Lenalidomid Zentiva

lenalidomid

Proizvođač: Zentiva k.s.Oblik: kapsula, tvrda

Indikacije Doziranje Zamjene Interakcije

Ova stranica sadrži javno dostupne informacije o lijeku Lenalidomid Zentiva. Možete provjeriti dostupna pakiranja, HZZO status, doziranje i regulatorne dokumente prikazane na ovoj stranici.

Lista

Osnovna lista

Oznaka izdavanja

—

Pakiranja / doze

Zamjene i paralele: 8

Uvjeti propisivanja (HZZO)

Tko može propisati

Uvjet propisivanja nije dostupan.

Lista

Osnovna lista

HZZO indikacija

NL427

Za liječenje multiplog mijeloma, u

2.i

3.liniji liječenja, u kombinaciji s deksametazonom u odraslih bolesnika koji su prethodno liječeni lijekom bortezomib.

HZZO smjernica

Nema zabilježene HZZO smjernice za ovaj lijek.

Pakiranja i doplate

Pakiranje / doza	Lista	R / RS
caps. tvrda 21x10 mg	Osnovna lista	—
caps. tvrda 21x15 mg	Osnovna lista	—
caps. tvrda 21x25 mg	Osnovna lista	—
caps. tvrda 21x5 mg	Osnovna lista	—

caps. tvrda 21x10 mg

Osnovna lista

caps. tvrda 21x15 mg

Osnovna lista

caps. tvrda 21x25 mg

Osnovna lista

caps. tvrda 21x5 mg

Osnovna lista

Indikacije

Multipli mijelom

Lenalidomid Zentiva kao monoterapija indiciran je za terapiju održavanja u odraslih bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom (MM) u kojih je provedena transplantacija autolognih matičnih stanica (engl. autologous stem cell transplantation, ASCT).

Lenalidomid Zentiva u kombiniranoj terapiji s deksametazonom, ili bortezomibom i deksametazonom, ili melfalanom i prednizonom indiciran je za liječenje odraslih bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom (MM) koji nisu prikladni za transplantaciju.

Lenalidomid Zentiva je, u kombinaciji s deksametazonom, indiciran u liječenju multiplog mijeloma u odraslih bolesnika koji su prethodno primili barem jednu liniju liječenja.

Mijelodisplastični sindromi

Lenalidomid Zentiva kao monoterapija indiciran je za liječenje odraslih bolesnika s anemijom ovisnom o transfuziji zbog mijelodisplastičnih sindroma (MDS) niskog ili srednjeg-1 rizika, koji su povezani s citogenetskom abnormalnosti koja se očituje kao izolirana delecija 5q, kada su druge terapijske mogućnosti nedovoljne ili neodgovarajuće.

Folikularni limfom

Lenalidomid Zentiva u kombinaciji s rituksimabom (protutijelo protiv CD20) indiciran je za liječenje odraslih bolesnika s prethodno liječenim folikularnim limfomom (FL) (gradus 1. do 3. a)

Doziranje i način primjene

Liječenje Lenalidomidom Zentiva treba nadzirati liječnik iskusan u primjeni protumorske terapije.

Za sve indikacije opisane u nastavku:

