilatnom kiselinom u niskoj dozi ili drugim lijekovima koji mogu povećati rizik od nuspojava u probavnom sustavu.

Oprez je potreban u bolesnika koji u povijesti bolesti imaju bolesti probavnog sustava (npr. ulcerozni kolitis, Crohnova bolest), zbog moguće egzacerbacije bolesti.

Bolesnike s anamnezom gastrointestinalne toksičnosti, a osobito ako su starije dobi, treba upozoriti da liječniku prijave svaki neobičan abdominalni simptom (osobito krvarenje iz probavnog sustava), naročito na početku liječenja.

Oprez je potreban u bolesnika kod kojih se istodobno primjenjuju drugi lijekovi koji mogu povećati rizik od nastanka ulkusa ili krvarenja, kao što su peroralni kortikosteroidi, antikoagulansi (npr. varfarin), selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI) ili antitrombotici (npr. acetilsalicilatna kiselina).

Ukoliko tijekom primjene ketoprofena dođe do krvarenja ili ulceracija u probavnom sustavu, primjena lijeka se mora odmah prekinuti.

SLE i miješana bolest vezivnog tkiva

U bolesnika sa sustavnim lupus eritematozusom (SLE) i miješanom bolesti vezivnog tkiva, može biti povećan rizik od aseptičnog meningitisa.

Utjecaj na plodnost u žena

Primjena ketoprofena, kao i kod drugih NSAIL, može poremetiti fertilnost kod žena, te se ne

preporučuje ženama koje žele zatrudnjeti. Kod žena s poteškoćama sa začećem, ili žena koje su na pretragama zbog neplodnosti, neophodno je razmotriti obustavu primjene ketoprofena.

Kožne reakcije

Ozbiljne kožne reakcije, ponekad sa smrtnim ishodom, uključujući eksfolijativni dermatitis, Stevens- Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu, su vrlo rijetko prijavljene uz primjenu NSAIL- a. Najveći rizik od pojave ovih reakcija je na početku liječenja i to najčešće unutar prvog mjeseca liječenja. Primjena ketoprofena mora se prekinuti pri prvoj pojavi kožnog osipa,

oštećenja sluznice ili drugih znakova preosjetljivosti.

Prikrivanje simptoma osnovnih infekcija

Ketoprofen može prikriti simptome infekcije, što može odgoditi početak odgovarajućeg liječenja i tako dovesti do pogoršanja ishoda infekcije. To je opaženo kod izvanbolnički stečene bakterijske upale pluća i bakterijskih komplikacija povezanih s varičelama. Kada se ketoprofen primjenjuje za ublažavanje vrućice ili bolova povezanih s infekcijom, preporučuje se praćenje infekcije. U

izvanbolničkim okruženjima bolesnik bi se trebao obratiti liječniku ako simptomi perzistiraju ili se pogoršaju.

Smetnje vida

U slučaju pojave vizualnih poremećaja, kao što je nejasan vid, liječenje treba prekinuti.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po jednoj tvrdoj kapsuli s prilagođenim oslobađanjem, tj. zanemarive količine natrija.

Ne preporučuju se kombinacije sa sljedećim lijekovima:

Drugi analgetici/nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL) (uključujući i selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2) i visoke doze salicilata

Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu dva ili više nesteroidna protuupalna lijeka (uključujući acetilsalicilatnu kiselinu) jer to može povećati rizik od štetnih učinaka, osobito gastrointestinalnog krvarenja i ulceracije.

Antikoagulansi (heparin i varfarin) i inhibitori agregacije trombocita (tj. tiklopidin, klopidogrel)

Povećani je rizik od krvarenja.

Ako je istodobna primjena neizbježna, bolesnika treba pažljivo nadzirati.

Litij

Zbog smanjenog bubrežnog izlučivanja litija postoji rizik od povećanih razina litija u plazmi, ponekad do toksičnih razina. Kada je potrebna istodobna primjena, razine litija u plazmi treba pažljivo pratiti te prilagoditi doziranje litija tijekom i nakon terapije nesteroidnim protuupalnim lijekovima.

