Lekadol plus C granule

Granule Lekadol plus C ne smiju uzimati bolesnici:

• preosjetljivi na djelatne tvari (paracetamol, askorbatnu kiselinu) ili neku od pomoćnih tvari navedenih u pomoćnim tvarima
• s teškim poremećajima u radu jetre (Child-Pugh ≥ 9)
• s teškim poremećajem funkcije bubrega, te s pomanjkanjem enzima glukoza-6-fosfat- dehidrogenaze, jer u ovih bolesnika uzimanje velike količine askorbatne kiseline može izazvati hemolizu. U pojedinim slučajevima hemoliza se također razvila i nakon primjene paracetamola.
• koji imaju žuticu (ikterus)
• s hiperoksalurijom i oksalatnim bubrežnim kamencima.

Oprez je potreban u:

• bolesnika s blago ili umjereno smanjenom funkcijom jetre (Child-Pugh < 9); kod dugotrajne primjene lijeka potrebno je kontrolirati rezultate testova funkcije jetre
• bolesnika s blago ili umjereno smanjenom funkcijom bubrega
• alkoholičara i osoba koje svakodnevno konzumiraju veće količine alkohola; Istodobno konzumiranje alkohola i primjena paracetamola može povećati opasnost od hepatotoksičnosti i želučanog krvarenja. Zbog toga bolesnike treba upozoriti da tijekom uzimanja paracetamola, ne smiju piti alkoholna pića.
• bolesnika s problemom skladištenja željeza (talasemijom major, sideroblastičnom anemijom ili hemokromatozom)
• bolesnika koji uzimaju druge lijekove koji utječu na jetru U ovim slučajevima, bolesnik smije uzimati lijek samo pod nadzorom liječnika.

Prijavljeni su slučajevi metaboličke acidoze s povećanim anionskim procjepom (engl. high anion gap metabolic acidosis, HAGMA) zbog piroglutamatne acidozeu bolesnika s teškim bolestima kao što su teško oštećenje bubrega i sepsa ili u bolesnika s pothranjenošću ili drugim uzrocima nedostatka glutationa (npr. kronični alkoholizam) koji su tijekom duljeg razdoblja liječeni paracetamolom u terapijskoj dozi ili kombinacijom paracetamola i flukloksacilina. Ako se sumnja na HAGMA-u zbog piroglutamatne acidoze, preporučuje se hitan prekid liječenja paracetamolom i pomno praćenje. Mjerenje 5-oksoprolina u urinu može biti korisno za utvrđivanje piroglutamatne acidoze kao podležećeg uzroka HAGMA-e u bolesnika s višestrukim čimbenicima rizika.

Bolesnike treba upozoriti da istovremeno ne uzimaju druge lijekove koji sadrže paracetamol, zbog rizika od teškog oštećenja jetre u slučaju predoziranja.

Dugotrajna primjena analgetika može izazvati glavobolju koju ne treba liječiti povećanjem doze analgetika.

Općenito, dugotrajna primjena analgetika, osobito kombinacije nekoliko analgetika može dovesti do perzistentne nefrotoksičnosti uz rizik od bubrežnog zatajenja (nefropatija uzrokovana analgeticima).

Lijek se smije uzimati samo kratkotrajno. Ukoliko se nakon 3 dana simptomi bolesti pogoršaju ili se ne poboljšaju, potrebno je kontaktirati liječnika i pažljivo odrediti daljnji tijek liječenja, jer ovaj lijek može prikriti simptome infekcije.

Potreban je oprez prilikom primjene Lekadol plus C granula u bolesnika koji imaju oksalate u mokraći (oksalatni bubrežni kamenci).

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po jednoj vrećici (5 g granula), tj. zanemarive količine natrija.