Doziranje se mijenja na temelju kliničkih i laboratorijskih nalaza.
Prilagodbe doza tijekom liječenja ili ponovnog početka liječenja preporučuju se za zbrinjavanje trombocitopenije i neutropenije 3. ili 4. stupnja ili druge toksičnosti 3. ili 4. stupnja za koje se procjenjuje da su povezane s lenalidomidom.
U slučaju neutropenije, potrebno je razmotriti primjenu čimbenika rasta u zbrinjavanju bolesnika.
Ako je prošlo manje od 12 sati od propuštanja doze, bolesnik može uzeti dozu. Ako je prošlo više od 12 sati od uobičajenog vremena propuštene doze, bolesnik ne smije uzeti dozu nego treba uzeti sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme idućega dana.DoziranjeNovodijagnosticirani multipli mijelom (NDMM) Primjena lenalidomida u kombinaciji s deksametazonom do napredovanja bolesti u bolesnika koji nisu prikladni za transplantaciju Liječenje lenalidomidom ne smije se započeti ako je apsolutni broj neutrofila (ABN) <1,0 × 10 ⁹/L i/ili broj trombocita <50 × 10 ⁹/L.Preporučena doza Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 25 mg peroralno jednom dnevno od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima. Preporučena doza deksametazona je 40 mg peroralno jednom dnevno 1., 8., 15. i 22. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima. Bolesnici mogu nastaviti terapiju lenalidomidom i deksametazonom do napredovanja bolesti ili nepodnošenja liječenja.Koraci u smanjivanju doze Lenalidomid ^a Deksametazon ^a Početna doza 25 mg 40 mg 1. razina doze 20 mg 20 mg 2. razina doze 15 mg 12 mg 3. razina doze 10 mg 8 mg 4. razina doze 5 mg 4 mg 5. razina doze 2,5 mg ^b Nije primjenjivo a Smanjivanje doze za oba lijeka može se provoditi neovisno. b Lenalidomid Zentiva nije dostupan u jačini od 2,5 mg. Potrebno je primijeniti druge lijekove u jačini od 2,5 mg koji sadrže lenalidomid dostupne na tržištu.Trombocitopenija Kada broj trombocita Preporučeni tijek liječenja Padne na < 25 × 10 ⁹/L Vrati se na ≥50 × 10 ⁹/L Privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom do kraja ciklusaªU sljedećem ciklusu liječenje nastaviti pri sljedećojnižoj razini doze ª Ako se toksičnosti koje ograničavaju dozu (engl. Dose Limiting Toxicity, DLT) pojave nakon 15. dana ciklusa, dozu lenalidomida treba privremeno prekinuti barem do kraja tog 28-dnevnog ciklusa.Apsolutni broj neutrofila (ABN) - neutropenija Kada broj ANB Preporučeni tijek liječenjaª Prvi put padne na <0,5 × 10 ⁹/LVrati se na ≥1 × 10 ⁹/L, a neutropenija je jedina primijećena toksičnost Privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom Nastaviti s lenalidomidom pri početnoj dozi jednom dnevno Vrati se na ≥0,5 × 10 ⁹/L uz prisutne druge hematološke toksičnosti ovisne o dozi, osimneutropenije Nastaviti s lenalidomidom pri 1. razini doze jednom dnevno Svaki sljedeći put padne ispod 0,5 × 10 ⁹/L Vrati se na ≥0,5 × 10 ⁹/L Privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom Nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižojrazini doze a Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje razine doza, prema liječnikovoj odluci dodati čimbenik stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavati razinu doze lenalidomida. U slučaju hematološke toksičnosti, doza lenalidomida može se ponovno uvesti pri sljedećoj višoj razini doze (sve do početne doze) kada se poboljša funkcija koštane srži (bez hematološke toksičnosti u najmanje 2 uzastopna ciklusa: ABN ≥ 1,5 × 10 ⁹/L uz broj trombocita ≥ 100 × 10 ⁹/L na početku novog ciklusa). Lenalidomid u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom nakon čega slijedi lenalidomid u kombinaciji s deksametazonom do napredovanja bolesti u bolesnika koji nisu prikladni za transplantaciju Početno liječenje: lenalidomid u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom Liječenje lenalidomidom u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom ne smije se započeti ako je ABN < 1,0 × 10 ⁹/L i/ili broj trombocita < 50 × 10 ⁹/L. Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 25 mg peroralno jednom dnevno od 1. do 14. dana svakog 21-dnevnog ciklusa u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom. Bortezomib se primjenjuje supkutanom injekcijom (1,3 mg/m ² tjelesne površine) dvaput tjedno 1., 4., 8. i 11. dana svakog 21- dnevnog ciklusa. Za dodatne informacije o dozi, rasporedu primjene i prilagodbi doze lijekova koji se kombiniraju s lenalidomidom, vidjeti diofarmakodinamikai odgovarajući sažetak opisa svojstava lijeka. Preporučuje se do osam 21-dnevnih ciklusa liječenja (24 tjedna početnog liječenja).Nastavak liječenja: lenalidomid u kombinaciji s deksametazonom do napredovanja bolesti Nastavite s primjenom lenalidomida u dozi od 25 mg peroralno jednom dnevno od 1. do 21. dana svakog 28-dnevnog ciklusa u kombinaciji s deksametazonom. Liječenje treba nastaviti do napredovanja bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti. Koraci u smanjivanju doze Lenalidomid ^a Početna doza 25 mg Razina doze -1 20 mg Razina doze -2 15 mg Razina doze -3 10 mg Razina doze - 4 5 mg Razina doze -5 2,5 mg ^b ª Smanjivanje doze može se provoditi za svaki lijek zasebno. b Lenalidomid Zentiva nije dostupan u jačini od 2,5 mg. Potrebno je primijeniti druge lijekove u jačini od 2,5 mg koji sadrže lenalidomid dostupne na tržištu.Trombocitopenija Kada broj trombocita Preporučeni tijek liječenja Padne na <30 × 10 ⁹/L Vrati se na ≥50 × 10 ⁹/L Privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom Nastaviti s lenalidomidom i melfalanom pri 1. razini doze Za svaki sljedeći pad ispod 30 × 10 ⁹/L Povratak na ≥50 × 10 ⁹/L Privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom Nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj razini doze jednom dnevno Apsolutni broj neutrofila (ABN) - neutropenija Kada broj ANB Preporučeni tijek liječenja ^a Prvi put padne na <0,5 × 10 ⁹/LVrati se na ≥1 × 10 ⁹/L, a neutropenija je jedina primijećena toksičnost Privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom Nastaviti s lenalidomidom pri početnoj dozi jednom dnevno Vrati se na ≥0,5 × 10 ⁹/L uz prisutne drugehematološke toksičnosti ovisne o dozi, osim Nastaviti s lenalidomidom pri 1. razini dozejednom dnevno neutropenije Svaki sljedeći put padne ispod 0,5 × 10 ⁹/L Vrati se na ≥0,5 × 10 ⁹/L Privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom Nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižojrazini doze a Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje razine doza, prema liječnikovoj odluci dodati čimbenik stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavati razinu doze lenalidomida. Lenalidomid u kombinaciji s melfalanom i prednizonom iza čega slijedi održavanje lenalidomidom u bolesnika koji nisu prikladni za transplantaciju Liječenje lenalidomidom ne smije se započeti ako je ABN < 1,5 × 10 ⁹/L i/ili broj trombocita < 75 × 10 ⁹/L.Preporučena doza Preporučena početna doza je lenalidomid 10 mg jednom dnevno peroralno, od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima do 9 ciklusa, melfalan 0,18 mg/kg peroralno od 1. do 4. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima, prednizon 2 mg/kg peroralno, od 1. do 4. dana u ponavljajućim 28 dnevnim ciklusima. Bolesnici koji završe 9 ciklusa ili koji ne mogu završiti kombiniranu terapiju zbog nepodnošenja, liječe se monoterapijom lenalidomidom kako slijedi: 10 mg peroralno jednom dnevno, od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima do napredovanja bolesti.Koraci u smanjivanju doze Lenalidomid Melfalan Prednizon Početna doza 10 mgª 0,18 mg/kg 2 mg/kg 1. razina doze 7,5 mg ^b 0,14 mg/kg 1 mg/kg 2. razina doze 5 mg 0,10 mg/kg 0,5 mg/kg 3. razina doze 2,5 mg ^c Nije primjenjivo 0,25 mg/kg ª Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje razine doza, dodajte čimbenik stimulacije rasta kolonije granulocita (G- CSF) i održavajte razinu doze lenalidomida. b Lenalidomid Zentiva nije dostupan u jačini od 7,5 mg. Potrebno je primijeniti druge lijekove u jačini od 7,5 mg koji sadrže lenalidomid dostupne na tržištu. c Lenalidomid Zentiva nije dostupan u jačini od 2,5 mg. Potrebno je primijeniti druge lijekove u jačini od 2,5 mg koji sadrže lenalidomid dostupne na tržištu.Trombocitopenija Kada broj trombocita Preporučeni tijek liječenja Padne na <25 × 10 ⁹/L Vrati se na ≥25 × 10 ⁹/L Privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom Nastaviti s lenalidomidom i melfalanom pri 1. razini doze Za svaki sljedeći pad ispod 30 × 10 ⁹/L Povratak na ≥30 × 10 ⁹/L Privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom Nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj razinidoze (2. ili 3. razina doze) jednom dnevno Apsolutni broj neutrofila (ABN) - neutropenija Kada broj ABN Preporučeni tijek liječenja ^a Prvi put padne na <0,5 × 10 ⁹/L ^a Vrati se na ≥0,5 × 10 ⁹/L, a neutropenija je jedina primijećena toksičnost Privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom Nastaviti s lenalidomidom pri početnoj dozijednom dnevno Vrati se na ≥0,5 × 10 ⁹/L uz prisutne drugehematološke toksičnosti ovisne o dozi, osim neutropenije Nastaviti s lenalidomidom pri 1. razini doze jednom dnevno Svaki sljedeći put padne ispod 0,5 × 10 ⁹/L Privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom Vrati se na ≥0,5 × 10 ⁹/L Nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižojrazini doze a Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje razine doza, prema liječnikovoj odluci dodati čimbenik stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavati razinu doze lenalidomida. Terapija održavanja lenalidomidom u bolesnika koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih stanica Terapiju održavanja lenalidomidom treba započeti nakon odgovarajućeg hematološkog oporavka poslije transplantacije autolognih matičnih stanica bez dokaza napredovanja bolesti. Liječenje lenalidomidom ne smije se započeti ako je ABN < 1,0 × 10 ⁹/L i/ili broj trombocita < 75 × 10 ⁹/L.Preporučena doza Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 10 mg peroralno jednom dnevno bez prekida (od 1. do 28. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima), a daje se do napredovanja bolesti ili nepodnošenja liječenja. Nakon 3 ciklusa terapije održavanja lenalidomidom dozu se može povećati do 15 mg peroralno jednom dnevno, ako je bolesnik podnosi. Koraci u smanjivanju doze Početna doza (10 mg) U slučaju povećanja doze (15 mg)^a Razina doze -1 5 mg 10 mg Razina doze -2 5 mg (od 1. do 21. dana svakih 28 dana) 5 mg Razina doze -3 Nije primjenjivo 5 mg (od 1. do 21. dana svakih 28 dana) Doza ne smije biti manja od 5 mg (od 1. do 21. dana svakih 28 dana) a Nakon 3 ciklusa terapije održavanja lenalidomidom, dozu se može povećati na 15 mg peroralno jednom na dan ako je bolesnik podnosi Trombocitopenija Kada broj trombocita Preporučeni tijek liječenja Padne na <30 × 10 ⁹/L Vrati se na ≥30 × 10 ⁹/L Privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom Nastaviti s lenalidomidom pri 1. razini doze Za svaki sljedeći pad ispod 30 × 10 ⁹/L Povratak na ≥30 × 10 ⁹/L Privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom Nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj razinidoze jednom dnevno Apsolutni broj neutrofila (ABN) - neutropenija Kada broj ABN Preporučeni tijek liječenja ^a Padne na <0.5 × 10 ⁹/L Vrati se na ≥0.5 × 10 ⁹/L Privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom Nastaviti s lenalidomidom pri razini doze -1 jednom dnevno Za svaki sljedeći pad ispod <0.5 × 10 ⁹/L Povratak na ≥0.5 × 10 ⁹/L Privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom Nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižojrazini doze jednom dnevno a Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje razine doza, prema liječnikovoj odluci dodati čimbenik stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavati razinu doze lenalidomida.Multipli mijelom uz najmanje jednu prethodnu terapiju Liječenje lenalidomidom ne smije se započeti ako je ABN < 1,0 × 10 ⁹/L, i/ili broj trombocita < 75 × 10 ⁹/L ili je, ovisno o infiltraciji koštane srži plazma stanicama, broj trombocita < 30 × 10 ⁹/L.Preporučena doza Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 25 mg peroralno jednom dnevno od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima. Preporučena doza deksametazona je 40 mg peroralno jednom dnevno od 1. do 4., od 9. do 12. i od 17. do 20. dana svakog 28-dnevnog ciklusa tijekom prva 4 ciklusa terapije i potom 40 mg jednom dnevno od 1. do 4. dana svakih 28 dana. Liječnici koji propisuju lijek trebaju pažljivo procijeniti koju dozu deksametazona primijeniti, uzimajući u obzir bolesnikovo zdravstveno stanje i stadij bolesti.Koraci u smanjivanju doze Početna doza 25 mg 1. razina doze 15 mg 2. razina doze 10 mg 3. razina doze 5 mg Trombocitopenija Kada broj trombocita Preporučeni tijek liječenja Padne na <30 × 10 ⁹/L Vrati se na ≥30 × 10 ⁹/L Za svaki sljedeći pad ispod 30 × 10 ⁹/L Povratak na ≥30 × 10 ⁹/L Privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom Nastaviti s lenalidomidom pri 1. razini doze Privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom Nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj razini doze (2. ili 3. razina doze) jednom dnevno; ne primjenjivati doze ispod 5 mg jednom dnevno Apsolutni broj neutrofila (ABN) - neutropenija Kada broj ABN Preporučeni tijek liječenja ^a Prvi put padne na <0,5 × 10 ⁹/LVrati se na ≥0,5 × 10 ⁹/L, a neutropenija je jedina primijećena toksičnost Privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom Nastaviti s lenalidomidom pri početnoj dozijednom dnevno Vrati se na ≥0,5 × 10 ⁹/L uz prisutne drugehematološke toksičnosti ovisne o dozi, osim neutropenije Nastaviti s lenalidomidom pri 1. razini doze jednom dnevno Svaki sljedeći put padne ispod 0,5 × 10 ⁹/L Vrati se na ≥0,5 × 10 ⁹/L Privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom Nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj razini doze (1., 2. ili 3. razina doze) jednom dnevno; ne primjenjivati doze ispod 5 mg jednomdnevno. a Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje razine doza, prema liječnikovoj odluci dodati čimbenik stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavati razinu doze lenalidomida.Mijelodisplastični sindromi (MDS) Liječenje lenalidomidom ne smije se započeti ako je ABN < 0,5 × 10 ⁹/L, i/ili broj trombocita < 25 × 10 ⁹/L.Preporučena doza Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 10 mg peroralno jednom dnevno od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima.Koraci u smanjivanju doze Početna doza 10 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana Razina doze -1 5,0 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana svakih 28 dana Razina doze -2 2,5 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana svakih 28 dana ^a Razina doze -3 2,5 mg svaki drugi dan od 1. do 28. dana svakih 28 dana ^a a Lenalidomid Zentiva nije dostupan u jačini od 2,5 mg. Potrebno je primijeniti druge lijekove u jačini od 2,5 mg koji sadrže lenalidomid dostupne na tržištu.Trombocitopenija Kada broj trombocita Preporučeni tijek liječenja padne na < 25 × 10 ⁹/L privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom vrati se na ≥ 25 × 10 ⁹/L do < 50 × 10 ⁹/L u najmanje 2 navrata tijekom ≥ 7 dana ili kada se broj trombocita oporavi na ≥ 50 × 10 ⁹/L u bilokojem trenutku nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj razini doze (razina doze -1, -2 ili -3) Apsolutni broj neutrofila (ABN) - neutropenija Kada broj ABN Preporučeni tijek liječenja padne na < 0,5 × 10 ⁹/L privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom vrati se na ≥ 0,5 × 10 ⁹/L nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj razini doze (razina doze -1, -2 ili -3)Obustava liječenja lenalidomidom Liječenje lenalidomidom treba obustaviti u bolesnika u kojih se ne postigne barem mali eritroidni odgovor unutar 4 mjeseca od početka terapije, dokazan kao najmanje 50%-tno smanjenje potrebe za transfuzijom ili porast hemoglobina od 1 g/dl ako bolesnik ne prima transfuziju.Folikularni limfom Liječenje lenalidomidom ne smije se započeti ako je ABN < 1,0 × 10 ⁹/L i/ili broj trombocita < 50 × 10 ⁹/L osim ako je to zbog infiltracije limfoma u koštanu srž.Preporučena doza Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 20 mg peroralno jednom dnevno od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima do najviše 12 ciklusa liječenja. Preporučena početna doza rituksimaba je 375 mg/m2 intravenski (i. v.) svakog tjedna u 1. ciklusu 1 (1., 8., 15. i 22. dana) i 1. dana svakog 28-dnevnog ciklusa od 2. do 5. ciklusa. Koraci u smanjivanju doze Početna doza 20 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana Razina doze -1 15 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana Razina doze -2 10 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana Razina doze -3 5 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana Za prilagodbe doze zbog toksičnosti kod primjene rituksimaba, vidjeti odgovarajući sažetak opisa svojstava lijeka.Trombocitopenija Kada broj trombocita Preporučeni tijek liječenja Padne na <50 × 10 ⁹/LVrati se na ≥50 × 10 ⁹/L privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom i provjeravati kompletnu krvnu sliku barem svakih 7 dananastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj razini doze (razina doze -1) Za svaki sljedeći pad ispod 50 x 10 ⁹/LPovratak na ≥50 × 10 ⁹/L privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom i provjeravati kompletnu krvnu sliku barem svakih 7 dananastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj razini doze (razina doze -2, -3); ne primjenjivati doze niže od razine -3 Apsolutni broj neutrofila (ABN) - neutropenija Kada broj ABN Preporučeni tijek liječenja padne na < 1,0 × 10 ⁹/L u trajanju od najmanje 7 dana ili padne na < 1,0 × 10 ⁹/L uz vrućicu (tjelesna temperatura ≥ 38,5 °C) ili padne na < 0,5 × 10 ⁹/L privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom i provjeravati kompletnu krvnu sliku barem svakih 7 dana vrati se na ≥ 1,0 x 10 ⁹/L nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj razini doze (razina doze -1) svaki sljedeći put padne ispod 1,0 × 10 ⁹/L u trajanju od najmanje 7 dana ili padne na < 1,0 × 10 ⁹/L uz vrućicu (tjelesna temperatura ≥ 38,5 °C) ili padne na < 0,5 × 10 ⁹/L vrati se na ≥1,0 × 10 9 /L privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom i provjeravati kompletnu krvnu sliku barem svakih 7 dana nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj razini doze (razina doze -2, -3); ne primjenjivati doze niže od razine -3 A Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje razine doza, prema liječnikovoj odluci dodati čimbenik stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF)Folikularni limfom Sindrom lize tumora Tijekom prvog tjedna prvog ciklusa ili dulje ako je klinički indicirano, svi bolesnici trebaju primati profilaksu protiv sindroma lize tumora (alopurinol, razburikaza ili ekvivalentni lijek prema smjernicama ustanove) i biti dobro hidrirani (peroralno). Radi praćenja moguće pojave sindroma lize tumora, bolesnicima treba provoditi panel biokemijskih laboratorijskih pretraga krvi jednom tjedno tijekom prvog ciklusa i prema kliničkoj indikaciji. U bolesnika s laboratorijski dokazanim ili klinički manifestnim sindromom lize tumora 1. stupnja, primjena lenalidomida može se nastaviti (doza održavanja) ili se, prema odluci liječnika, dozu može smanjiti za jednu razinu te nastaviti s lenalidomidom. Potrebno je primijeniti intenzivnu intravensku hidraciju i odgovarajuće medicinsko zbrinjavanje prema lokalnim standardima skrbi, sve dok se ne 11 korigiraju odstupanja elektrolita. Terapija razburikazom može biti potrebna kako bi se smanjila hiperuricemija. Bolesnik će biti hospitaliziran ovisno o odluci liječnika. U bolesnika s klinički manifestnim sindromom lize tumora 2. do 4. stupnja, primjenu lenalidomida treba privremeno prekinuti i jednom tjedno provoditi panel biokemijskih laboratorijskih pretraga ili kako je klinički indicirano. Potrebno je primijeniti intenzivnu intravensku hidraciju i odgovarajuće medicinsko zbrinjavanje prema lokalnim standardima skrbi, sve dok se ne korigiraju odstupanja elektrolita. O terapiji razburikazom i hospitalizaciji odlučuje liječnik. Kada se sindrom lize tumora smanji na 0. stupanj, nastavite s primjenom lenalidomida u sljedećoj nižoj dozi prema odluci liječnika.Reakcija razbuktavanja tumora Prema odluci liječnika, lenalidomid se može nastaviti primjenjivati u bolesnika s reakcijom razbuktavanja tumora (engl. tumour flare reaction, TFR) 1. ili 2. stupnja bez prekida ili promjene doze. Prema odluci liječnika, može se primijeniti terapija nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAIL), kortikosteroidima u ograničenom trajanju i/ili opioidnim analgeticima. U bolesnika s reakcijom razbuktavanja tumora 3. ili 4. stupnja, potrebno je privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom i započeti terapiju NSAIL-ovima, kortikosteroidima i/ili opioidnim analgeticima. Kada se reakcija vrati na ≤ 1. stupnja, nastavite terapiju lenalidomidom pri istoj razini doze do kraja ciklusa. Zbrinjavanje simptoma u bolesnika može se provoditi prema smjernicama za liječenje reakcije razbuktavanja tumora 1. i 2. stupnja.Sve indikacije U slučaju drugih toksičnosti 3. ili 4. stupnja, za koje se procjenjuje da su povezane s lenalidomidom, liječenje treba privremeno prekinuti, te se smije ponovno započeti samo pri sljedećoj nižoj razini doze kad se toksičnost smanji na ≤ 2. stupnja, ovisno o odluci liječnika. Prekid ili obustavu liječenja lenalidomidom treba razmotriti u slučaju kožnog osipa 2. ili 3. stupnja. Lenalidomid se mora obustaviti u slučaju angioedema, anafilaktične rekacije, osipa 4. stupnja, eksfolijativnog ili buloznog osipa ili kad se sumnja na Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) ili reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima simptomima (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS). Nakon obustave zbog tih reakcija, liječenje se ne smije ponovno započeti.Posebne populacijePedijatrijska populacija Lenalidomid Zentiva se ne smije primjenjivati u djece i adolescenata, u dobi od rođenja pa do 18. godine, zbog sigurnosnih razloga.Starije osobe Trenutno dostupni farmakokinetički podaci opisani su u dijelufarmakodinamika). Budući da je u starijih bolesnika veća vjerojatnost da imaju smanjenu funkciju bubrega, treba voditi brigu o odabiru doze te je razborito nadzirati funkciju bubrega.Novodijagnosticirani multipli mijelom: bolesnici koji nisu prikladni za transplantaciju Bolesnike s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom u dobi od 75 godina i starije treba pažljivo procijeniti prije nego što se razmatra liječenje. Za bolesnike starije od 75 godina liječene lenalidomidom u kombinaciji s deksametazonom, početna doza deksametazona iznosi 20 mg jedanput na dan, 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa liječenja. Ne predlaže se prilagodba doze u bolesnika starijih od 75 godina koji su liječeni lenalidomidom u kombinaciji s melfalanom i prednizonom. U bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom u dobi od 75 godina i starijih koji su primali lenalidomid, zabilježena je veća incidencija ozbiljnih nuspojava i nuspojava koje su dovele do obustave liječenja. Bolesnici s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom stariji od 75 godina slabije su podnosili liječenje kombiniranom terapijom lenalidomidom nego mlađa populacija bolesnika. U tih je bolesnika bila veća stopa obustave liječenja zbog nepodnošenja liječenja (nuspojave 3. ili 4. stupnja i ozbiljne nuspojave) u usporedbi s bolesnicima < 75 godina.Bolesnici s multiplim mijelomom uz najmanje jednu prethodnu terapiju Postotak bolesnika s multiplim mijelomom u dobi od 65 godina ili starijih nije se značajno razlikovao između skupina koje su primale lenalidomid/deksametazon i placebo/deksametazon. Nije primijećena sveukupna razlika u sigurnosti ili djelotvornosti između ovih bolesnika i mlađih bolesnika, ali ne može se isključiti veća predispozicija među starijim osobama.Mijelodisplastični sindromi U bolesnika s mijelodisplastičnim sindromima liječenih lenalidomidom, nije primijećena sveukupna razlika u sigurnosti ili djelotvornosti između bolesnika starijih od 65 godina i mlađih bolesnika.Folikularni limfom Ukupna stopa štetnih događaja u bolesnika s folikularnim limfomom liječenih lenalidomidom u kombinaciji s rituksimabom, slična je u bolesnika u dobi od 65 i više godina i u onih mlađih od 65 godina. Nije uočena opća razlika u djelotvornosti između te dvije dobne skupine.Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega Lenalidomid se prvenstveno izlučuje putem bubrega; bolesnici s većim stupnjem oštećenja funkcije bubrega mogu slabije podnositi liječenje. Stoga je potrebno voditi brigu o odabiru doze te se savjetuje nadzor funkcije bubrega. Nisu potrebne prilagodbe doza za bolesnike s blagim oštećenjem funkcije bubrega i multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima ili folikularnim limfomom. Sljedeće prilagodbe doza preporučuju se na početku liječenja i tijekom liječenja za bolesnike s umjereno ili teško oštećenom funkcijom bubrega ili terminalnim stadijem bubrežne bolesti. Nema iskustava iz ispitivanja faze III s bolesnicima u terminalnom stadiju bubrežne bolesti (Clcr < 30 mL/min, potrebna je dijaliza).Multipli mijelom Bubrežna funkcija (CLcr) Prilagodba doze Umjereno oštećenje funkcije bubrega(30 ≤ CLcr < 50 mL/min) 10 mg jednom dnevno ¹ Teško oštećenje funkcije bubrega(CLcr < 30 mL/min, nije potrebna dijaliza) 7,5 mg jednom dnevno ² 15 mg svaki drugi dan Terminalni stadij bubrežne bolesti(CLcr < 30 mL/min, potrebna je dijaliza) 5 mg jednom dnevno. Na dane dijalize dozutreba primijeniti nakon dijalize. 1 Doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa ako bolesnik ne odgovara na liječenje te podnosi liječenje. 2 U zemljama u kojima je dostupna kapsula od 7,5 mg.Mijelodisplastični sindromi Bubrežna funkcija (CLcr) Prilagodba doze Umjereno oštećenje funkcije bubrega (30 ≤ CLcr < 50 mL/min) Početna doza 5 mg jednom dnevno(od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima) Razina doze -1* 2,5 mg jednom dnevno**(od 1. do 28. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima) Razina doze -2* 2,5 mg jednom svaki drugi dan(od 1. do 28. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima) Bubrežna funkcija (CLcr) Prilagodba doze Teško oštećenje funkcije bubrega(CLcr < 30 mL/min, nije potrebna dijaliza) Početna doza 2,5 mg jednom dnevno(od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima) Razina doze -1* 2,5 mg svaki drugi dan(od 1. do 28. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima) Razina doze -2* 2,5 mg dvaput tjedno(od 1. do 28. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima) Terminalni stadij bubrežne bolesti(CLcr < 30 mL/min, potrebna je dijaliza)Na dane dijalize dozu treba primijeniti nakon dijalize. Početna doza 2,5 mg jednom dnevno(od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima) Razina doze -1* 2,5 mg svaki drugi dan(od 1. do 28. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima) Razina doze -2* 2,5 mg dvaput tjedno(od 1. do 28. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima) *Koraci za preporučeno sniženje doze tijekom liječenja i ponovnog započinjanja liječenja zbog zbrinjavanja neutropenije ili trombocitopenije 3. ili 4. stupnja ili druge toksičnosti 3. ili 4. stupnja za koju se procijeni da je povezana s lenalidomidom, kao što je opisano u prethodnom tekstu. **Lenalidomid Zentiva nije dostupan u jačini od 2,5 mg. Potrebno je primijeniti druge lijekove u jačini od 2,5 mg koji sadrže lenalidomid dostupne na tržištu.Folikularni limfom Bubrežna funkcija (CLcr) Prilagodba doze(od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28- dnevnim ciklusima) Umjereno oštećenje funkcije bubrega(30 ≤ CLcr < 50 mL/min) 10 mg jednom dnevno.^1,² Teško oštećenje funkcije bubrega(CLcr < 30 mL/min, nije potrebna dijaliza) 5 mg jednom dnevno. Terminalni stadij bubrežne bolesti(CLcr < 30 mL/min, potrebna je dijaliza) 5 mg jednom dnevno. Na dane dijalize dozutreba primijeniti nakon dijalize. ¹ Doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa ako bolesnik podnosi liječenje. 2 U bolesnika s početnom dozom od 10 mg, u slučaju smanjenja doze radi liječenja neutropenije ili trombocitopenije 3. ili 4. stupnja ili druge toksičnosti 3. ili 4. stupnja za koju se procijeni da je povezana s lenalidomidom, nemojte primjenjivati dozu nižu od 5 mg svaki drugi dan ili 2,5 mg jednom dnevno. Nakon početka terapije lenalidomidom, naknadne izmjene doze lenalidomida u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega treba temeljiti na podnošljivosti liječenja svakog pojedinog bolesnika, kako je opisano u prethodnom tekstu.Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre Lenalidomid nije službeno ispitivan u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre i ne postoje specifične preporuke za doziranje. Način primjene Peroralna primjena. Kapsule Lenalidomida Zentiva treba uzimati peroralno otprilike u isto vrijeme svakoga dana predviđenog za uzimanje lijeka. Kapsule se ne smiju otvarati, lomiti ili žvakati. Kapsule treba gutati cijele, po mogućnosti s vodom, s hranom ili bez nje. Pri vađenju kapsule iz blistera preporučuje se pritisnuti samo jedan kraj kapsule, čime se smanjuje rizik od deformacije ili lomljenja kapsule.

Zamjene i paralele

Lenalidomid Accord

lenalidomid

Nositelj: Accord Healthcare S.L.U.

Ista djelatna tvarBez doplateOsnovna lista

caps. tvrda 21x10 mg

caps. tvrda 21x15 mg

caps. tvrda 21x2,5 mg

caps. tvrda 21x20 mg

Lenalidomid Alkaloid-INT

lenalidomid

Nositelj: Alkaloid-INT d.o.o.

Ista djelatna tvarBez doplateOsnovna lista

Nositelj: AS GRINDEKS

Ista djelatna tvarBez doplateOsnovna lista

Nositelj: Krka d.d., Novo mesto

Ista djelatna tvarBez doplateOsnovna lista

Nositelj: Mylan Pharmaceuticals Limited

Ista djelatna tvarBez doplateOsnovna lista

Lenalidomid Pharmascience

lenalidomid

Nositelj: Pharmascience International Limited

Ista djelatna tvarBez doplateOsnovna lista

Nositelj: Sandoz d.o.o.

Ista djelatna tvarBez doplateOsnovna lista

Ista djelatna tvarBez doplateOsnovna lista

Prikaz ne znači da se lijek može samostalno zamijeniti. Zamjena ovisi o propisanoj jačini, farmaceutskom obliku, dostupnosti, HZZO uvjetima i odluci liječnika ili ljekarnika.

Sigurnost primjene

Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u pomoćnim tvarima
Trudnoća.
Žene koje su u reproduktivnoj dobi, osim ako ispunjavaju sve uvjete iz Programa prevencije trudnoće.