Metotreksat u dozama većim od 15 mg/tjedan

Povećan je rizik za nastanak hematološke toksičnosti metotreksata, osobito kada se primjenjuje u visokim dozama (> 15 mg/tjedan), što može biti posljedica istiskivanja metotreksata iz veze s proteinima plazme i smanjenja renalnog klirensa metotreksata.

Kombinacije sa sljedećim lijekovima zahtijevaju oprez kod primjene:

Diuretici

Postoji rizik od smanjenog učinka diuretika. Bolesnici, a posebno dehidrirani bolesnici koji se liječe diureticima imaju povećan rizik razvoja zatajenja bubrega uslijed smanjenja protoka krvi kroz bubreg izazvan inhibicijom prostaglandina. Takve bolesnike prije uvođenja istodobne terapije treba rehidrirati, te pažljivo pratiti funkciju bubrega kod započinjanja liječenja.

ACE inhibitori i antagonisti angiotenzina II

U bolesnika s narušenom funkcije bubrega (npr. dehidriranih bolesnika ili starijih bolesnika) istodobna primjena ACE inhibitora ili antagonista angiotenzina II i lijekova koji inhibiraju

ciklooksigenazu može dovesti do daljnjeg pogoršanja bubrežne funkcije, uključujući i akutno zatajenje bubrega.

Metotreksat u dozama manjim od 15 mg/tjedan

Tijekom prvih tjedana istodobnog liječenja potrebno je svaki tjedan kontrolirati kompletnu krvnu sliku. Ako je bubrežna funkcija promijenjena ili je bolesnik starije životne dobi, kontrolu treba raditi i češće.

Kortikosteroidi

Povećan je rizik od gastrointestinalnih ulceracija ili krvarenja.

Pentoksifilin

Istodobna primjena s ketoprofenom može povećati rizik od krvarenja. Potrebne su češće kliničko

praćenje i kontrole vremena krvarenja.

Antihipertenzivi (beta-blokatori, ACE inhibitori, diuretici)

Istodobna primjena s ketoprofenom može smanjiti antihipertenzivni učinak ovih lijekova (nesteroidni protuupalni lijekovi inhibiraju vazodilatatorno djelovanje prostaglandina).

Antitrombotici i selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SIPPS)

Povećanje rizika od gastrointestinalnog krvarenja.

Probenecid

Istodobna primjena probenecida može značajno smanjiti plazmatski klirens ketoprofena.

Ciklosporin, takrolimus

Rizik od dodatnih nefrotoksičnih učinaka, osobito u starijih osoba.

Tromboliici

Povećan rizik od krvarenja.

Srčani glikozidi

Nesteroidni protuupalni lijekovi mogu dovesti do egzacerbacije zatajivanja srca, smanjiti glomerularnu filtraciju i povećati razine glikozida u plazmi.

Kinolonski antibiotici

Podaci iz ispitivanja na životinjama ukazuju da nesteroidni protuupalni lijekovi mogu povećati rizik za konvulzije povezane s kinolonskim antibioticima. Bolesnici koji uzimaju nesteroidne protuupalne lijekove i kinolone mogu imati povećani rizik za razvoj konvulzija.

Mifepriston

Nesteroidni protuupalni lijekovi ne smiju se uzimati 8-12 dana nakon primjene mifepristona, jer mogu smanjiti učinak mifepristona.

Zidovudin

Povećan je rizik hematološke toksičnosti ako se nesteroidni protuupalni lijekovi primjenjuju sa zidovudinom. Zabilježeno je povećanje rizika od hemartroze i hematoma u HIV-pozitivnih osoba oboljelih od hemofilije koji su istodobno liječeni zidovudinom i ibuprofenom.

Trudnoća

Inhibicija sinteze prostaglandina može štetno djelovati na trudnoću i/ili embrio/fetalni razvoj. Podaci iz epidemioloških studija ukazuju na povećani rizik od pobačaja i srčanih malformacija, te gastroshize, nakon primjene inhibitora sinteze prostaglandina u ranoj trudnoći. Apsolutni rizik za

kardiovaskularne malformacije je povišen, s manje od 1 %, na približno 1,5 %. Vjeruje se kako se rizik povećava s dozom i trajanjem terapije. Kod životinja, poznato je da primjena inhibitora sinteze prostaglandina rezultira povećanim pre- i post-implantacijskim gubitkom i embrio-fetalnim

letalitetom. Pored toga, kod životinja kojima je davan inhibitor sinteze prostaglandina tijekom razdoblja organogeneze prijavljena je povećana incidencija različitih malformacija, uključujući kardiovaskularne.