• Hepatotoksične tvari mogu povećati mogućnost nakupljanja paracetamola i predoziranje njime. Rizik od hepatotoksičnosti paracetamola može se povećati s istodobnom primjenom lijekova koji induciraju jetrene mikrosomalne enzime kao što su barbiturati, antiepileptici (npr. fenitoin, fenobarbital i karbamazepin), te lijekovima za liječenje tuberkuloze (rifampicin i izonijazid).
• Antikoagulacijski učinak varfarina i drugih kumarina može se pojačati redovitom dugotrajnom istodobnom primjenom s paracetamolom, uz povećanje rizika od krvarenja. U bolesnika koji istodobno uzimaju paracetamol (preko 2 g dnevno) i antikoagulanse u nekom dužem vremenskom periodu (dulje od tjedan dana), mora se kontrolirati vrijednost protrombinskog vremena. Povremena uporaba paracetamola nema nikakav značajniji utjecaj.
• Paracetamol produljuje poluvrijeme eliminacije kloramfenikola, pa tako povećava njegovu toksičnost.
• Dugotrajna istovremena primjena paracetamola i acetilsalicilne kiseline kao i drugih analgetika i antipiretika nije preporučljiva zbog povećanog rizika od nastanka analgetske nefropatije i bubrežne papilarne nekrolize.
• Salicilamid produljuje poluvrijeme eliminacije paracetamola.
• Istodobna primjena paracetamola i nefrotoksičnih lijekova povećava rizik od nastanka akutne tubularne nekroze.
• Redovita istodobna primjena paracetamola sa zidovudinom može uzrokovati neutropeniju i povećati rizik od oštećenja jetre.
• Apsorpcija paracetamola može biti smanjena ako se on uzima istovremeno s kolestiraminom, ali ovo smanjenje se može minimalizirati ako se paracetamol uzme 1 sat prije ili 3 sata nakon uzimanja kolestiramina.
• Metoklopramid povećava brzinu apsorpcije paracetamola i povećava njegovu maksimalnu koncentraciju u plazmi. Na sličan način i domperidon može povećati brzinu apsorpcije paracetamola.
• Apsorpcija paracetamola u probavnom sustavu je usporena tijekom istodobne primjene s antikolinergicima (npr. propantelin) ili aktivnim ugljenom.
• Probenecid utječe na metabolizam paracetamola. U bolesnika koji istodobno s paracetamolom uzimaju probenecid, dozu paracetamola treba smanjiti.
• Pramlintid usporava, ali ne smanjuje opseg apsorpcije paracetamola.
• Istodobna primjena ciprofloksacina može odgoditi početak djelovanja paracetamola.
• Istodobna primjena tropisetrona ili granisetrona s paracetamolom potpuno blokira analgetski učinak paracetamola.
• U alkoholičara i osoba koje konzumiraju veće količine alkohola istodobna primjena paracetamola povećava rizik od oštećenja jetre i želučanog krvarenja.
• Askorbatna kiselina povećava apsorpciju željeza i aluminija iz gastrointestinalnog trakta. Ovo treba uzeti u obzir osobito kod bolesnika s bubrežnom insuficijencijom, bolesnika koji su na nadomjesnom liječenju željezom i onih koji uzimaju antacide koji sadrže aluminij.
• Kada se deferoksamin uzima istodobno s askorbatnom kiselinom, smanjuje se njegovo djelovanje i moguća je pojava dekompenzacije srca zbog povećane toksičnosti željeza u tkivima, osobito u tkivu srca.
• Askorbatna kiselina u velikim dozama smanjuje apsorpciju varfarina iz probavnoga sustava i tubularnu reapsorpciju nekih bazičnih lijekova, npr. amfetamina i tricikličnih antidepresiva. Prilikom istodobne primjene askorbatne kiseline i estrogena (etinilestradiol) može se povisiti koncentracija estrogena u plazmi.
• Askorbatna kiselina može smanjiti koncentraciju propranolola u plazmi zbog utjecaja na apsorpciju i utjecaja na prvi prolazak kroz jetru.
• Potreban je oprez kada se paracetamol primjenjuje istodobno s flukloksacilinom jer je istodobni unos povezan s metaboličkom acidozom s povišenim anionskim procjepom zbog piroglutamatne acidoze, posebno u bolesnika s čimbenicima rizika.Laboratorijske pretrage Paracetamol može utjecati na rezultate nekih laboratorijskih pretraga; postoji mogućnost lažno pozitivnih rezultata kod mjerenja vrijednosti 5-hidroksiindolacetatne kiseline u urinu i lažno pozitivnih rezultata mokraćne kiseline u krvi određene metodom fosfotungstične kiseline. Elektrokemijske metode određivanja glukoze u krvi mogu pokazati lažno pozitivne rezultate povećanih razina glukoze. Pri dnevnim dozama askorbatne kiseline većim od 1 g kao učinkovit reducens askorbatna kiselina može poremetiti pojedine laboratorijske testove krvi i mokraće koji se zasnivaju na redox reakcijama i dati lažno pozitivne rezultate (npr. određivanje glukoze u krvi).

Potreban je oprez prilikom primjene lijeka tijekom trudnoće i dojenja. Nema kontroliranih studija u trudnica ni za paracetamol, niti za fiksnu kombinaciju paracetamola i askorbinske kiseline.