Posebna upozorenja i mjere opreza

Kada se lenalidomid daje u kombinaciji s drugim lijekovima, prije početka liječenja potrebno je pročitati informacije navedene u njima pripadajućim sažecima opisa svojstava lijeka.

Upozorenje za trudnice

Lenalidomid je strukturno srodan talidomidu. Talidomid je poznata za ljude teratogena djelatna tvar koja uzrokuje teške životno ugrožavajuće prirođene anomalije u djeteta. Lenalidomid je u majmuna inducirao malformacije slične onima opisanim s talidomidom. Ako se lenalidomid uzima tijekom trudnoće, očekuje se teratogeni učinak lenalidomida na ljude.

Svi bolesnici moraju ispuniti uvjete Programa prevencije trudnoće, osim ako postoji pouzdan dokaz da bolesnica nije u reproduktivnoj dobi.

Kriteriji za žene koje nisu u reproduktivnoj dobi:

Smatra se da je bolesnica ili partnerica bolesnika u reproduktivnoj dobi, osim ako ispunjava barem jedan od sljedećih kriterija:

Dob ≥ 50 godina te prirodno amenoroična tijekom ≥ 1 godine (amenoreja nakon terapije protiv raka ili u razdoblju dojenja ne isključuje reproduktivni potencijal).
Prerano zatajivanje rada jajnika koje je potvrdio specijalist ginekologije.
Prethodna obostrana salpingoovarijektomija ili histerektomija.
XY genotip, Turnerov sindrom, ageneza maternice.Savjetovanje Lenalidomid je kontraindiciran za žene u reproduktivnoj dobi, osim ako se ispune svi sljedeći zahtjevi:
Žena razumije očekivani teratogeni rizik za nerođeno dijete.
Razumije potrebu za djelotvornom kontracepcijom, bez prekida, najmanje 4 tjedna prije početka liječenja te tijekom cjelokupnog trajanja liječenja kao i najmanje 4 tjedna nakon završetka liječenja.
Čak i ako žena u reproduktivnoj dobi ima amenoreju, mora se pridržavati svih savjeta za djelotvornu kontracepciju.
Žena mora biti u stanju pridržavati se mjera djelotvorne kontracepcije.
Informirana je i shvaća moguće posljedice trudnoće i potrebu za hitnim savjetovanjem u slučaju rizika od trudnoće.
Shvaća potrebu započinjanja liječenja odmah po izdavanju lenalidomida nakon negativnog testa na trudnoću.
Shvaća potrebu i prihvaća podvrgnuti se testiranju na trudnoću najmanje svaka 4 tjedna osim u slučaju potvrđenog podvezivanja jajovoda.
Potvrđuje da razumije rizike i nužne mjere opreza povezane s primjenom lenalidomida. Za muške bolesnike koji uzimaju lenalidomid, farmakokinetički podaci su pokazali da je lenalidomid prisutan u ljudskoj spermi u iznimno niskim koncentracijama tijekom liječenja te se ne može detektirati u ljudskoj spermi 3 dana nakon prekida uzimanja tvari u zdravih ispitanika. Kao mjera opreza te imajući u vidu posebne populacije s produljenim vremenom eliminacije poput bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, svi muški bolesnici koji uzimaju lenalidomid moraju ispuniti sljedeće uvjete:
Razumiju očekivani teratogeni rizik ako stupaju u spolne odnose s trudnicom ili ženom u reproduktivnoj dobi.
Shvaćaju potrebu za uporabom prezervativa u slučaju spolne aktivnosti s trudnicom ili ženom u reproduktivnoj dobi koja ne primjenjuje djelotvornu kontracepciju (čak i ako je muškarac bio podvrgnut vazektomiji), tijekom liječenja i još najmanje 7 dana nakon prekida doze i/ili prestanka liječenja.
Shvaćaju da u slučaju da partnerica zatrudni za vrijeme njegova liječenja Lenalidomidom Zentiva ili kratko nakon što je prestao uzimati Lenalidomid Zentiva treba odmah obavijestiti nadležnog liječnika te da se preporučuje partnericu uputiti liječniku specijaliziranom za teratologiju ili s iskustvom u teratologiji zbog procjene i savjeta. Propisivač mora osigurati za žene u reproduktivnoj dobi:
Da se bolesnica pridržava uvjeta Programa prevencije trudnoće, uključujući potvrdu o odgovarajućoj razini razumijevanja.
Da je bolesnica razumjela prethodno navedene uvjete.Kontracepcija Žene u reproduktivnoj dobi moraju primjenjivati jednu djelotvornu metodu kontracepcije najmanje 4 tjedna prije početka liječenja, tijekom liječenja i tijekom najmanje 4 tjedna nakon završetka liječenja lenalidomidom te čak u slučaju prekida liječenja, osim ako se bolesnica obveže na apsolutnu i neprekinutu apstinenciju koja će se potvrđivati mjesečno. Ako za bolesnicu nije utvrđena djelotvorna kontracepcija, bolesnicu je potrebno uputiti odgovarajuće osposobljenom zdravstvenom radniku za savjet o kontracepciji kako bi je mogla početi primjenjivati. Sljedeće se metode kontracepcije smatraju djelotvornima:
Implantat.
Intrauterini uložak za otpuštanje levonorgestrela.
Depo preparat medroksiprogesteronacetata.
Podvezivanje jajovoda.
Spolni odnos samo s partnerom koji je podvrgnut vazektomiji; vazektomija se mora potvrditi dvjema negativnim analizama sperme.
Tablete samog progesterona koje inhibiraju ovulaciju (tj. dezogestrel).

Zbog povećanog rizika od venske tromboembolije u bolesnika s multiplim mijelomom koji uzimaju lenalidomid u kombiniranoj terapiji, a u manjoj mjeri u bolesnika s multiplim mijelomom i mijelodisplastičnim sindromima, ne preporučuju se kombinirane peroralne kontracepcijske tablete. Ako bolesnica trenutno primjenjuje kombiniranu oralnu kontracepciju, treba je zamijeniti nekom od prethodno navedenih djelotvornih metoda. Rizik od venske tromboembolije postoji narednih 4 do 6 tjedana nakon prekida liječenja kombiniranim oralnim kontraceptivima.

Djelotvornost steroidnih kontraceptiva može biti umanjena tijekom istodobnog liječenja deksametazonom.

Implantati i intrauterini ulošci koji otpuštaju levonorgestrel povezani su s povećanim rizikom od infekcije u vrijeme umetanja te s neredovitim vaginalnim krvarenjem. Treba uzeti u obzir profilaktičku primjenu antibiotika, posebice u bolesnica s neutropenijom.

Intrauterini ulošci koji oslobađaju bakar se općenito ne preporučuju zbog mogućih rizika od infekcije u vrijeme umetanja te gubitka krvi menstrualnim krvarenjem, što može ugroziti bolesnicu s neutropenijom ili trombocitopenijom.

Testiranje na trudnoću

U skladu s lokalnom praksom, testovima na trudnoću osjetljivosti od najmanje 25 mIU/mL, moraju se pod liječničkim nadzorom podvrgnuti žene u reproduktivnoj dobi kako je to opisano u nastavku. Taj zahtjev uključuje žene u reproduktivnoj dobi koje primjenjuju apsolutnu i neprekinutu apstinenciju. U idealnom slučaju testiranje na trudnoću treba obaviti isti dan kad i propisivanje i izdavanje lijeka. Do izdavanja lenalidomida ženama u reproduktivnoj dobi treba doći unutar 7 dana od propisivanja.

Prije početka liječenja

Test na trudnoću pod liječničkim nadzorom treba provesti tijekom konzultacija kada se propisuje lenalidomid ili 3 dana prije posjeta liječniku propisivaču kada bolesnica primjenjuje djelotvornu kontracepciju najmanje 4 tjedna. Test treba potvrditi da bolesnica nije trudna u vrijeme početka liječenja lenalidomidom.

Praćenje i završetak liječenja

Test na trudnoću pod liječničkim nadzorom treba ponavljati najmanje svaka 4 tjedna, uključujući najmanje 4 tjedna nakon završetka liječenja, osim u slučaju potvrđenog podvezivanja jajovoda. Te testove na trudnoću treba provoditi na dan posjeta liječniku prilikom kojeg se propisuje lijek ili 3 dana prije posjeta propisivaču.

Dodatne mjere opreza

Bolesnike treba upozoriti da nikada ne daju svoj lijek drugoj osobi te da sve neiskorištene kapsule vrate svom ljekarniku po završetku liječenja radi sigurnog zbrinjavanja.

Bolesnici ne smiju darivati krv, sjeme ili spermu tijekom liječenja (uključujući i vrijeme privremenog prekida) te još najmanje 7 dana nakon prekida liječenja lenalidomidom.

Pri rukovanju blisterima ili kapsulama zdravstveni radnici i njegovatelji moraju nositi rukavice za jednokratnu upotrebu. Trudnice ili žene koje misle da bi mogle biti trudne ne smiju rukovati blisterima ili kapsulama.

Edukacijski materijali, ograničenja propisivanja i izdavanja lijeka

Kako bi pomogao bolesnicima u izbjegavanju fetalne izloženosti lenalidomidu, nositelj odobrenja će zdravstvene radnike snabdjeti edukacijskim materijalima da naglasi upozorenja o očekivanoj teratogenosti lenalidomida, pruži savjet o kontracepciji prije početka liječenja te ponudi smjernice o potrebi testiranja na trudnoću. Liječnik koji propisuje lijek mora upoznati bolesnike s očekivanim teratogenim rizikom i strogim mjerama prevencije trudnoće kako je to navedeno u Programu prevencije trudnoće, i dati im odgovarajuću edukacijsku brošuru za bolesnike, karticu za bolesnika i/ili neki drugi ekvivalentni materijal prema dogovoru sa svakim nacionalnim nadležnim tijelom. U suradnji s nacionalnim nadležnim tijelom uveden je program kontroliranog pristupa lijeku koji uključuje uporabu kartice za bolesnika i/ili ekvivalentni dokument za kontrolu propisivanja i/ili izdavanja lijeka i prikupljanje informacija o indikaciji, kako bi se nadzirala primjena lijeka izvan odobrenih indikacija unutar nacionalnog područja. U idealnom slučaju testiranje na trudnoću treba obaviti isti dan kad i propisivanje i izdavanje lijeka. Izdavanje lenalidomida ženama u reproduktivnoj dobi treba uslijediti unutar 7 dana od propisivanja te nakon negativnog testa na trudnoću provedenog pod medicinskim nadzorom. Ženama u reproduktivnoj dobi na jedan se recept može propisati terapija za najviše 4 tjedna prema režimima doziranja za odobrene indikacije, a svim drugim bolesnicima za najviše 12 tjedana.

Druga posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Infarkt miokarda

Infarkt miokarda prijavljen je u bolesnika koji su primali lenalidomid, posebice u onih s prethodno utvrđenim čimbenicima rizika i u prvih 12 mjeseci kada se primjenjivao u kombinaciji s deksametazonom. Bolesnike s utvrđenim čimbenicima rizika, uključujući i prethodnu trombozu, treba pomno nadzirati i poduzeti mjere kako bi se smanjili svi promjenjivi čimbenici rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).

Događaji venske i arterijske tromboembolije

U bolesnika s multiplim mijelomom, kombinacija lenalidomida s deksametazonom povezana je s povećanim rizikom od venske tromboembolije (pretežno duboke venske tromboze i plućne embolije). Opaženi rizik od venske tromboembolije bio je u manjem opsegu u kombinaciji lenalidomida s melfalanom i prednizonom.

U bolesnika s multiplim mijelomom i mijelodisplastičnim sindromima, monoterapija lenalidomidom bila je povezana s manjim rizikom od venske tromboembolije (pretežno duboke venske tromboze i plućne embolije) nego što je to u bolesnika s multiplim mijelomom liječenih lenalidomidom u kombiniranoj terapiji.

U bolesnika s multiplim mijelomom, kombinacija lenalidomida s deksametazonom povezana je s povećanim rizikom od arterijske tromboembolije (pretežno infarkta miokarda i cerebrovaskularnog događaja), a opažena je u manjem opsegu u kombinaciji lenalidomida s melfalanom i prednizonom. Rizik od arterijske tromboembolije je manji u bolesnika s multiplim mijelomom liječenih lenalidomidom u monoterapiji nego što je to u bolesnika s multiplim mijelomim liječenih lenalidomidom u kombiniranoj terapiji.

Kao posljedica toga bolesnike s poznatim čimbenicima rizika za tromboemboliju - uključujući prethodnu trombozu – treba pomno nadzirati. Treba poduzeti mjere kako bi se smanjili svi promjenjivi čimbenici rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija). Istodobna primjena eritropoetskih lijekova ili prethodna anamneza tromboembolijskih događaja može također povećati trombotski rizik u tih bolesnika. Eritropoetske lijekove ili druge lijekove koji mogu povećati rizik od tromboze, poput hormonskog nadomjesnog liječenja, treba stoga primjenjivati oprezno u bolesnika s multiplim mijelomom koji primaju lenalidomid s deksametazonom. Ako je koncentracija hemoglobina iznad 12 g/dl, treba obustaviti liječenje eritropoetskim lijekovima.

Bolesnicima i liječnicima se savjetuje da obrate pozornost na znakove i simptome tromboembolije. Bolesnike treba uputiti da potraže liječničku pomoć ako razviju simptome poput nedostatka zraka, bolova u prsištu, oticanja ruku ili nogu. Treba preporučiti profilaktičke antitrombotike, posebice u bolesnika s dodatnim čimbenicima rizika za trombozu. Odluku o primjeni antitrombotskih profilaktičkih mjera treba donijeti nakon pažljive procjene postojećih čimbenika rizika za svakog pojedinog bolesnika.

Ako bolesnik iskusi bilo kakve tromboembolijske događaje, liječenje se mora prekinuti te početi sa standardnom antikoagulacijskom terapijom. Nakon što je bolesnik stabiliziran na antikoagulansima te su sve komplikacije tromboembolijskog događaja zbrinute, može se opet početi s liječenjem lenalidomidom u početnoj dozi ovisno o procjeni odnosa koristi i rizika. Bolesnik treba nastaviti antikoagulacijsku terapiju tijekom liječenja lenalidomidom.

Plućna hipertenzija

U bolesnika liječenih lenalidomidom zabilježeni su slučajevi plućne hipertenzije, neki od njih sa smrtnim ishodom. Prije početka i tijekom terapije lenalidomidom potrebno je procijeniti bolesnike s obzirom na moguće znakove i simptome podležeće kardiopulmonalne bolesti.

Neutropenija i trombocitopenija

Glavne toksičnosti koje ograničavaju dozu lenalidomida uključuju neutropeniju i trombocitopeniju. Na početku liječenja, svaki tjedan tijekom prvih 8 tjedana liječenja lenalidomidom te nakon toga svaki mjesec, treba obaviti pretrage kompletne krvne slike, uključujući broj bijelih krvnih stanica s diferencijalnim brojem stanica, broj trombocita, hemoglobin i hematokrit zbog moguće pojave citopenija. U bolesnika s folikularnim limfomom, kontrolu treba provoditi jednom tjedno tijekom prva 3 tjedna 1. ciklusa (28 dana), svaka 2 tjedna od 2. do 4. ciklusa, a poslije toga na početku svakog ciklusa. Možda će biti potrebno prekinuti primjenu i/ili smanjenje doze lenalidomida.

U slučaju neutropenije, potrebno je razmotriti primjenu čimbenika rasta u zbrinjavanju bolesnika. Bolesnicima treba savjetovati da što prije prijave febrilne epizode.

Bolesnicima i liječnicima savjetuje se da obrate pozornost na znakove i simptome krvarenja, uključujući petehije i epistakse, posebice u bolesnika koji istodobno primaju lijekove koji mogu povećati sklonost krvarenju.

Potreban je oprez kod istodobne primjene lenalidomida s drugim mijelosupresivnim lijekovima.

Novodijagnosticirani multipli mijelom: bolesnici koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih stanica liječeni terapijom održavanja lenalidomidom

Nuspojave od CALGB 100104 obuhvaćale su događaje nakon visoke doze melfalana (engl. high-dose melphalan, HDM) i ASCT-a (HDM/ACST) kao i događaje iz razdoblja održavanja. Druga analiza identificirala je događaje koji su nastali nakon početka terapije održavanja. U IFM 2005-02 nuspojave su bile samo iz razdoblja održavanja liječenja.

Sveukupno, neutropenija 4. stupnja zabilježena je većom učestalošću u skupinama na terapiji održavanja lenalidomidom u usporedbi sa skupinama na terapiji održavanja placebom u 2 ispitivanja koja su procjenjivala održavanje lenalidomidom u bolesnika s NDMM-om koji su podvrgnuti ASCT-u (32,1% naspram 26,7% [16,1% naspram 1,8% nakon početka terapije održavanja] u ispitivanju CALGB 100104 te 16,4% naspram 0,7% u ispitivanju IFM 2005-02). Neutropenija kao štetan događaj nastao tijekom liječenja, dovela je do prestanka primjene lenalidomida u 2,2% bolesnika u ispitivanju CALGB 100104 te 2,4% bolesnika u ispitivanju IFM 2005-02. Febrilna neutropenija 4. stupnja zabilježena je sličnom učestalošću u skupinama na terapiji održavanja lenalidomidom u usporedbi sa skupinama na terapiji održavanja placebom u oba ispitivanja (0,4% naspram 0,5% [0,4% naspram 0,5% nakon početka terapije održavanja] u ispitivanju CALGB 100104 te 0,3% naspram 0% u ispitivanju IFM 2005-02). Bolesnike treba savjetovati da brzo prijave febrilne epizode, možda će biti potreban prekid liječenja i/ili smanjenje doze.