Od 20. tjedna trudnoće nadalje, primjena ketoprofena može uzrokovati oligohidramnij uslijed oštećenja funkcije bubrega fetusa. To može uslijediti kratko nakon početka liječenja i obično je reverzibilno nakon prekida liječenja. Dodatno, prijavljeni su slučajevi suženja ductus arteriosus uslijed primjene u drugom tromjesečju trudnoće u kojima je većinom došlo do oporavka nakon

prestanka primjene. Stoga se ketoprofen ne smije davati tijekom prvog i drugog tromjesečja osim ako nije prijeko potrebno. Ako ketoprofen primjenjuje žena koja pokušava zatrudnjeti, ili se primjenjuje tijekom prvog i drugog tromjesečja, dozu je potrebno održati što nižom, a trajanje liječenja što

kraćim. Nakon izlaganja ketoprofenu tijekom nekoliko dana od 20. tjedna trudnoće nadalje, potrebno je razmotriti antenatalno praćenje oligohidramnija i suženja ductus arteriousus. Ako se utvrdi oligohidramnij ili suženje ductus arteriousus, potrebno je prekinuti liječenje ketoprofenom.

Za vrijeme trećeg tromjesečja trudnoće, svi inhibitori sinteze prostaglandina mogu izložiti fetus:

• kardiopulmonalnoj toksičnosti (prerano suženje/zatvaranje ductus arteriosus i plućna hipertenzija)
• renalnoj disfunkciji, koja može napredovati do zatajenja bubrega s oligohidramnijem. Na kraju trudnoće svi inhibitori sinteze prostangladina mogu imati sljedeće učinke na majku i novorođenče:
• prolongaciju vremena krvarenja, anti-agregacijski učinak koji se može javiti čak i pri vrlo niskim dozama.
• inhibiciju uterinih kontrakcija što rezultira odgođenim početkom ili produljenim trajanjem porod.

U skladu s navedenim, ketoprofen je kontraindiciran za vrijeme trećeg tromjesečja trudnoće.

Dojenje

Podaci o izlučivanju ketoprofena u humano mlijeko nisu dostupni. Primjena ketoprofena u dojilja se ne preporučuje.

Plodnost Vidjeti dioupozorenja i mjere opreza.

Bolesnike treba upozoriti na potencijalne simptome koji se mogu javiti nakon primjene ketoprofena kao što su somnolencija, omaglica, konvulzije, omamljenost, umor i poremećaji vida, te ih savjetovati de ne smiju upravljati motornim vozilima niti rukovati strojevima ukoliko se neki od ovih simptoma pojave.

Klasifikacija nuspojava prema MedDRA organskim sustavima i učestalosti: vrlo često (≥ 1/10);

često (≥ 1/100 do < 1/10);

manje često (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10000),

nije poznato: učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka.

U odraslih osoba su zabilježene sljedeće nuspojave tijekom primjene ketoprofena:

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Rijetko: hemoragična anemija, anemija kao posljedica krvarenja

Nepoznato: agranulocitoza, trombocitopenija, zatajenje koštane srži, neutropenija.

Poremećaji imunološkog sustava

Rijetko: anafilaktičke reakcije (uključujući šok).

Psihijatrijski poremećaji

Nepoznato: promjene raspoloženja.

Poremećaji živčanog sustava

Manje često: glavobolja, omaglica, somnolencija Rijetko: parestezije

Nepoznato: konvulzije, disgeuzija, depresija, konfuzija, halucinacije, vertigo, malaksalost, omamljenost, aseptični meningitis (osobito u bolesnika s postojećim autoimunim poremećajima kao što su sustavni lupus eritematozus, mješovita bolest vezivnog tkiva) sa simptomima: ukočenost vrata, glavobolja, mučnina, povraćanje, vrućica ili dezorijentacija.

Poremećaji oka

Rijetko: poremećaji vida, poput zamagljenog vida Nepoznato: optički neuritis.