Trudnoća

Velika količina podataka o trudnicama ukazuje da nema ni malformativne ni feto/neonatalne toksičnosti. Epidemiološka ispitivanja neurološkog razvoja djece izložene paracetamolu in utero nisu dala rezultate na temelju kojih se može donijeti konačan zaključak. Paracetamol se može koristiti tijekom trudnoće ako je klinički potreban, no treba ga koristiti u najnižoj učinkovitoj dozi, u najkraćem mogućem vremenu i s najmanjom mogućom učestalošću doziranja.

Nema dostupnih podataka iz kontroliranih ispitivanja o mogućim teratogenim učincima kombinacije ovih dvaju lijekova, pa se zbog toga uporaba ovog lijeka ne preporučuje, osobito u prvom tromjesečju trudnoće.

Dojenje

Općenito se Lekadol plus C ne bi trebao uzimati za vrijeme dojenja, osim po preporuci liječnika. Paracetamol se izlučuje u majčino mlijeko, ali ne u klinički značajnoj količini.

Dostupni objavljeni podaci ne kontraindiciraju dojenje.

Plodnost

Učinak Lekadol plus C granula na plodnost još nije posebno istražen. Pretklinička ispitivanja paracetamola ne ukazuju na njegov štetan učinak na plodnost tijekom primjene u terapijskim dozama.

Ovaj lijek nema utjecaja ili ima zanemarivo mali utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Nuspojave su razvrstane prema klasifikaciji organskih sustava prema MedDRA-i i učestalosti pojavljivanja:

Vrlo česte (≥1/10) Česte (≥1/100, <1/10)

Manje česte (≥1/1000, <1/100) Rijetke (≥1/10000, <1/1000) Vrlo rijetke (<1/10000)

Nepoznate (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

Paracetamol

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Rijetko: hemolitička anemija

Vrlo rijetko: agranulocitoza, leukopenija, trombocitopenija i pancitopenija (izolirani slučajevi opisani u literaturi)

Poremećaji imunološkog sustava

Rijetko: alergijske reakcije (svrbež, kožni osip, crvenilo ili urtikarija, napad astme), zbog kojih treba prekinuti liječenje, te znakovi anafilaktičke reakcije, jače izraženi simptomi reakcije preosjetljivosti (angioedem, dispneja, pojačano znojenje, mučnina, sniženje krvnog tlaka koje može uzrokovati anafilaktički šok)

Nepoznato: Stevens Johnson sindrom, toksična epidermalna nekroliza

Poremećaji metabolizma i prehrane

Nepoznato: Metabolička acidoza s povećanim anionskim procjepom

Poremećaji jetre i žuči

Rijetko: žutica i povišene vrijednosti razine jetrenih transaminaza.

Vrlo rijetko: toksično oštećenje jetre (povezano s primjenom prevelikih doza i/ili dugotrajnim uzimanjem paracetamola)

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Vrlo rijetko: toksična analgetska nefropatija (povezana s dugotrajnom uporabom prevelikih doza paracetamola)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Vrlo rijetko su prijavljene ozbiljne kožne reakcije.

Askorbatna kiselina

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Nepoznato: pojava hemolize u bolesnika s nedostatkom enzima glukoza-6-fosfat degidrogenaze pri primjeni visokih doza askorbatne kiseline

Poremećaji metabolizma i prehrane

Nepoznato: primjena velikih doza askorbatne kiseline može uzrokovati poremećaj ravnoteže vode i elektrolita, potiskivanje aktivnosti kobalamina i ponovnu pojavu skorbuta.

Poremećaji živčanog sustava Nepoznato: glavobolja, nesanica Krvožilni poremećaji Nepoznato: crvenilo

Probavni poremećaji

Nepoznato: mučnina, povraćanje, žgaravica, abdominalni grčevi. Proljev je zabilježen nakon primjene dnevnih doza viših od 1 g

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Često: hiperoksalurija, a potom i oksalatni bubrežni kamenci mogu se pojaviti nakon primjene visokih dnevnih doza

Nepoznato: pri primjeni doza većih od 600 mg može se pojaviti diureza

Opis odabranih nuspojava

Metabolička acidoza s povećanim anionskim procjepom

Slučajevi metaboličke acidoze s povećanim anionskim procjepom zbog piroglutamatne acidoze primijećeni su u bolesnika s čimbenicima rizika koji su primjenjivali paracetamol. Piroglutamatna acidoza može se pojaviti kao posljedica niskih razina glutationa u tih bolesnika.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se

omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Znakovi predoziranja

Kod akutnog predoziranja, paracetamol može ispoljiti hepatotoksični učinak ili čak izazvati nekrozu

jetre. Visoke doze paracetamola, uključujući visoku ukupnu razinu doze koja je postignuta kroz dulji vremenski period, mogu dovesti do analgetski uzrokovane nefropatije s ireverzibilnim zatajenjem jetre. Bolesnike treba upozoriti da istovremeno s ovim lijekom ne uzimaju druge lijekove koji sadrže paracetamol.