Trombocitopenija 3. ili 4. stupnja zabilježena je većom učestalošću u skupinama na terapiji održavanja lenalidomidom u usporedbi sa skupinama na terapiji održavanja placebom u ispitivanjima koja su procjenjivala održavanje lenalidomidom u bolesnika s NDMM-om koji su podvrgnuti ASCT-u (37,5% naspram 30,3% [17,9% naspram 4,1% nakon početka terapije održavanja] u ispitivanju CALGB 100104 te 13,0% naspram 2,9% u ispitivanju IFM 2005-02). Bolesnicima i liječnicima se savjetuje da obrate pozornost na pojavu znakova i simptoma krvarenja, uključujući petehije i epistakse, a posebice u bolesnika koji istodobno primaju lijekove koji mogu povećati sklonost krvarenju.

Novodijagnosticirani multipli mijelom: bolesnici koji nisu prikladni za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom

Neutropenija 4. stupnja opažena je s manjom učestalošću u skupini koja je primala lenalidomid u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom (RVd) nego u skupini koja je primala Rd terapiju kao komparator (lenalidomid u kombinaciji s deksametazonom) (2,7% naspram 5,9%) u ispitivanju SWOG S0777. Febrilna neutropenija 4. stupnja zabilježena je sa sličnom učestalošću u skupini RVd i skupini Rd (0,0% naspram 0,4%). Bolesnicima treba savjetovati da odmah prijave febrilne epizode; možda će biti potrebno prekinuti liječenje i/ili smanjiti dozu.

Trombocitopenija 3. ili 4. stupnja opažena je s većom učestalošću u skupini RVd nego u skupini koja je primala Rd terapiju kao komparator (17,2% naspram 9,4%).

Novodijagnosticirani multipli mijelom: bolesnici koji nisu prikladni za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji s niskom dozom deksametazona

Neutropenija 4. stupnja opažena je u skupini koja je primala lenalidomid u kombinaciji s deksametazona (Rd) u manjem opsegu nego u skupini koja je primala komparator (8,5% za Rd [kontinuirano liječenje] i Rd18 [liječenje tijekom 18 ciklusa od četiri tjedna], u usporedbi s 15% u skupini koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, vidjeti dionuspojave). Epizode febrilne neutropenije 4. stupnja podudarale su se sa skupinom koja je primala komparator (0,6 % u skupini koja je primala Rd i

Rd18 lenalidomid/deksametazon, u usporedbi s 0,7% u skupini koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, vidjeti dionuspojave).

Trombocitopenija 3. ili 4. stupnja opažena je u manjem opsegu u skupinama koje su primale Rd i Rd18 nego u skupini koja je primala komparator (8,1% naspram 11,1%).

Novodijagnosticirani multipli mijelom: bolesnici koji nisu prikladni za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji s melfalanom i prednizonom

Kombinacija lenalidomida s melfalanom i prednizonom u kliničkim ispitivanjima bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom povezana je s većom incidencijom neutropenije 4. stupnja (34,1% u skupini bolesnika liječenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom, iza čega je slijedio lenalidomid [MPR+R] i bolesnika liječenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom iza čega je slijedio placebo [MPR+p] u usporedbi sa 7,8% bolesnika liječenih MPp+p; vidjeti dionuspojave).

Kombinacija lenalidomida s melfalanom i prednizonom u bolesnika s multiplim mijelomom povezana je s većom incidencijom trombocitopenije 3. stupnja i 4. stupnja (40,4% u bolesnika liječenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u usporedbi s 13,7% u bolesnika liječenih s MPp+p; vidjeti dionuspojave).

Multipli mijelom: bolesnici uz najmanje jednu prethodnu terapiju

Kombinacija lenalidomida s deksametazonom u bolesnika s multiplim mijelomom i najmanje jednom prethodnom terapijom povezana je s višom incidencijom neutropenije 4. stupnja (5,1% u bolesnika liječenih lenalidomidom/deksametazonom u usporedbi s 0,6% bolesnika koji su primali placebo/deksametazon; vidjeti dionuspojave).

Kombinacija lenalidomida s deksametazonom u bolesnika s multiplim mijelomom povezana je s višom incidencijom trombocitopenije 3. i 4. stupnja (9,9%, odnosno 1,4% u bolesnika liječenih lenalidomidom/deksametazonom u usporedbi s 2,3% i 0,0% u bolesnika koji su primali placebo/deksametazon; vidjeti dionuspojave).

Mijelodisplastični sindromi

Liječenje lenalidomidom u bolesnika s mijelodisplastičnim sindromom povezano je s višom incidencijom 3. i 4. stupnja neutropenije i trombocitopenije, u usporedbi s bolesnicima koji primaju placebo.

Folikularni limfom

Kombinacija lenalidomida s rituksimabom u bolesnika s folikularnim limfomom povezana je s višom incidencijom neutropenije 3. ili 4. stupnja nego što je to u bolesnika iz skupine koja je primala placebo/rituksimab. Febrilna neutropenija i trombocitopenija 3. ili 4. stupnja češće su opažene u skupini koja je primala lenalidomid/rituksimab.

Poremećaji funkcije štitne žlijezde

Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma i slučajevi hipertireoidizma. Prije početka liječenja preporučuje se optimalna kontrola pridruženih bolesti koje utječu na funkciju štitne žlijezde. Preporučuje se funkciju štitne žlijezde provjeriti na početku te nadzirati tijekom liječenja.

Periferna neuropatija

Lenalidomid je strukturno srodan talidomidu, za koji se zna da uzrokuje tešku perifernu neuropatiju. Nije opažen porast u broju perifernih neuropatija kada se u liječenju novodijagnosticiranog multiplog mijeloma lenalidomid primjenjivao u kombinaciji s deksametazonom, ili melfalanom i prednizonom, kao monoterapija, ili kod dugotrajne primjene lenalidomida.

Kombinacija lenalidomida s intravenski primjenjivanim bortezomibom i deksametazonom u bolesnika s multiplim mijelomom povezana je s većom učestalošću periferne neuropatije. Učestalost je bila manja kada se bortezomib primjenjivao supkutano. Za dodatne informacije vidjeti dionuspojavei sažetak opisa svojstava lijeka za bortezomib.

Reakcija razbuktavanja tumora i sindrom lize tumora

S obzirom na to da lenalidomid iskazuje antineoplastičnu aktivnost, mogu se pojaviti komplikacije sindroma lize tumora. Prijavljeni su slučajevi sindroma lize tumora i reakcija razbuktavanja tumora, uključujući smrtne slučajeve. Rizik od sindroma lize tumora i reakcije razbuktavanja tumora postoji u onih bolesnika koji imaju veliko opterećenje tumorskom masom prije liječenja. Kada se tim bolesnicima uvodi liječenje lenalidomidom, potrebno je postupati oprezno. Te bolesnike treba pomno nadzirati, osobito tijekom prvog ciklusa liječenja ili povišenja doze, te poduzimati odgovarajuće mjere opreza.

Folikularni limfom Preporučuje se pažljivi nadzor i procjena reakcije razbuktavanja tumora. Razbuktavanje tumora može oponašati napredovanje bolesti. U bolesnika s reakcijom razbuktavanja tumora 1. i 2. stupnja, simptomi reakcije razbuktavanja tumora liječeni su kortikosteroidima, NSAIL-ovima i/ili opioidnim analgeticima. Odluku o poduzimanju terapijskih mjera za liječenje reakcije razbuktavanja tumora treba donijeti nakon pažljive kliničke procjene svakog pojedinog bolesnika. Preporučuje se pažljivi nadzor i procjena reakcije razbuktavanja tumora. Bolesnici moraju biti dobro hidrirani i primati profilaksu protiv sindroma lize tumora, uz provođenje biokemijskih laboratorijskih pretraga jednom tjedno tijekom prvog ciklusa ili dulje, kako je klinički indicirano.Opterećenje tumorskom masom Alergijske reakcije i teške kožne reakcije U bolesnika liječenih lenalidomidom prijavljeni su slučajevi alergijskih reakcija koje obuhvaćaju angioedem, anafilaktičku reakciju i teške kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima. Liječnici koji propisuju lijek moraju upozoriti bolesnike na znakove i simptome tih reakcija i uputiti ih da odmah potraže medicinsku pomoć ako razviju te simptome. Primjenu lenalidomida treba prekinuti u slučaju angioedema, anafilaktičke reakcije, eksfolijativnog ili buloznog osipa ili sumnje na Stevens-Johnsonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu ili reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima i više se ne smije uvoditi nakon prekida zbog tih reakcija. Prekid ili obustavu liječenja lenalidomidom treba razmotriti u slučaju drugih oblika kožnih reakcija, ovisno o njihovoj težini. Bolesnike koji su imali prethodne alergijske reakcije za vrijeme liječenja talidomidom treba pomno nadzirati jer je u literaturi zabilježena moguća križna reakcija između lenalidomida i talidomida. Bolesnici s anamnezom teškog osipa koji je povezan s liječenjem talidomidom ne smiju primati lenalidomid.Druge primarne zloćudne bolesti Porast drugih primarnih zloćudnih bolesti primijećen je u kliničkim ispitivanjima prethodno liječenih bolesnika s mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon (3,98 na 100 osoba-godina) u usporedbi s kontrolnim skupinama (1,38 na 100 osoba-godina). Neinvazivne druge primarne zloćudne bolesti uključuju rak bazalnih ili pločastih stanica kože. Većina invazivnih drugih primarnih zloćudnih bolesti bili su zloćudni solidni tumori. U kliničkim ispitivanjima bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom koji nisu prikladni za transplantaciju, opažena stopa incidencije drugih primarnih hematoloških zloćudnih bolesti (slučajevi akutne mijeloične leukemije (AML), mijelodisplastičnog sindroma (MDS)) bila je 4,9 puta veća u bolesnika koji su primali lenalidomid u kombinaciji s melfalanom i prednizonom do napredovanja bolesti (1,75 na 100 osoba-godina) u usporedbi s onima koji su primali melfalan u kombinaciji s prednizonom (0,36 na 100 osoba-godina). Porast stope incidencije od 2,12 puta za solidne tumore kao druge primarne zloćudne bolesti, opažen je u bolesnika koji su primali lenalidomid (9 ciklusa) u kombinaciji s melfalanom i prednizonom (1,57 na 100 osoba-godina) u usporedbi s onima koji su primali melfalan u kombinaciji s prednizonom (0,74 na 100 osoba-godina). U bolesnika koji su primali lenalidomid u kombinaciji s deksametazonom do napredovanja bolesti ili tijekom 18 mjeseci, stopa incidencije drugih primarnih hematoloških zloćudnih bolesti (0,16 na 100 osoba-godina) nije bila povećana u usporedbi s talidomidom u kombinaciji s melfalanom i prednizonom (0,79 na 100 osoba-godina). U bolesnika koji su primali lenalidomid u kombinaciji s deksametazonom do napredovanja bolesti ili tijekom 18 mjeseci (1,58 na 100 osoba-godina), opažen je porast stope incidencije solidnih tumora kao drugih primarnih zloćudnih bolesti od 1,3 puta u usporedbi s talidomidom u kombinaciji s melfalanom i prednizonom (1,19 na 100 osoba-godina). U bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom koji su primali lenalidomid u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom, stopa incidencije hematoloških drugih primarnih zloćudnih bolesti bila je 0,00 – 0,16 na 100 osoba-godina, a stopa incidencije solidnih tumora kao drugih primarnih zloćudnih bolesti bila je 0,21 – 1,04 na 100 osoba-godina. Povećan rizik drugih primarnih malignih bolesti povezanih s lenalidomidom relevantan je također u kontekstu NDMM-a nakon transplantacije matičnih stanica. Iako taj rizik nije još potpuno definiran, potrebno ga je uzeti u obzir prilikom razmatranja primjene i same primjene lenalidomida u takvim okolnostima. Stopa incidencije hematoloških zloćudnih bolesti, prvenstveno AML, MDS i malignih bolesti B- stanica (uključujući Hodgkinov limfom), bila je 1,31 na 100 osoba-godina za skupinu na lenalidomidu i 0,58 na 100 osoba-godina za skupinu na placebu (1,02 na 100 osoba-godina za bolesnike izložene lenalidomidu nakon transplantacije autolognih matičnih stanica i 0,60 na 100 osoba-godina za bolesnike koji nisu izlagani lenalidomidu nakon transplantacije autolognih matičnih stanica). Stopa incidencije solidnih tumora kao druge primarne maligne bolesti bila je 1,36 na 100 osoba-godina za skupine na lenalidomidu i 1,05 na 100 osoba-godina za skupine na placebu (1,26 na 100 osoba-godina za bolesnike izložene lenalidomidu nakon transplantacije autolognih matičnih stanica i 0,60 na 100 osoba-godina za bolesnike koji nisu izlagani lenalidomidu nakon transplantacije autolognih matičnih stanica). Rizik od pojave drugih primarnih hematoloških zloćudnih bolesti mora se uzeti u obzir prije početka liječenja lenalidomidom, bilo u kombinaciji s melfalanom ili neposredno nakon visoke doze melfalana i transplantacije autolognih matičnih stanica. Liječnici trebaju pažljivo procijeniti bolesnike prije i tijekom liječenja uporabom standardnih testova probira na pojavu drugih primarnih zloćudnih bolesti i započeti liječenje prema potrebi.Napredovanje bolesti u akutnu mijeloičnu leukemiju kod mijelodisplastičnog sindroma niskog i srednjeg -1 rizika
Kariotip Početne varijable koje uključuju kompleksnu citogenetiku povezane su s napredovanjem bolesti u AML u bolesnika koji su ovisni o transfuzijama i imaju prisutnu deleciju 5q. U kombiniranoj analizi dvaju kliničkih ispitivanja lenalidomida u bolesnika s mijelodisplastičnim sindromima niskog i srednjeg-1 rizika, ispitanici s kompleksnom citogenetikom imali su najviše procijenjen 2-godišnji kumulativni rizik od napredovanja bolesti u AML (38,6%). Procijenjena 2-godišnja stopa napredovanja bolesti u AML u bolesnika s izoliranom prisutnom delecijom 5q iznosila je 13,8% u usporedbi sa 17,3% u bolesnika s delecijom 5q i jednom dodatnom citogenetskom anomalijom. Posljedično tomu, omjer koristi/rizika lenalidomida kada je mijelodisplastični sindrom povezan s delecijom 5q i kompleksnom citogenetikom nije poznat.
Status TP53 Mutacija TP53 prisutna je u 20 do 25% bolesnika s mijelodisplastičnim sindromima niskog rizika i delecijom 5q te se povezuje s povećanim rizikom od napredovanja bolesti u akutnu mijeloičnu leukemiju. U post-hoc analizi kliničkog ispitivanja lenalidomida u bolesnika s mijelodisplastičnim sindromima niskog i srednjeg-1 rizika (MDS-004), procijenjena 2-godišnja stopa napredovanja u AML iznosila je 27,5% u bolesnika s pozitivnim IHC-p53 (1% granične vrijednosti snažne nuklearne obojenosti primjenom imunološko-histokemijske procjene proteina p53 kao zamjena za status mutacije TP53) i 3,6% u bolesnika s negativnim IHC-p53 (p = 0,0038).Druge primarne zloćudne bolesti kod folikularnog limfoma U ispitivanju relapsnog/refraktornog indolentnog ne-Hodginovog limfoma (iNHL), u koje su bili uključeni bolesnici s relapsnim/refraktornim folikularnim limfomom, nije opažen povećan rizik od drugih primarnih zloćudnih bolesti u skupini koja je primala lenalidomid/rituksimab u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo/rituksimab. Incidencije AML-a kao druge primarne hematološke zloćudne bolesti bila je 0,29 na 100 osoba-godina u skupini koja je primala lenalidomid/rituksimab u usporedbi s 0,29 na 23 100 osoba-godina u bolesnika koji su primali placebo/rituksimab. Stopa incidencije hematoloških tumora plus solidni tumori kao druge primarne zloćudne bolesti (osim nemelanomskih oblika raka kože) bila je 0,87 na 100 osoba-godina u skupini koja je primala lenalidomid/rituksimab u usporedbi s 1,17 na 100 osoba-godina u skupini koja je primala placebo/rituksimab s medijanom praćenja od 30,59 mjeseci (raspon od 0,6 do 50,9 mjeseci). Nemelanomski oblici raka kože prepoznati su rizici, a obuhvaćaju karcinome pločastih stanica ili karcinome bazalnih stanica kože. Bolesnike je potrebno pratiti zbog moguće pojave druge primarne zloćudne bolesti. Kada se odlučuje o liječenju lenalidomidom, potrebno je uzeti u obzir moguću korist lenalidomida za bolesnika i rizik od druge primarne zloćudne bolesti.Poremećaji funkcije jetre Zatajenje jetre, uključujući smrtne slučajeve, prijavljeno je u bolesnika liječenih lenalidomidom u kombiniranoj terapiji: prijavljeno je akutno zatajenje jetre, toksični hepatitis, citolitički hepatitis, kolestatski hepatitis i mješoviti citolitički/kolestatski hepatitis. Mehanizam teške jetrogene hepatotoksičnosti ostaje nepoznat, iako u nekim slučajevima prethodno postojeća virusna bolest jetre, povišene početne razine jetrenih enzima i moguće liječenje antibioticima mogu biti čimbenici rizika. Često su prijavljeni abnormalni rezultati testova funkcije jetre, a općenito su bili asimptomatski i reverzibilni nakon prekida liječenja. Nakon povratka parametara na početne vrijednosti može se razmišljati o liječenju nižom dozom. Lenalidomid se izlučuje putem bubrega. Važno je prilagoditi dozu bolesnicima s oštećenjem funkcije bubrega kako bi se izbjegle plazmatske razine koje mogu povećati rizik od pojačanih hematoloških nuspojava ili hepatotoksičnosti. Preporučuje se nadzor jetrene funkcije, posebice u slučaju prošle ili istodobne virusne infekcije jetre ili kada se lenalidomid kombinira s lijekovima za koje je utvrđeno da su povezani s disfunkcijom jetre.Infekcija uz prisutnu neutropeniju ili bez nje Bolesnici s multiplim mijelomom skloni su razvoju infekcija uključujući pneumoniju. Viša stopa infekcija opažena je uz lenalidomid u kombinaciji s deksametazonom nego uz MPT (melfalan, prednizon i talidomid) u bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom koji nisu prikladni za transplantaciju, te uz održavanje lenalidomidom u usporedbi s placebom u bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih stanica. Infekcije ≥ 3. stupnja događale su se u prisutnosti neutropenije u manje od jedne trećine bolesnika. Bolesnike s poznatim čimbenicima rizika za infekcije treba pomno pratiti. Svim bolesnicima treba savjetovati da na prvi znak infekcije (npr. kašalj, vrućica itd.) što prije potraže medicinsku pomoć čime će omogućiti da se ranim zbrinjavanjem umanji težina.Reaktivacije virusa U bolesnika koji su primali lenalidomid zabilježeni su slučajevi reaktivacije virusa, uključujući ozbiljne slučajeve reaktivacije virusa herpes zostera ili hepatitisa B (HBV). Neki od tih slučajeva reaktivacije virusa imali su smrtni ishod. Neki slučajevi reaktivacije herpes zostera rezultirali su diseminiranim herpes zosterom, herpes zoster meningitisom ili oftalmičkim herpes zosterom, što je zahtijevalo privremeni ili trajni prekid liječenja lenalidomidom i odgovarajuće liječenje protiv virusa. Reaktivacija hepatitisa B rijetko je zabilježena u bolesnika koji su primali lenalidomid, a prethodno su bili zaraženi virusom hepatitisa B. U nekim od tih slučajeva bolest je napredovala do akutnog zatajenja jetre, što je za posljedicu imalo prekid primjene lenalidomida i odgovarajuće liječenje protiv virusa. Status s obzirom na virus hepatitisa B treba ustanoviti prije započinjanja liječenja lenalidomidom. Bolesnicima za koje se testom ustanovi da su pozitivni na infekciju HBV-om, preporučuje se da se posavjetuju s liječnikom specijalistom za liječenje hepatitisa B. Potreban je oprez kada se lenalidomid primjenjuje u bolesnika koji su prethodno bili zaraženi HBV- om, uključujući bolesnike koji su anti-HBc pozitivni ali HBs Ag negativni. Te bolesnike treba tijekom cijele terapije pomno pratiti zbog znakova i simptoma aktivne infekcije HBV-om.Progresivna multifokalna leukoencefalopatija Pri primjeni lenalidomida prijavljeni su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom. Slučajevi PML-a zabilježeni su nekoliko mjeseci do nekoliko godina nakon početka liječenja lenalidomidom. Ti su slučajevi obično prijavljeni u bolesnika koji istodobno uzimaju deksametazon ili koji su prethodno liječeni drugom imunosupresivnom kemoterapijom. Liječnici trebaju pratiti bolesnike u redovitim intervalima i trebaju uzeti u obzir PML u diferencijalnoj dijagnozi u bolesnika s novim ili pogoršavajućim neurološkim simptomima, kognitivnim ili bihevioralnim znakovima ili simptomima. Bolesnicima također treba savjetovati da obavijeste svoje partnere ili njegovatelje o liječenju jer oni mogu primijetiti simptome kojih bolesnik nije svjestan. Dijagnostička obrada za utvrđivanje PML-a treba se temeljiti na neurološkom pregledu, magnetskoj rezonanciji mozga, analizi cerebrospinalnog likvora na DNK virusa JC (JCV) metodom lančane reakcije polimerazom (PCR) ili biopsijom mozga s testiranjem na JCV. Negativni rezultat metode PCR za JCV ne isključuje PML. Ako se ne postavi druga dijagnoza, potrebno je daljnje praćenje i procjenjivanje bolesnika. Ako se sumnja na PML, daljnje doziranje mora se obustaviti do isključenja PML-a. Ako je PML potvrđen, primjena lenalidomida mora se trajno prekinuti.
Bolesnici s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom

Viša stopa nepodnošenja (nuspojave 3. ili 4. stupnja, ozbiljne nuspojave, obustava liječenja) opažena je u bolesnika u dobi > 75 godina, ISS stupanj III, ECOG PS ≥ 2 ili CLcr < 60 mL/min kada se lenalidomid davao u kombinaciji. Bolesnicima se mora pažljivo procijeniti sposobnost podnošenja lenalidomida davanog u kombinaciji, vodeći računa o dobi i o vrijednostima ISS stupanj III, ECOG PS

≥ 2 ili CLcr < 60 mL/min.

Katarakta

Veća učestalost katarakte zabilježena je u bolesnika koji su primali lenalidomid u kombinaciji s deksametazonom, osobito na dulje vrijeme. Preporučuje se redovito praćenje vida.

Pomoćne tvari

Lenalidomid Zentiva sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po kapsuli, tj. u osnovi ne sadrži natrij.

Interakcije

Eritropoetske lijekove ili druge lijekove koji mogu povećati rizik od tromboze, poput hormonskog nadomjesnog liječenja, treba upotrebljavati oprezno u bolesnika s multiplim mijelomom koji primaju lenalidomid s deksametazonom.

Oralni kontraceptivi

Nije provedeno ispitivanje interakcija s oralnim kontraceptivima. Lenalidomid nije induktor enzima. U jednom in vitro ispitivanju s ljudskim hepatocitima, lenalidomid testiran u različitim koncentracijama nije inducirao CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5. Stoga se indukcija koja dovodi do smanjene djelotvornosti lijekova, uključujući i hormonske kontraceptive, ne očekuje kod primjene samog lenalidomida. Međutim, poznato je da je deksametazon slabi do umjereni induktor CYP3A4 te je vjerojatno da će također utjecati na druge enzime, kao i transportere. Ne može se isključiti da će djelotvornost oralnih kontraceptiva možda biti smanjena tijekom liječenja. Moraju se poduzeti učinkovite mjere kako bi se izbjegla trudnoća.

Varfarin

Istodobna primjena ponovljenih doza od 10 mg lenalidomida nije imala učinka na farmakokinetiku pojedinačne doze R- i S- varfarina. Istodobna primjena pojedinačne doze od 25 mg varfarina nije imala učinka na farmakokinetiku lenalidomida. Međutim, nije poznato postoji li interakcija tijekom kliničke primjene (istodobno liječenje s deksametazonom). Deksametazon je slabi do umjereni induktor enzima i njegov učinak na varfarin nije poznat. Tijekom liječenja preporučuje se pomno praćenje koncentracije varfarina.

Digoksin

Istodobna primjena s lenalidomidom u dozi od 10 mg jedanput na dan povećala je plazmatsku izloženost digoksinu (0,5 mg, pojedinačna doza) za 14% uz interval pouzdanosti od 90% [0,52%-28,2%]. Nije poznato hoće li učinak biti različit u kliničkoj primjeni (veće doze lenalidomida i istodobno liječenje s deksametazonom). Stoga se preporučuje nadzor koncentracije digoksina tijekom liječenja lenalidomidom.

Statini

Postoji povećan rizik od rabdomiolize kada se statini primjenjuju s lenalidomidom, koji može biti jednostavno aditivan. Bolesnike se mora intenzivno klinički i laboratorijski nadzirati, osobito tijekom prvih tjedana liječenja.

Deksametazon

Istodobna primjena pojedinačne doze ili ponovljenih doza deksametazona (40 mg jedanput na dan) nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku ponovljenih doza lenalidomida (25 mg jedanput na dan).

Interakcije s inhibitorima P-glikoproteina (P-gp)

In vitro, lenalidomid je supstrat P-gp-a, ali nije inhibitor P-gp-a. Istodobna primjena ponovljenih doza jakog inhibitora P-gp-a kinidina (600 mg, dvaput dnevno) ili umjerenog inhibitora/supstrata P-gp-a temsirolimusa (25 mg) nema klinički značajan učinak na farmakokinetiku lenalidomida (25 mg).

Istodobna primjena lenalidomida (25 mg) ne mijenja farmakokinetiku temsirolimusa.

Trudnoća i dojenje

Zbog teratogenog potencijala, lenalidomid se mora propisivati u okviru Programa prevencije trudnoće, osim ako postoji pouzdan dokaz da bolesnica nije u reproduktivnoj dobi.

Žene reproduktivne dobi/Kontracepcija u muškaraca i žena

Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu metodu kontracepcije. Ako žena liječena lenalidomidom zatrudni, liječenje se mora prekinuti i bolesnicu uputiti liječniku specijaliziranom ili iskusnom u teratologiji na pregled i savjetovanje. Ako partnerica muškarca koji uzima lenalidomid zatrudni, preporučuje se uputiti je liječniku specijaliziranom ili iskusnom u teratologiji na pregled i savjetovanje.

Lenalidomid je prisutan u ljudskoj spermi u iznimno niskim koncentracijama tijekom liječenja te se ne može detektirati u ljudskoj spermi 3 dana nakon prekida uzimanja tvari kod zdravih ispitanika. Kao mjera opreza te imajući u vidu posebne populacije s produljenim vremenom eliminacije poput bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, svi muški bolesnici koji uzimaju lenalidomid trebaju upotrebljavati prezervative tijekom trajanja liječenja, za vrijeme prekida liječenja i tjedan dana nakon završetka liječenja ako im je partnerica trudna ili u reproduktivnoj dobi te ne primjenjuje kontracepciju.

Trudnoća

Lenalidomid je strukturno srodan talidomidu. Talidomid je poznata humana teratogena djelatna tvar koja uzrokuje teške životno ugrožavajuće prirođene anomalije.

Lenalidomid je u majmuna prouzročio malformacije slične onima opisanim s talidomidom. Stoga je teratogeni učinak lenalidomida očekivan i lenalidomid je kontraindiciran tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se lenalidomid u majčino mlijeko. Stoga dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lenalidomidom.

Plodnost

Ispitivanje utjecaja lenalidomida na plodnost u štakora u dozama do 500 mg/kg (približno 200 puta većim od doza za čovjeka od 25 mg, odnosno do 500 puta većim od doza za čovjeka od 10 mg, na osnovi površine tijela) nisu pokazala štetne učinke na plodnost te parentalnu toksičnost.

Upravljanje vozilima i strojevima

Lenalidomid malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Umor, omaglica, somnolencija, vrtoglavica i zamagljen vid prijavljeni su kod uporabe lenalidomida. Stoga se preporučuje oprez prilikom upravljanja vozilima ili strojevima.

Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Novodijagnosticirani multipli mijelom: bolesnici koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih stanica liječeni terapijom održavanja lenalidomidom

Primijenjen je konzervativni pristup za određivanje nuspojava iz CALGB 100104. Nuspojave opisane u Tablici 1 obuhvaćale su događaje nakon HDM/ACST-a kao i događaje iz razdoblja održavanja. Druga analiza koja je identificirala događaje koji su nastali nakon početka terapije održavanja ukazuje da učestalosti opisane u Tablici 1 mogu biti više od stvarno opaženih u razdoblju terapije održavanja. U IFM 2005-02 nuspojave su bile samo iz razdoblja održavanja liječenja.

Ozbiljne nuspojave opažene češće (≥5%) za lenalidomid u terapiji održavanja nego za placebo bile su sljedeće:

Pneumonije (10,6% kombinirano) iz IFM 2005-02.
Infekcija pluća (9,4% [9,4% nakon početka terapije održavanja]) iz CALGB 100104. U ispitivanju IFM 2005-02, nuspojave opažene češće uz terapiju održavanja lenalidomidom nego placebom bile su: neutropenija (60,8%), bronhitis (47,4%), proljev (38,9%), nazofaringitis (34,8%), mišićni spazam (33,4%), leukopenija (31,7%), astenija (29,7%), kašalj (27,3%), trombocitopenija (23,5%), gastroenteritis (22,5%) i pireksija (20,5%). U ispitivanju CALGB 100104, nuspojave opažene češće uz terapiju održavanja lenalidomidom nego placebom bile su neutropenija (79,0% [71,9% nakon početka terapije održavanja]), trombocitopenija (72,3% [61,6%]), proljev (54,5% [46.4%]), osip (31,7% [25,0%]), infekcija gornjih dišnih puteva (26,8% [26,8%]), umor (22,8% [17,9%]), leukopenija (22,8% [18,8%]) i anemija (21,0% [13,8%]).Novodijagnosticirani multipli mijelom: bolesnici koji nisu prikladni za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom U ispitivanju SWOG S0777 ozbiljne nuspojave opažene češće (≥ 5%) uz terapiju lenalidomidom u kombinaciji s intravenski primjenjivanim bortezomibom i deksametazonom nego s lenalidomidom u kombinaciji s deksametazonom bile su:
Hipotenzija (6,5%), infekcija pluća (5,7%), dehidracija (5,0%). Nuspojave opažene češće uz terapiju lenalidomidom u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom nego s lenalidomidom u kombinaciji s deksametazonom bile su: umor (73,7%), periferna neuropatija (71,8%), trombocitopenija (57,6%), konstipacija (56,1%), hipokalcijemija (50,0%).Novodijagnosticirani multipli mijelom: bolesnici koji nisu prikladni za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji s niskom dozom deksametazona Ozbiljne nuspojave opažene češće (≥ 5%) za lenalidomid u kombinaciji s niskom dozom deksametazona (Rd i Rd18) nego za melfalan, prednizon i talidomid (MPT) bile su:
Pneumonija (9,8%).
Zatajenje bubrega (uključujući akutno zatajenje) (6,3%). Nuspojave opažene češće uz Rd ili Rd18 nego uz MPT bile su: proljev (45,5%), umor (32,8%), bol u leđima (32,0%), astenija (28,2%), nesanica (27,6%), osip (24,3%), smanjeni apetit (23,1%), kašalj (22,7%), pireksija (21,4%) i mišićni spazam (20,5%).Novodijagnosticirani multipli mijelom: bolesnici koji nisu prikladni za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji s melfalanom i prednizonom Ozbiljne nuspojave opažene su češće (≥ 5%) uz melfalan, prednizon i lenalidomid nakon čega je slijedila terapija održavanja lenalidomidom (MPR+R) ili uz melfalan, prednizon i lenalidomid nakon čega je slijedio placebo (MPR+p), nego uz melfalan, prednizon i placebo nakon čega je slijedio placebo (MPp+p), a bile su:
Febrilna neutropenija (6,0%).
Anemija (5,3%). Nuspojave opažene češće uz MPR+R ili MPR+p nego uz MPp+p bile su: neutropenija (83,3%), anemija (70,7%), trombocitopenija (70,0%), leukopenija (38,8%), konstipacija (34,0%), proljev (33,3%), osip (28,9%), pireksija (27,0%), periferni edem (25,0%), kašalj (24,0%), smanjeni apetit (23,7%) i astenija (22,0%).Multipli mijelom: bolesnici s najmanje jednom prethodnom terapijom U dva placebom kontrolirana ispitivanja faze III, 353 bolesnika s multiplim mijelomom bilo je izloženo kombinaciji lenalidomid/deksametazon, a 351 bolesnik kombinaciji placebo/deksametazon. Najozbiljnije nuspojave, češće opažene u kombinaciji lenalidomid/deksametazon nego placebo/deksametazon, bile su:
Venska tromboembolija (duboka venska tromboza, plućna embolija).
Neutropenija 4. stupnja. Primijećene nuspojave, koje su se u udruženim višestrukim kliničkim ispitivanjima multiplog mijeloma (MM-009 i MM-010) češće javile s lenalidomidom i deksametazonom nego s placebom i deksametazonom, bile su: umor (43,9%), neutropenija (42,2%), konstipacija (40,5%), proljev (38,5%), grčevi u mišićima (33,4%), anemija (31,4%), trombocitopenija (21,5%) i osip (21,2%).Mijelodisplastični sindromi Sveukupni sigurnosni profil lenalidomida u bolesnika s mijelodisplastičnim sindromima temelji se na podacima za ukupno 286 bolesnika uključenih u jedno ispitivanje faze II i jedno ispitivanje faze III. U fazi II svih 148 bolesnika liječeno je lenalidomidom. Tijekom dvostruko slijepe faze ispitivanja faze III, 69 bolesnika primalo je lenalidomid 5 mg, 69 lenalidomid 10 mg, a 67 bolesnika primalo je placebo. Većina nuspojava imala je tendenciju nastupa u prvih 16 tjedana terapije lenalidomidom. Ozbiljne nuspojave uključuju:
Vensku tromboemboliju (duboka venska tromboza, plućna embolija).
Neutropeniju 3. ili 4. stupnja, febrilnu neutropeniju i trombocitopeniju 3. ili 4. stupnja. U ispitivanju faze III najčešće opažene nuspojave, učestalije u skupinama koje su primale lenalidomid u usporedbi s kontrolnom skupinom, bile su: neutropenija (76.8%), trombocitopenija (46.4%), proljev (34,8%), konstipacija (19,6%), mučnina (19,6%), pruritus (25,4%), osip (18,1%), umor (18,1%) i mišićni spazam (16,7%).Folikularni limfom Ukupni sigurnosni profil lenalidomida u kombinaciji s rituksimabom u bolesnika s prethodno liječenim folikularnim limfomom temelji se na podacima za 294 bolesnika iz randomiziranog, kontroliranog ispitivanja faze III NHL-007. Osim toga, u tablicu 4 uključene su nuspojave zabilježene u potpornom ispitivanju NHL-008. U ispitivanju NHL-007, najčešće opažene ozbiljne nuspojave (s razlikom od najmanje 1 postotnog boda) u skupini liječenoj kombinacijom lenalidomid/rituksimab u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo/rituksimab bile su:
Febrilna neutropenija (2,7%).
Plućna embolija (2,7%).
Pneumonija (2,7%).