Poremećaji uha i labirinta

Rijetko: tinitus

Srčani poremećaji

Nepoznato: zatajivanje srca, edem.

Krvožilni poremećaji

Nepoznato: hipertenzija, vazodilatacija.

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Rijetko: astma, astmatski napad.

Nepoznato: bronhospazam (naročito u bolesnika s preosjetljivošću na acetilsalicilatnu kiselinu i druge NSAIL), rinitis, nespecifične alergijske reakcije, dispneja.

Poremećaji probavnog sustava

Često: dispepsija, mučnina, abdominalna bol, povraćanje Manje često: konstipacija, dijareja, flatulencija, gastritis Rijetko: stomatitis, peptički ulkus

Vrlo rijetko: pankreatitis (zabilježeni su vrlo rijetki slučajevi pankreatitisa povezanog s uzimanjem nesteroidnih protuupalnih lijekova)

Nepoznato: pogoršanje kolitisa i Crohnove bolesti, gastrointestinalno krvarenje i perforacija, gastralgija, melena, hematemeza.

Gastrointestinalno krvarenje može biti fatalno, posebno u starijih.

Poremećaji jetre i žuči

Rijetko: hepatitis, povećanje vrijednosti jetrenih enzima u krvi, povišenje razine serumskog bilirubina zbog jetrenih poremećaja

Nepoznato: poremećaj funkcije jetre, žutica.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Manje često: osip, svrbež

Nepoznato: fotoosjetljivost, alopecija, urtikarija, angioedem, bulozne erupcije, uključujući Stevens- Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu, eksfolijativne i bulozne dermatoze (uključujući epidermalnu nekrolizu, erythema multiforme), purpura.

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Nepoznato: akutno zatajenje bubrega, tubulointersticijski nefritis, nefritički sindrom, poremećene vrijednosti testova funkcije bubrega.

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Manje često: edemi, umor.

Pretrage

Rijetko: povećanje tjelesne težine.

Klinička ispitivanja i epidemiološki podaci sugeriraju da primjena nekih nesteroidnih protuupalnih lijekova (osobito u visokim dozama i kod dugotrajnog liječenja) može biti povezana s povećanim rizikom od arterijskih trombotičkih događaja (na primjer infarkta miokarda ili moždanog udara).

U slučaju težih nuspojava, liječenje ketoprofenom mora se odmah prekinuti. Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se

omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Simptomi

Prijavljeni su slučajevi predoziranja s dozama do 2,5 g ketoprofena. U većini slučajeva, opaženi simptomi su bili benigni i ograničeni na letargiju, omamljenost, mučninu, povraćanje i bol u epigastriju. Također, opažene su i glavobolja, rijetko dijareja, dezorijentacija, ekscitacija, koma, omaglica, tinitus, nesvjestica, a ponekad i konvulzije. Mogu se očekivati štetni učinci koji se vide nakon predoziranja derivatima propionske kiseline, kao što su hipotenzija, bronhospazam i gastrointestinalno krvarenje.

U slučaju znatnog trovanja, moguće je akutno zatajenje bubrega i oštećenje jetre.

Postupanje kod predoziranja

Nema specifičnog antidota za predoziranje ketoprofenom. U slučajevima kod kojih se sumnja na značajno predoziranje, preporučuje se ispiranje želuca i uvođenje simptomatske i suportivne terapije, radi kompenzacije dehidracije, te nadziranje izlučivanja urina i korigiranje acidoze, ukoliko je prisutna.

Unutar jednog sata od predoziranja može se primijeniti aktivni ugljen. Alternativno, u odraslih se može provesti ispiranje želuca unutar jednog sata od uzimanja potencijalno toksične količine lijeka.

Potrebno je osigurati izlučivanje dovoljne količine urina.

Funkciju bubrega i jetre potrebno je pažljivo pratiti. Ako dođe do akutnog zatajenja bubrega, hemodijaliza može biti korisna za uklanjanje lijeka iz cirkulacije.

Bolesnik mora biti pod nadzorom najmanje 4 sata nakon uzimanja potencijalno toksične količine lijeka.

Učestale ili produljene konvulzije treba liječiti diazepamom primijenjenim intravenski. Ostale mjere provode se ovisno o kliničkom stanju bolesnika.