Postoji opasnost od intoksikacije tijekom primjene paracetamola, osobito u starijih bolesnika, djece, bolesnika s bolestima jetre, kroničnih bolesnika niske tjelesne težine, kroničnih alkoholičara i pri istodobnoj primjeni lijekova koji induciraju enzime jetre.

Predoziranje paracetamolom može rezultirati zatajenjem jetre, encefalopatijom, komom i smrću.

Toksični učinci paracetamola mogu se razviti ako bolesnik uzme preveliku dozu paracetamola odjednom ili u ponovljenim dozama (6 do10 g na dan, i to 1 do 2 dana).

Pri predoziranju paracetamolom stvara se velika količina metabolita N-acetil-p-benzokinoneimina, koji se veže na glutation i tako potroši sve njegove zalihe u tkivima, a zatim se veže na sulfhidrilne skupine staničnih elemenata i oštećuje jetrene stanice.

Simptomi predoziranja paracetamolom u prva 24 sata su: bljedilo, mučnina, povraćanje, znojenje i anoreksija. Bol u abdomenu može biti prvi znak oštećenja jetre, što obično nije vidljivo tijekom 24 do 48 sati od primjene prevelike doze paracetamola i ponekad se može javiti sa zakašnjenjem od 4 do 6 dana nakon unosa. Oštećenje jetre je maksimalno 72 do 96 sati nakon unosa. Mogu se pojaviti nepravilnosti u metabolizmu glukoze i metabolička acidoza. Kod teškog trovanja, zatajenje jetre može napredovati do encefalopatije, krvarenja, hipoglikemije, moždanog edema, pa i smrti. Akutno zatajenje bubrega s akutnom nekrozom bubrežnih kanala koje nagovještava bol u slabinama, hematurija i proteinurija, može se razviti i bez teškog oštećenja jetre. Prijavljene su i srčane aritmije i pankreatitis.

Glavni kriterij pri izboru odgovarajućeg liječenja je podatak o potencijalno toksičnoj dozi koju je bolesnik uzeo i stupnju toksičnosti. Kako bi se procijenila hepatotoksičnost, 4 sata nakon unosa treba započeti mjerenje koncentracije paracetamola u serumu (ranije izmjerene koncentracije nisu pouzdane). Stupanj moguće toksičnosti na jetru kod akutnog predoziranja paracetamolom određuje se nomogramom u koji je ucrtana serumska koncentracija paracetamola u odnosu na vrijeme koje je prošlo od unosa. Potrebno je razmotriti davanje aktivnog ugljena ako je prekomjerna doza uzeta unutar 1 sata. N-acetilcistein se može dati do 24 sata nakon uzimanja paracetamola, no maksimalni se terapijski učinak postiže u vremenu do 8 sati nakon uzimanja paracetamola. Učinkovitost antidota vrlo brzo opada s vremenom proteklim od ingestije. Ako je potrebno, bolesniku se može dati intravenski Nacetilcistein, prema propisanoj shemi doziranja. Ako nema poteškoća s povraćanjem, peroralno primijenjeni metionin također je učinkovit ako je dan unutar 10 do 12 sati od predoziranja i može biti prikladna alternativa u područjima udaljenima od bolnice. O zbrinjavanju bolesnika s teškim

oštećenjem jetrene funkcije, koji se jave više od 24 sata nakon predoziranja, valja se posavjetovati s Centrom za kontrolu otrovanja ili specijalistima odjela za liječenje bolesti jetre. Potrebno je pažljivo pratiti funkciju jetre i bubrega, pokazatelje zgrušavanja krvi, te status elektrolita i tekućine o organizmu.

Prevelike doze askorbatne kiseline mogu dovesti do pojave bubrežnih kamenaca, mučnine, upale sluznice želuca i proljeva.

U bolesnika s nedostatkom glukoza-6-fosfat-dehidrogenaze, uzimanje velikih količina askorbatske kiseline može uzrokovati hemolizu.