Nuspojave koje su u ispitivanju NHL-007 opažene češće (učestalost veća za najmanje 2%) u skupini lenalidomid/rituksimab u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo/rituksimab bile su: neutropenija (58,2%), proljev (30,8%), leukopenija (28,8%), konstipacija (21,9%), kašalj (21,9%) i umor (21,9%)

Tablični popis nuspojava

Nuspojave primijećene u bolesnika liječenih zbog multiplog mijeloma navedene su u nastavku prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su navedene prema opadajućoj ozbiljnosti. Učestalost se definira kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

U tablicama u nastavku nuspojave su navedene pod odgovarajućom kategorijom prema najvećoj učestalosti opaženoj u nekom od glavnih kliničkih ispitivanja.

Sažeti tablični prikaz nuspojava za monoterapiju u bolesnika s multiplim mijelomom

Sljedeća tablica dobivena je iz podataka prikupljenih tijekom ispitivanja u kojima su bolesnici s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom i provedenom transplantacijom autolognih matičnih stanica liječeni terapijom održavanja lenalidomidom. Podaci nisu bili prilagođeni za dulje trajanje liječenja u skupinama koje su primale lenalidomid do progresije bolesti naspram skupina koje su primale placebo u ključnim ispitivanjima multiplog mijeloma.

Tablica 1. Nuspojave lijeka prijavljene u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s multiplim mijelomom liječenih terapijom održavanja lenalidomidom

Tablica 1

Klasifikacija organskih sustava/ preporučeni pojam	Klasifikacija organskih sustava/ preporučeni pojam	Nuspojave lijeka 3. do 4. stupnja / učestalost
Infekcije i infestacije	Vrlo čestopneumonije ^◊,^a, infekcija gornjih dišnih puteva, neutropenijska infekcija, bronhitis ^◊, influenca ^◊, gastroenteritis ^◊, sinusitis, nazofaringitis, rinitis Čestoinfekcija ^◊, infekcija mokraćnog sustava ^◊*, infekcija donjih dišnih puteva, infekcija pluća	Vrlo čestopneumonije ^◊,^a, neutropenijska infekcija Čestosepsa ^◊,^b, bakterijemija, infekcija pluća ^◊, bakterijska infekcija donjih dišnih puteva, bronhitis ^◊, influenca ^◊, gastroenteritis ^◊, herpes zoster ^◊, infekcija ^◊
Dobroćudne, zloćudne inespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)	Čestomijelodisplastični sindrom ^◊*

Tablica 2

Klasifikacija organskih sustava/ preporučeni pojam	Klasifikacija organskih sustava/ preporučeni pojam	Nuspojave lijeka 3. do 4. stupnja / učestalost
Poremećaji krvi i limfnog sustava	Vrlo često neutropenija^^,◊, febrilna neutropenija^^,◊,trombocitopenija^^,◊,, anemija, leukopenija ^◊, limfopenija	Vrlo često neutropenija^^,◊, febrilna neutropenija^^,◊,trombocitopenija^^,◊, anemija, leukopenija ^◊, limfopenija Često pancitopenija ^◊
Poremećaji metabolizma i prehrane	Vrlo često hipokalemija	Čestohipokalemija, dehidracija
Poremećaji živčanog sustava	Vrlo često parestezija Čestoperiferna neuropatija ^c	Često glavobolja
Krvožilni poremećaji	Čestoplućna embolija ^◊*	Čestoduboka venska tromboza^^,◊,d
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja	Vrlo čestokašalj Čestodispneja ^◊, rinoreja	Često dispneja ^◊
Poremećaji probavnog sustava	Vrlo čestoproljev, konstipacija, bol u abdomenu, mučnina Čestopovraćanje, bol u gornjemabdomenu	Čestoproljev, mučnina, povraćanje
Poremećaji jetre i žuči	Vrlo čestoabnormalni testovi jetrene funkcije	Čestoabnormalni testovi jetrene funkcije
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Vrlo često osip, suha koža	Čestoosip, svrbež
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva	Vrlo često mišićni spazmi Čestomialgija, mišićnokoštana bol
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Vrlo čestoumor, astenija, pireksija	Čestoumor, astenija

Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima kao ozbiljne nuspojave u bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih stanica

* Odnosi se samo na ozbiljne nuspojave

^Vidjeti dionuspojave Opis odabranih nuspojava

a “Pneumonije” je kombinirani pojam za nuspojave koji uključuje sljedeće preporučene pojmove: bronhopneumonija, lobarna pneumonija, pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii, pneumonija, pneumonija koju uzrokuje Klebsiella, Legionella, mikoplazmatska pneumonija, pneumokokna pneumonija, streptokokna pneumonija, virusna pneumonija, poremećaj funkcije pluća, pneumonitis

b “Sepsa” je kombinirani pojam za nuspojave koji uključuje sljedeće preporučene pojmove: bakterijska sepsa, pneumokokna sepsa, septički šok, stafilokokna sepsa

c “Periferna neuropatija” je kombinirani pojam za nuspojave koji uključuje sljedeće preporučene pojmove: periferna neuropatija, periferna senzorna neuropatija, polineuropatija

d “Duboka venska tromboza” je kombinirani pojam za nuspojave koji uključuje sljedeće preporučene pojmove: duboka venska tromboza, tromboza, venska tromboza

Sažeti tablični prikaz nuspojava za kombiniranu terapiju kod multiplog mijeloma

Sljedeća tablica dobivena je iz podataka prikupljenih tijekom ispitivanja u kojima je multipli mijelom liječen kombiniranom terapijom. Podaci ključnih ispitivanja multiplog mijeloma nisu bili prilagođeni za dulje trajanje liječenja u skupinama koje su primale lenalidomid do progresije bolesti naspram onih koje su primale komparator.

Tablica 2. Nuspojave na lijek prijavljene u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s multiplim mijelomom liječenih lenalidomidom u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom, deksametazonom, ili s melfalanom i prednizonom

Tablica 3

Klasifikacija organskihsustava / preporučeni pojam	Sve nuspojave / učestalost	Nuspojave na lijek 3. do 4. stupnja / učestalost
Infekcije i infestacije	Vrlo čestopneumonija ^◊,◊◊, infekcija gornjih dišnih puteva ^◊, bakterijske, virusnei gljivične infekcije (uključujući oportunističke infekcije) ^◊, nazofaringitis, faringitis, bronhitis ^◊, rinitis Čestosepsa ^◊,◊◊, infekcija pluća ^◊◊, infekcija mokraćnog sustava	Čestopneumonija ^◊,◊◊, bakterijske, virusnei gljivične infekcije (uključujući oportunističke infekcije)
Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)	Manje čestokarcinom bazalnih stanica^^,◊ rak pločastih stanica kože^^,◊,*	Čestoakutna mijeloična leukemija ^◊, mijelodisplastični sindrom ^◊, karcinom pločastih stanica kože^^,◊,**Manje čestoakutna leukemija T- stanica ^◊, karcinom bazalnih stanica^^,◊, sindrom lize tumora

sinusitis
,celulitis, sepsa, infekcija pluća ^◊◊, bronhitis, infekcija dišnih putova ^◊◊, infekcija mokraćnog sustava ^◊◊, infektivni enterokolitis

Tablica 4

Klasifikacija organskihsustava / preporučeni pojam	Sve nuspojave / učestalost	Nuspojave na lijek 3. do 4. stupnja / učestalost
Poremećaji krvi i limfnog sustava	Vrlo često neutropenija^^◊,◊◊,trombocitopenija^Čestofebrilna neutropenija^^,◊, pancitopenija ^◊ Manje čestohemoliza, autoimuna hemolitička anemija, hemolitička anemija	Vrlo često neutropenija^^◊,◊◊, trombocitopenija^, anemija, leukopenija Čestofebrilna neutropenija^, pancitopenija, hemolitička anemija Manje čestohiperkoagulacija, koagulopatija
Poremećaji imunološkog sustava	Manje često preosjetljivost^
Endokrini poremećaji	Često hipotireoidizam
Poremećaji metabolizma i prehrane	Vrlo čestohipokalijemija ^◊,◊◊, hiperglikemija, hipoglikemija, hipokalcijemija ^◊, hiponatremija ^◊, dehidracija ^◊◊, smanjeni apetit ^◊◊, smanjena tjelesna težina Često hipomagnezijemija, hiperuricijemija,,	Čestohipokalijemija ^◊,◊◊, hiperglikemija, hipokalcijemija ^◊, dijabetes melitus ^◊, hipofosfatemija, hiponatrijemija ^◊, hiperuricijemija, giht, dehidracija ^◊◊, smanjeni apetit ^◊◊, smanjena tjelesna težina
Psihijatrijski poremećaji	Vrlo često depresija, nesanica Manje često gubitak libida	Čestodepresija, nesanica
Poremećaji živčanog sustava	Vrlo čestoperiferne neuropatije ^◊◊, parestezija, omaglica ^◊◊, tremor, disgeuzija, glavobolja Čestoataksija, poremećaj ravnoteže, sinkopa ^◊◊, neuralgija, dizestezija	Vrlo čestoperiferne neuropatije ^◊◊ Čestocerebrovaskularni događaj ^◊, omaglica ^◊, sinkopa ^◊◊, neurlagija Manje često intrakranijalno krvarenje^,tranzitorna ishemijska ataka, cerebralna ishemija

,◊◊, anemija◊, hemoragijski poremećaj^, leukopenije, limfopenija

Tablica 5

Klasifikacija organskihsustava / preporučeni pojam	Sve nuspojave / učestalost	Nuspojave na lijek 3. do 4. stupnja / učestalost
Poremećaji oka	Vrlo čestokatarakte, zamagljen vid Čestosmanjena oštrina vida	Često katarakta Manje često sljepoća
Poremećaji uha i labirinta	Čestogluhoća (uključujući hipoakuziju), tinitus
Srčani poremećaji	Čestofibrilacija atrija ^◊,◊◊, bradikardija Manje čestoaritmija, produljenje QT intervala, undulacija atrija, ventrikularne ekstrasistole	Čestoinfarkt miokarda (uključujući akutni)^^,◊, fibrilacija atrija ^◊,◊◊, kongestivno zatajenje srca ^◊, tahikardija, zatajenje srca ^◊,◊◊, ishemija miokarda ^◊
Krvožilni poremećaji	Vrlo čestovenska tromboembolija^, pretežno duboka venska tromboza i plućna embolija^^,◊,◊◊^, hipotenzija ^◊◊^Čestohipertenzija, ekhimoza^	Vrlo čestovenska tromboembolija^, pretežno duboka venska tromboza i plućna embolija^^,◊,◊◊ Čestovaskulitis, hipotenzija ^◊◊, hipertenzija Manje čestoishemija, periferna ishemija, tromboza intrakranijalnog venskog sinusa
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja	Vrlo čestodispneja ^◊,◊◊, epistaksa^, kašalj Često Disfonija	Čestorespiratorni distres ^◊, dispneja ^◊,◊◊,pleuralna bol ^◊◊, hipoksija ^◊

Tablica 6

Klasifikacija organskihsustava / preporučeni pojam	Sve nuspojave / učestalost	Nuspojave na lijek 3. do 4. stupnja / učestalost
Poremećaji probavnog sustava	Vrlo čestoproljev ^◊,◊◊, konstipacija ^◊, bol u abdomenu ^◊◊, mučnina, povraćanje ^◊◊, dispepsija, suha usta, stomatitis Čestogastrointestinalno krvarenje (uključujući rektalno krvarenje, hemoroidalno krvarenje, krvarenje iz peptičkog ulkusa i krvarenje iz desni)^^,^◊◊, disfagija Manje često kolitis, tiflitis	Čestogastrointestinalno krvarenje ^{^,◊,◊◊}, opstrukcija tankog crijeva ^◊◊, proljev ^◊◊, konstipacija ^◊, bol u abdomenu ^◊◊, mučnina, povraćanje ^◊◊
Poremećaji jetre i žuči	Vrlo čestopovišena alanin aminotrasferaza, povišena aspartat aminotransferaza Čestohepatocelularna ozljeda ^◊◊, abnormalni testovi jetrene funkcije ^◊, hiperbilirubinemija Manje često zatajenje jetre^	Čestokolestaza ^◊, hepatotoksičnost, hepatocelularna ozljeda ^◊◊, povišena alanin aminotransferaza, abnormalni testovi jetrene funkcije ^◊ Manje često zatajenje jetre^
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Vrlo često osipi ^◊◊, pruritus Čestourtikarija, hiperhidroza, suha koža hiperpigmentacija kože, ekcem, eritem Manje čestoosip uzrokovan lijekom s eozinofilijom i sistemskim simptomima ^◊◊ promjena boje kože, reakcija fotoosjetljivosti	Često osipi ^◊◊ Manje čestoosip uzrokovan lijekom s eozinofilijom i sistemskim simptomima ^◊◊

Tablica 7

Klasifikacija organskihsustava / preporučeni pojam	Sve nuspojave / učestalost	Nuspojave na lijek 3. do 4. stupnja / učestalost
Poremećaji mišićno- koštanog sustava i vezivnog tkiva	Vrlo čestomišićna slabost ^◊◊,mišićni spazmi, bol u kostima, bol i nelagoda u mišićno-koštanom ivezivnom tkivu(uključujući bol u leđima ^◊,◊◊), bol u udovima, mialgija, artralgija ^◊ Često oticanje zglobova	Čestomišićna slabost ^◊◊, bol u kostima ^◊, bol i nelagoda u mišićno- koštanom i vezivnom tkivu (uključujući bol u leđima ^◊,◊◊)Manje često oticanje zglobova
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava	Vrlo čestozatajenje bubrega (uključujući akutno zatajenje) ^◊,◊◊ Čestohematurija^, retencija mokraće, inkontinencija mokraće Manje čestostečeni Fanconijev sindrom	Manje čestonekroza bubrežnih tubula
Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki	Čestoerektilna disfunkcija
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Vrlo čestoumor ^◊,◊◊, edem, (uključujući periferni edem), pireksija ^◊,◊◊, astenija, sindrom bolesti nalik gripi (uključujući pireksiju, kašalj, mialgiju,mišićno-koštanu bol, glavobolju i tresavicu)Čestobol u prsištu ^◊,◊◊, letargija	Vrlo često ^umor◊,◊◊Čestoperiferni edem, pireksija ^◊,◊◊, astenija
Pretrage	Vrlo čestopovišena alkalna fosfataza u krvi Čestopovišen C-reaktivni protein
Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije	Čestopad, kontuzija^

◊◊ Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima kao ozbiljne nuspojave u bolesnika s s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom koji su primali lenalidomid u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom.

^ Vidjeti dionuspojave Opis odabranih nuspojava

Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima kao ozbiljne nuspojave u bolesnika s multiplim mijelomom liječenih lenalidomidom u 34 kombinaciji s deksametazonom ili melfalanom i prednizonom + Odnosi se samo na ozbiljne nuspojave * Rak pločastih stanica kože zabilježen je u kliničkim ispitivanjima bolesnika s prethodno liječenim mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon u usporedbi s kontrolnom skupinom. ** Karcinom pločastih stanica kože zabilježen je u kliničkim ispitivanjima bolesnika s novodijagnosticiranim mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon u usporedbi s kontrolnom skupinom.Sažeti tablični prikaz nuspojava za monoterapiju Sljedeće tablice dobivene su iz podataka prikupljenih tijekom glavnih ispitivanja u kojima su mijelodisplastični sindromi liječeni monoterapijom.Tablica 3. Nuspojave na lijek prijavljene u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s mijelodisplastičnim sindromima liječenih lenalidomidom# Klasifikacija organskih sustava / preporučeni pojam Sve nuspojave / učestalost Nuspojave na lijek 3. do 4. stupnja / učestalost Infekcije i infestacije Vrlo čestobakterijske, virusne i gljivične infekcije (uključujući oportunističke infekcije) Vrlo često pneumonija ^◊ Čestobakterijske, virusne i gljivične infekcije (uključujući oportunističke infekcije)^◊,bronhitis Poremećaji krvi i limfnog sustava Vrlo čestotrombocitopenija^, neutropenija^, leukopenije, anemija ^{^◊} Vrlo često trombocitopenija^^◊, neutropenija^^◊, leukopenije, anemija ^{^◊} Često Endokrini poremećaji Vrlo često Hipotireoidizam Poremećaji metabolizma i prehrane Vrlo često smanjeni apetit Čestopreopterećenje željezom, smanjena tjelesna težina Čestohiperglikemija◊, smanjeni apetit, Psihijatrijski poremećaji Čestopromjena raspoloženja◊~ Poremećaji živčanog sustava Vrlo čestoomaglica, glavobolja Često Parestezija Srčani poremećaji Čestoakutni infarkt miokarda^◊, fibrilacija atrija◊, zatajenje srca◊ Klasifikacija organskih sustava / preporučeni pojam Sve nuspojave / učestalost Nuspojave na lijek 3. do 4. stupnja / učestalost Krvožilni poremećaji Čestohipertenzija, hematom Čestovenska tromboembolija, pretežno duboka venska tromboza i plućna embolija^◊ Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Vrlo često epistaksa^ Poremećaji probavnog sustava Vrlo čestoproljev, bol u abdomenu (uključujući gornji dio abdomena), mučnina, povraćanje, konstipacija Čestosuha usta, dispepsija Čestoproljev◊, mučnina, zubobolja Poremećaji jetre i žuči Čestoabnormalni testovi jetrene funkcije Čestoabnormalni testovi jetrene funkcije Poremećaji kože i potkožnog tkiva Vrlo čestoosipi, suha koža, pruritus Čestoosipi, pruritus Poremećaji mišićno- koštanog sustava i vezivnog tkiva Vrlo čestomišićni spazmi, bol u kostima (uključujući bol u leđima i bol u udovima), artralgija, mialgija Čestobol u leđima◊ Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Čestozatajenje bubrega◊ Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo čestoumor, periferni edem, sindrom bolesti nalik gripi (uključujući pireksiju, kašalj, faringitis, mialgiju, mišićno-koštanu bol, glavobolju) Često pireksija Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije Često pad ^Vidjeti dionuspojave Opis odabranih nuspojava
Štetni događaji prijavljeni kao ozbiljne nuspojave u kliničkim ispitivanjima mijelodisplastičnih sindroma.

~ U ispitivanju faze III mijelodisplastičnih sindroma, promijenjeno raspoloženje prijavljeno je kao česta ozbiljna nuspojava; nije prijavljeno kao nuspojava 3. ili 4. stupnja.

Algoritam primijenjen da bi nuspojava bila uključena u sažetak opisa svojstava lijeka (SmPC): sve nuspojave na lijek zabilježene prema algoritmu za ispitivanje faze III uključene su u EU SmPC. Za te nuspojave na lijek provedena je dodatna provjera njihove

učestalosti zabilježene prema algoritmu ispitivanja faze II, i ako je učestalost nuspojava u fazi II bila viša od one u fazi III, taj je događaj uključen u EU SmPC, a navedena učestalost odgovarala je onoj zabilježenoj u ispitivanju faze II.

# Algoritam primijenjen kod mijelodisplastičnih sindroma:

U ispitivanju faze III mijelodisplastičnih sindroma (dvostruko slijepa sigurnosna populacija, razlika između lenalidomida u dozi 5/10 mg i placeba u početnom režimu doziranja koja se pojavi u najmanje 2 ispitanika) Sve nuspojave koje su se pojavile zbog liječenja, s tim da je ≥ 5% ispitanika bilo u skupini liječenoj lenalidomidom te da je razlika u udjelu ispitanika između skupine koja je primala lenalidomid i one koja je primala placebo iznosila najmanje 2%. Sve nuspojave 3. ili 4. stupnja koje su se pojavile zbog liječenja u 1% ispitanika u skupini liječenoj lenalidomidom s tim da je razlika u udjelu ispitanika između skupine koja je primala lenalidomid i one koja je primala placebo iznosila najmanje 1%. Sve ozbiljne nuspojave koje su se pojavile zbog liječenja u 1% ispitanika u skupini liječenoj lenalidomidom s tim da je razlika u udjelu ispitanika između skupine koja je primala lenalidomid i one koja je primala placebo iznosila najmanje 1%.
Ispitivanje faze II mijelodisplastičnih sindroma Sve nuspojave koje su se pojavile zbog liječenja, s tim da je ≥ 5% ispitanika bilo liječeno lenalidomidom. Sve nuspojave 3. ili 4. stupnja koje su se pojavile zbog liječenja u 1% ispitanika liječenih lenalidomidom. Sve ozbiljne nuspojave koje su se pojavile zbog liječenja u 1% ispitanika liječenih lenalidomidom

Sažeti tablični prikaz nuspojava kombinirane terapije u bolesnika s folikularnim limfomom

Sljedeća tablica dobivena je iz podataka prikupljenih tijekom glavnih ispitivanja (NHL-007 i NHL-008) u kojima su bolesnici s folikularnim limfomom primali lenalidomid u kombinaciji s rituksimabom.

Tablica 4: Nuspojave lijeka prijavljene u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s folikularnim limfomom liječenih lenalidomidom u kombinaciji s rituksimabom

Tablica 8

Klasifikacija organskih sustava /preporučeni pojam	Sve nuspojave / učestalost	Nuspojave lijeka 3. do 4. stupnja / učestalost
Infekcije i infestacije	Vrlo čestoinfekcija gornjih dišnih puteva Čestopneumonija ^◊, influenca, bronhitis, sinusitis, infekcija mokraćnog sustava	Čestopneumonija ^◊, sepsa ^◊, infekcija pluća, bronhitis, gastroenteritis, sinusitis, infekcija mokraćnog sustava, celulitis ^◊
Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste ipolipe)	Vrlo čestoreakcija razbuktavanja tumora ^{^} Čestorak pločastih stanica kože ^◊,^{^}^,+	Čestokarcinom bazalnih stanica ^{^,◊}
Poremećaji krvi i limfnog sustava	Vrlo čestoneutropenija ^{^,◊}, anemija ^◊, trombocitopenija^, leukopenija ^, limfopenija ^	Vrlo često neutropenija ^{^,◊} Čestoanemija ^◊, trombocitopenija ^{^}, febrilna neutropenija ^◊,pancitopenija, leukopenija ^, limfopenija ^*
Poremećaji metabolizma i prehrane	Vrlo čestosmanjeni apetit, hipokalijemija Čestohipofosfatemija, dehidracija	Čestodehidracija, hiperkalcijemija ^◊, hipokalijemija, hipofosfatemija, hiperuricemija

Tablica 9

Klasifikacija organskih sustava /preporučeni pojam	Sve nuspojave / učestalost	Nuspojave lijeka 3. do 4. stupnja / učestalost
Psihijatrijski poremećaji	Čestodepresija, nesanica
Poremećaji živčanog sustava	Vrlo često glavobolja, omaglica Čestoperiferna senzorna neuropatija, disgeuzija	Često sinkopa
Srčani poremećaji	Manje često aritmija ^◊
Krvožilni poremećaji	Često hipotenzija	Čestoplućna embolija ^{^}^,◊, hipotenzija
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja	Vrlo često dispneja ^◊, kašalj Čestoorofaringealna bol, disfonija	Često dispneja ^◊
Poremećaji probavnog sustava	Vrlo čestobol u abdomenu ^◊, proljev, konstipacija, mučnina, povraćanje, dispepsija Čestobol u gornjem dijelu abdomena, stomatitis, suha usta	Čestobol u abdomenu ^◊, proljev, konstipacija, stomatitis
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Vrlo često osip ^*, pruritus Čestosuha koža, noćno znojenje, eritem	Čestoosip ^*, pruritus
Poremećaji mišićnokoštanog sustava i vezivnog tkiva	Vrlo čestomišićni spazmi, bol u leđima, artralgija Čestobol u udovima, mišićna slabost, mišićno-koštana bol, mialgija, bol u vratu	Čestomišićna slabost, bol u vratu
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava	Čestoakutno oštećenje bubrega ^◊
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Vrlo čestopireksija umor, asternija,periferni edem Čestomalaksalost, zimica	Čestoumor, astenija

Tablica 10

Klasifikacija organskih sustava /preporučeni pojam	Sve nuspojave / učestalost	Nuspojave lijeka 3. do 4. stupnja / učestalost
Pretrage	Vrlo čestopovišena alanin aminotransferaza Čestosmanjena težina, povišen bilirubin u krvi

^ Vidjeti dionuspojave Opis odabranih nuspojava Algoritam primijenjen kod folikularnog limfoma Kontrolirano ispitivanje faze III:

Nuspojave u ispitivanju NHL-007 – sve nuspojave koje su se pojavile zbog liječenja, s tim da je ≥ 5,0% ispitanika bilo u skupini lenalidomid/rituksimab, a učestalost nuspojava bila je najmanje 2,0% veća (%) u skupini koja je primala lenalidomid nego u kontrolnoj skupini (sigurnosna populacija).
Nuspojave u ispitivanju NHL-007, 3./4. stupnja – svi štetni događaji 3. ili 4. stupnja koji su se pojavili zbog liječenja, s tim da je najmanje 1,0% ispitanika bilo iz skupine lenalidomid/rituksimab, a učestalost je u skupini koja je primala lenalidomid bila najmanje 1,0% veća nego u kontrolnoj skupini (sigurnosna populacija).
Ozbiljne nuspojave u ispitivanju NHL-007 – svi ozbiljni štetni događaji koji su se pojavili zbog liječenja, s tim da je najmanje 1,0% ispitanika bilo iz skupine lenalidomid/rituksimab, a učestalost je u skupini koja je primala lenalidomid/rituksimab bila najmanje 1,0% veća nego u kontrolnoj skupini (sigurnosna populacija). Ispitivanje folikularnog limfoma s jednom skupinom, faze III:
Nuspojave u ispitivanju NHL-008 – svi štetni događaji koji su se pojavili zbog liječenja u ≥ 5,0% ispitanika
Nuspojave 3./4. stupnja u ispitivanju NHL-008 – svi štetni događaji 3. ili 4. stupnja koji su se pojavili zbog liječenja i zabilježeni su u ≥ 1,0% ispitanika
Ozbiljne nuspojave u ispitivanju NHL-008 – svi štetni događaji koji su se pojavili zbog liječenja i zabilježeni su u ≥ 1,0% ispitanika

Štetni događaji kojisu u kliničkim ispitivanjima folikularnog limfoma zabilježeni kao ozbiljni.

+ Odnosi se samo na ozbiljne nuspojave lijeka

*Osip uključuje preporučene pojmove: osip i makulopapularni osip

**Leukopenija uključuje preporučene pojmove: leukopenija i smanjeni broj leukocita

***Limfopenija uključuje preporučene pojmove: limfopenija i smanjeni broj limfocita

Sažeti tablični prikaz nuspojava zabilježenih nakon stavljanja lijeka u promet

Osim prethodno navedenih nuspojava primijećenih u ključnim kliničkim ispitivanjima, sljedeća tablica dobivena je iz podataka prikupljenih nakon stavljanja lijeka u promet.

Tablica 5. Nuspojave na lijek nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene u bolesnika liječenih lenalidomidom

Tablica 11

Klasifikacijaorganskih sustava / preporučeni pojam	Sve nuspojave / učestalost	Nuspojave na lijek 3. do 4. stupnja / učestalost
Infekcije i infestacije	Nepoznatovirusne infekcije, uključujući reaktivaciju virusaherpes zostera i hepatitisa B	Nepoznatovirusne infekcije, uključujući reaktivaciju virusa herpes zostera i hepatitisa B

Tablica 12

Klasifikacijaorganskih sustava / preporučeni pojam	Sve nuspojave / učestalost	Nuspojave na lijek 3. do 4. stupnja / učestalost
Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste ipolipe)	Rijetkosindrom lize tumora
Poremećaji krvi ilimfnog sustava	Nepoznato stečena hemofilija
Poremećaji imunološkog sustava	Rijetkoanafilaktička reakcija^Nepoznatoodbacivanje transplantiranog solidnog organa	Rijetkoanafilaktička reakcija^
Endokrini poremećaji	Često hipertireoidizam
Poremećaji dišnogsustava, prsišta i sredoprsja	Manje često Plućna hipertenzija	Rijetko Plućna hipertenzija Nepoznatointersticijski pneumonitis
Poremećaji probavnog sustava	Nepoznatopankreatitis, gastrointestinalna perforacija (uključujući perforacije divertikula, tankog i debelog crijeva)^
Poremećaji jetre i žuči	Nepoznatoakutno zatajenje jetre^, toksični hepatitis^, citolitički hepatitis^, kolestatski hepatitis^, mješoviti citolitički/kolestatski hepatitis^	Nepoznatoakutno zatajenje jetre^, toksični hepatitis^

Tablica 13

Klasifikacijaorganskih sustava / preporučeni pojam	Sve nuspojave / učestalost	Nuspojave na lijek 3. do 4. stupnja / učestalost
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Manje često angioedem Rijetko Stevens-Johnsonov sindrom^, toksična epidermalna nekroliza^Nepoznato leukocitoklastični vaskulitis,reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima^

^ Vidjeti dionuspojave Opis odabranih nuspojava

Opis odabranih nuspojava

Teratogenost

Lenalidomid je strukturno srodan talidomidu. Talidomid je poznata humana teratogena djelatna tvar koja uzrokuje teške životno ugrožavajuće prirođene anomalije. Lenalidomid je u majmuna prouzročio malformacije slične onima opisanim s talidomidom. Ako se lenalidomid uzima tijekom trudnoće, očekuje se teratogeni učinak lenalidomida na ljude.

Neutropenija i trombocitopenija

Novodijagnosticirani multipli mijelom: bolesnici koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih stanica liječeni terapijom održavanja lenalidomidom

Terapija održavanja lenalidomidom nakon transplantacije autolognih matičnih stanica povezana je s većom učestalošću neutropenije 4. stupnja u usporedbi s terapijom održavanja placebom (32,1% naspram 26,7% [16,1% naspram 1,8% nakon početka terapije održavanja] u ispitivanju CALGB 100104 i 16,4% naspram 0,7% u ispitivanju IFM 2005-02). Neutropenija kao štetni događaj nastao tijekom liječenja, dovela je do prestanka primjene lenalidomida u 2,2% bolesnika u ispitivanju CALGB 100104 te 2,4% bolesnika u ispitivanju IFM 2005-02. Febrilna neutropenija 4. stupnja zabilježena je sličnom učestalošću u skupinama na terapiji održavanja lenalidomidom u usporedbi sa skupinama na terapiji održavanja placebom u oba ispitivanja (0,4% naspram 0,5% [0,4% naspram 0,5% nakon početka terapije održavanja] u ispitivanju CALGB 100104 te 0,3% naspram 0% u ispitivanju IFM 2005-02).

Terapija održavanja lenalidomidom nakon transplantacije autolognih matičnih stanica povezana je s većom učestalošću trombocitopenije 3. i 4. stupnja u usporedbi s terapijom održavanja placebom (37,5% naspram 30,3% [17,9% naspram 4,1% nakon početka terapije održavanja] u ispitivanju CALGB 100104 i 13,0% naspram 2,9% u ispitivanju IFM 2005-02).

Novodijagnosticirani multipli mijelom: bolesnici koji nisu prikladni za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom

Neutropenija 4. stupnja opažena je u manjem postotku u skupini RVd nego u skupini koja je primala Rd terapiju kao komparator (2,7% naspram 5,9%) u ispitivanju SWOG S0777. Febrilna neutropenija 4. stupnja zabilježena je sa sličnom učestalošću u skupini RVd u usporedbi sa skupinom Rd (0,0% naspram 0,4%).

Trombocitopenija 3. ili 4. stupnja opažena je u većem postotku u skupini RVd nego u skupini koja je primala Rd terapiju kao komparator (17,2% naspram 9,4%).

Novodijagnosticirani multipli mijelom: bolesnici koji nisu prikladni za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji s deksametazonom

Kombinacija lenalidomida s deksametazonom u bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom povezana je s nižom učestalosti neutropenije 4. stupnja (8,5% za Rd i Rd18, u usporedbi sa MPT-om (15%). Febrilna neutropenija 4. stupnja opažena je rijetko (0,6% u Rd i Rd18 u usporedbi s 0,7% za MPT).

Kombinacija lenalidomida s deksametazonom u bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom povezana je s nižom učestalosti trombocitopenije 3. i 4. stupnja (8,1% u Rd i Rd18) u usporedbi sa MPT- om (11%).

Novodijagnosticirani multipli mijelom:bolesnici koji nisu prikladni za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji s melfalanom i prednizonom

Kombinacija lenalidomida s melfalanom i prednizonom u bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom povezana je s većom učestalosti neutropenije 4. stupnja (34,1% za MPR+R/MPR+p) u usporedbi sa MPp+p (7,8%). Opažena je veća učestalost febrilne neutropenije 4. stupnja (1,7% za MPR+R/MPR+p u usporedbi s 0,0% za MPp+p).

Kombinacija lenalidomida s melfalanom i prednizonom u bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom povezana je s većom učestalosti trombocitopenije 3. i 4. stupnja (40,4% u MPR+R/MPR+p) u usporedbi sa MPp+p (13,7%).

Multipli mijelom: bolesnici uz najmanje jednu prethodnu terapiju

Kombinacija lenalidomida s deksametazonom u bolesnika s multiplim mijelomom povezana je s višom incidencijom neutropenije 4. stupnja (5,1% u bolesnika liječenih lenalidomidom/deksametazonom u usporedbi s 0,6% u bolesnika koji su primali placebo/deksametazon). Epizode febrilne neutropenije 4. stupnja primijećene su rijetko (0,6% u bolesnika liječenih lenalidomidom/deksametazonom u usporedbi s 0,0% u bolesnika koji su primali placebo/deksametazon).

Kombinacija lenalidomida s deksametazonom u bolesnika s multiplim mijelomom povezana je s višom incidencijom neutropenije 3. i 4. stupnja (9,9%, odnosno 1,4% u bolesnika liječenih lenalidomidom/deksametazonom u usporedbi s 2,3% i 0,0% u bolesnika koji su primali placebo/deksametazon).

Bolesnici s mijelodisplastičnim sindromima

U bolesnika s mijelodisplastičnim sindromima, lenalidomid je povezan s višom incidencijom neutropenije

3. ili 4. stupnja (74,6% u bolesnika liječenih lenalidomidom u usporedbi s 14,9% bolesnika koji su primali placebo u ispitivanju faze III). Epizode febrilne neutropenije 3. ili 4. stupnja primijećene su rijetko (2,2% u bolesnika liječenih lenalidomidom u usporedbi s 0,0% u bolesnika koji su primali placebo). Lenalidomid je povezan s višom incidencijom trombocitopenije 3. ili 4. stupnja (37% u bolesnika liječenih lenalidomidom u usporedbi s 1,5% bolesnika koji su primali placebo u ispitivanju faze III).

Bolesnici s folikularnim limfomom

Kombinacija lenalidomida s rituksimabom kod folikularnog limfoma, povezana je s višom stopom neutropenije 3. ili 4. stupnja (50,7% u bolesnika liječenih lenalidomidom/rituksimabom u usporedbi s 12,2% bolesnika koji su primali placebo/rituksimab). Svi slučajevi neutropenije 3. ili 4. stupnja bili su reverzibilni nakon prekida primjene, smanjenja doze i/ili potpornih mjera s čimbenicima rasta. Osim toga,

rijetko je opažena febrilna neutropenija (2,7% u bolesnika koji su primali lenalidomid/rituksimab u odnosu na 0,7% bolesnika koji su primali placebo/rituksimab).

Kombinacija lenalidomida s rituksimabom povezana je i s većom incidencijom trombocitopenije 3. ili 4. stupnja (1,4% u bolesnika koji su primali lenalidomid/rituksimab u odnosu na 0% bolesnika koji su primali placebo/rituksimab).

Venska tromboembolija

Povećan rizik od duboke venske tromboze i plućne embolije povezan je s primjenom kombinacije lenalidomida s deksametazonom u bolesnika s multiplim mijelomom, a u manjoj mjeri u bolesnika liječenih lenalidomidom u kombinaciji s melfalanom i prednizonom ili monoterapijom lenalidomidom u bolesnika s multiplim mijelomom i mijelodisplastičnim sindromima. Istodobna primjena eritropoetskih lijekova ili prethodna anamneza duboke venske tromboze može također povećati trombotski rizik u tih bolesnika.

Infarkt miokarda

Infarkt miokarda prijavljen je u bolesnika koji su primali lenalidomid, posebice u onih s poznatim čimbenicima rizika.

Hemoragijski poremećaji

Hemoragijski poremećaji navedeni su pod nekoliko klasifikacija organskih sustava: poremećaji krvi i limfnog sustava; poremećaji živčanog sustava (intrakranijalno krvarenje); poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja (epistaksa); poremećaji probavnog sustava (krvarenje iz desni, krvarenje iz hemoroida, rektalno krvarenje); poremećaji bubrega i mokraćnog sustava (hematurija); ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije (kontuzija) i krvožilni poremećaji (ekhimoze).

Alergijske reakcije i teške kožne reakcije

Uz primjenu lenalidomida prijavljeni su slučajevi alergijskih reakcija koje obuhvaćaju angioedem, anafilaktičku reakciju i teške kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima. U literaturi je zabilježena moguća križna reakcija između lenalidomida i talidomida. Bolesnici s anamnezom teškog osipa koji je povezan s liječenjem talidomidom ne smiju primati lenalidomid.

Druge primarne zloćudne bolesti

U kliničkim ispitivanjima prethodno liječenih bolesnika s mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon u usporedbi s kontrolnim skupinama, od kojih je većina imala rak bazalnih ili pločastih stanica kože.

Akutna mijeloična leukemija

Multipli mijelom

Slučajevi akutne mijeloične leukemije (AML) opaženi su u kliničkim ispitivanjima novodijagnosticiranih multiplih mijeloma u bolesnika koji primaju lenalidomid u kombinaciji s melfalanom ili neposredno nakon visoke doze melfalana i transplantacije autolognih matičnih stanica. Opaženi porast nije primijećen u kliničkim ispitivanjima novodijagnosticiranog multiplog mijeloma u bolesnika koji su primali lenalidomid u kombinaciji s deksametazonom, u usporedbi s talidomidom u kombinaciji s melfalanom i prednizonom.

Mijelodisplastični sindromi

Početne varijable koje uključuju kompleksnu citogenetiku i mutacije TP53 povezane su s napredovanjem bolesti u AML u bolesnika koji su ovisni o transfuzijama i imaju prisutnu deleciju 5q.

Procijenjen 2-godišnji kumulativni rizik od napredovanja bolesti u AML iznosio je 13,8% u bolesnika s

izoliranom delecijom 5q u usporedbi sa 17,3% u bolesnika s delecijom 5q i jednom dodatnom citogenetskom anomalijom te 38,6% u bolesnika s kompleksnim kariotipom. U post-hoc analizi kliničkog ispitivanja lenalidomida u bolesnika s mijelodisplastičnim sindromima procijenjena 2-godišnja stopa napredovanja u AML iznosila je 27,5% u bolesnika s pozitivnim IHC-p53 i 3,6% u bolesnika s negativnim IHC-p53 (p=0,0038). U bolesnika s pozitivnim nalazom IHC-p53, niža stopa napredovanja bolesti u AML opažena je među bolesnicima u kojih je postignut odgovor u odnosu na neovisnost o transfuziji (11,1%) u usporedbi s onima u kojih odgovor nije postignut (34,8%).

Poremećaji funkcije jetre

Nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljene su sljedeće nuspojave (učestalost nepoznata): akutno zatajenje jetre i kolestaza (oboje s mogućim smrtnim ishodom), toksični hepatitis, citolitički hepatitis, mješoviti citolitički/kolestatski hepatitis.

Rabdomioliza

Opaženi su rijetki slučajevi rabdomiolize, neki od njih pojavili su se kada je lenalidomid primjenjivan sa statinom.

Poremećaji funkcije štitne žlijezde

Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma i slučajevi hipertireoidizma.

Reakcija razbuktavanja tumora i sindrom lize tumora

U ispitivanju MCL-002, reakcija razbuktavanja tumora nastala je u približno 10% bolesnika liječenih lenalidomidom u usporedbi s 0% bolesnika u kontrolnoj skupini. Većina događaja nastala je u 1. ciklusu, svi su procijenjeni kao događaji povezani s liječenjem, a većina ih je bila 1. ili 2. stupnja. Rizik od reakcije razbuktavanja tumora može postojati u bolesnika s visokim međunarodnim prognostičkim indeksom za limfom plaštenih stanica (MIPI) u trenutku postavljanja dijagnoze ili s velikom tumorskom masom (najmanje jedna lezija s ≥ 7 cm u najduljem promjeru) na početku. U ispitivanju MCL-002, sindrom lize tumora zabilježen je u po jednog bolesnika iz obje liječene skupine. U dodatnom ispitivanju MCL-001, reakciju razbuktavanja tumora imalo je približno 10% ispitanika; svi zabilježeni slučajevi bili su 1. ili 2. stupnja težine i za sve je procijenjeno da su povezani s liječenjem. Većina događaja dogodila se u 1. ciklusu liječenja. U ispitivanju MCL-001 nisu zabilježeni slučajevi sindroma lize tumora.

U ispitivanju NHL-007, reakcija razbuktavanja tumora zabilježena je u 19/146 (13,0%) bolesnika iz skupine lenalidomid/rituksimab naspram 1/148 (0,7%) bolesnika iz skupine placebo/rituksimab. Većina tih reakcija (18 od 19) zabilježenih u skupini lenalidomid/rituksimab razvila se tijekom prva dva ciklusa liječenja. Reakcija razbuktavanja tumora bila je u jednog bolesnika s folikularnim limfomom iz skupine lenalidomid/rituksimab događaj 3. stupnja, dok to nije zabilježeno niti u jednog bolesnika iz skupine placebo/rituksimab. U ispitivanju NHL-008, reakciju razbuktavanja tumora razvilo je 7/177 (4,0%) bolesnika s folikularnim limfomom (3 slučaja bila su 1. stupnja, 4 slučaja 2. stupnja težine); od toga se 1 slučaj smatrao ozbiljnim. U ispitivanju NHL-007, sindrom lize tumora pojavio se u 2 bolesnika s folikularnim limfomom (1,4%) u skupini lenalidomid/rituksimab te ni u jednog bolesnika s folikularnim limfomom u skupini placebo/rituksimab; nijedan bolesnik nije imao događaj 3. ili 4. stupnja. U ispitivanju NHL-008, sindrom lize tumora pojavio se u 1 bolesnika s folikularnim limfomom (0,6%). Taj jedan događaj bila je ozbiljna nuspojava 3. stupnja. U ispitivanju NHL-007 nijedan bolesnik nije morao prekinuti terapiju lenalidomidom/rituksimabom zbog pojave reakcije razbuktavanja tumora ili sindroma lize tumora

Gastrointestinalni poremećaji

Gastrointestinalne perforacije zabilježene su tijekom liječenja lenalidomidom. Gastrointestinalne perforacije mogu dovesti do septičkih komplikacija i mogu biti povezane sa smrtnim ishodom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu.

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Predoziranje

Ne postoji specifično iskustvo u zbrinjavanju bolesnika u slučaju predoziranja lenalidomidom, iako su u ispitivanjima raspona doza neki bolesnici bili izloženi dozama do 150 mg, a u ispitivanjima pojedinačne doze neki bolesnici bili su izloženi dozama do 400 mg. Glavna toksičnost koja je ograničavala dozu u tim ispitivanjima bila je u osnovi hematološka. U slučaju predoziranja savjetuje se potporno liječenje.

Farmakološki podaci

Farmakodinamika

Farmakoterapijska skupina: drugi imunosupresivi. ATK oznaka: L04AX04. Mehanizam djelovanja

Lenalidomid se izravno veže na cereblon, komponentu kulin-RING E3 kompleksa ubikvitin ligaze koja

uključuje protein 1 (DDB1) koji se veže na oštećeno mjesto deoksiribonukleinske kiseline (DNK), kulin 4 (CUL4) i regulator kulina 1 (Roc1). U hematopoetskim stanicama lenalidomid vezivanjem za cereblon regrutira proteine supstrate Aiolos i Ikaros, limfocitne transkripcijske faktore, što vodi do njihove ubikvitinacije i naknadne degradacije, a rezultat su izravni citotoksični i imunomodulatorni učinci.

Točnije, lenalidomid inhibira proliferaciju i povećava apoptozu određenih tumora hematopoetskih stanica (uključujući tumorske plazma stanice multiplog mijeloma, tumorske stanice folikularnog limfoma te one s delecijama kromosoma 5), pojačava imunitet posredovan T-stanicama i prirodnoubilačkim (NK) stanicama te povećava broj NK stanica, T-stanica i NK T-stanica. Kod mijelodisplastičnog sindroma s del (5q), lenalidomid selektivno inhibira abnormalni klon povećanjem apoptoze stanica s delecijom (5q).

Kombinacija lenalidomida i rituksimaba povećava staničnu toksičnost ovisnu o protutijelima (engl. antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) i izravnu tumorsku apoptozu u stanicama folikularnog tumora.

Mehanizam djelovanja lenalidomida uključuje također dodatna djelovanja kao što su antiangiogena i proeritropoetska svojstva. Lenalidomid inhibira angiogenezu blokadom migracije i adhezije endotelnih stanica i stvaranja mikrocirkulacije, povećava stvaranje fetalnog hemoglobina putem CD34+ hematopoetskih matičnih stanica te inhibira stvaranje proupalnih citokina (npr. TNF-α i IL-6) u monocitima.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Sigurnost i djelotvornost lenalidomida je procijenjen u šest ispitivanja faze III kod novodijagnosticiranog multiplog mijeloma, dva ispitivanja faze III kod relapsa refraktornog multiplog mijeloma, jednom ispitivanju faze III i jednom ispitivanju faze II kod mijelodisplastičnih sindroma te jednom ispitivanju faze IIIb kod iNHL-a, kao što je opisano u nastavku.

Novodijagnosticirani multipli mijelom

Terapija održavanja lenalidomidom u bolesnika koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih stanica

Djelotvornost i sigurnost terapije održavanja lenalidomidom procijenjene su u dva multicentrična randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze III s dvije paralelne skupine bolesnika: CALGB 100104 i IFM 2005-02.

CALGB 100104

Bolesnici prikladni za ispitivanje bili su oni u dobi između 18 i 70 godina s aktivnim multiplim mijelomom koji zahtijeva liječenje i bez progresije poslije početne terapije.

Unutar 90-100 dana poslije transplantacije autolognih matičnih stanica, bolesnici su randomizirani 1:1 u skupine koje su kao terapiju održavanja primale ili lenalidomid ili placebo. Doza održavanja iznosila je 10 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana ponavljajućih 28-dnevnih ciklusa (s povećanjem do 15 mg jednom dnevno nakon 3 mjeseca ako nije postojala toksičnost koja ograničava dozu), a liječenje je trajalo bez prekida sve do progresije bolesti.

U ispitivanju, mjera primarnog ishoda djelotvornosti bilo je preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival) od randomizacije do datuma progresije bolesti ili smrti, štogod se dogodilo prije; ispitivanje nije omogućilo ishod ukupnog preživljenja. Ukupno je randomizirano 460 bolesnika: 231 bolesnik u skupinu lenalidomida i 229 bolesnika u skupinu placeba. Demografski podaci i s bolešću povezane karakteristike bolesnika bile su uravnoteženi u obje skupine.

Rezultati preživljenja bez progresije bolesti, nakon prethodno planirane interim analize, do zaključnog datuma podataka 17. prosinca 2009. (15,5 mjeseci praćenja) pokazali su 62%-tno smanjenje rizika napredovanja bolesti ili smrti u korist lenalidomida (HR = 0,38; 95% CI 0,27; 0,54; p <0,001). Medijan ukupnog preživljenja bez progresije bolesti bio je 33,9 mjeseci (95% CI NP, NP) u skupini lenalidomida naspram 19,0 mjeseci (95% CI 16,2; 25.6) u skupini placebo.

Korist u smislu preživljenja bez progresije bolesti opažena je u podskupini bolesnika s potpunim odgovorom i u podskupini bolesnika koji nisu postigli potpuni odgovor.

Rezultati studije, prekinute 1. veljače 2016., su prikazani u tablici 6.

Tablica 6: Sažeti prikaz ukupnih podataka djelotvornosti

Tablica 1

Lenalidomid (N = 231)	Placebo (N = 229)
PFS prema procjeni ispitivača
Medijan ^a vremena PFS, mjeseci (95% CI)^b	56,9 (41,9; 71,7)	29,4 (20,7; 35,5)
HR [95% CI]^c; p-vrijednost ^d	0,61 (0,48; 0,76);
PFS2 ^e
Medijan ^a trajanja PFS2-a, mjeseci (95% CI)^b	80,2 (63,3; 101,8)	52,8 (41,3; 64,0)
HR [95% CI]^c; p-vrijednost ^d	0,61 (0,48; 0,78);
Ukupno preživljenje
Medijan ^a vremena OS, mjeseci (95% CI)^b	111,0 (101,8; NP)	84,2 (71,0; 102,7)

Tablica 2

Stopa preživljenja u 8 godina, % (SE)	60,9 (3,78)	44,6 (3,98)
HR [95% CI]^c; p-vrijednost ^d	0,61 (0,46; 0,81);
Praćenje
Medijan ^f (min, maks), mjeseci: svi preživjeli bolesnici	81,9 (0,0; 119,8)	81,0 (4,1; 119,5)

CI = interval pouzdanosti; HR = omjer hazarda; maks = maksimum; min = minimum; NP = nije procjenjivo; OS = ukupno preživljenje; PFS = preživljenje bez progresije bolesti;

a Medijan se temelji na Kaplan-Meierovoj procjeni.

b 95% CI interval pouzdanosti oko medijana.

c Na temelju Coxova modela proporcionalnih hazarda kojim se uspoređuju funkcije hazarda povezane s navedenim terapijskim skupinama.

d p-vrijednost temelji se na nestratificiranom log-rang testu Kaplan-Meierove krivulje razlika između navedenih terapijskih skupina.

e Eksploratorni ishod (PFS2). Lenalidomid, koji su primili ispitanici iz skupine placeba koji su bili prešli u skupinu lenalidomida prije progresije bolesti, po otkrivanju slijepe šifre ispitivanja nije se smatrao terapijom druge linije.

f Medijan se odnosi na trajanje praćenja poslije transplantacije autolognih matičnih stanica u svih preživjelih ispitanika. Podaci zaključeni: 17. prosinca 2009. i 01. veljače 2016

IFM 2005-02

Bolesnici prikladni za ispitivanje bili su oni u dobi <65 godina u vrijeme postavljanja dijagnoze, koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih stanica i postigli barem stabilan odgovor u vrijeme hematološkog oporavka. Bolesnici su randomizirani u omjeru 1:1 u skupine u kojima su kao terapiju održavanja primali ili lenalidomid ili placebo (10 mg jednom dnevno, od 1. do 21. dana 28-dnevnog ciklusa s povećanjem do 15 mg jednom dnevno nakon 3 mjeseca ako nije postojala toksičnost koja ograničava dozu), poslije 2 ciklusa konsolidacije lenalidomida (25 mg na dan, od 1. do 21. dana 28dnevnog ciklusa). Liječenje je trajalo bez prekida sve do progresije bolesti.

Primarni je ishod bio PFS, definiran kao vrijeme od randomizacije do datuma progresije bolesti ili smrti, štogod se dogodilo prije; ispitivanje nije omogućilo ishod ukupnog preživljenja. Ukupno je randomizirano 614 bolesnika: 307 bolesnika u skupinu lenalidomida i 307 bolesnika u skupinu placeba.

Otkrivena je slijepa šifra ispitivanja na preporuku Povjerenstva za praćenje podataka (engl. Data Monitoring Committee) nakon prelaženja praga za prethodno planiranu interim analizu preživljenja bez progresije bolesti. Nakon otkrivanja slijepe šifre ispitivanja, bolesnici u skupini placeba nisu prešli u skupinu lenalidomida prije progresije bolesti. Skupina lenalidomida prekinula je ispitivanje, kao proaktivna mjera sigurnosti, nakon opažanja neuravnoteženosti s obzirom na druge primarne maligne bolesti (vidjet dio 4.4).

Rezultati PFS-a pri otkrivanju slijepe šifre ispitivanja, nakon prethodno planirane interim analize, do zaključnog datuma podataka 7. srpnja 2010. (praćenje u trajanju od 31,4 mjeseci) pokazali su smanjeni rizik progresije bolesti ili smrti od 48% u korist lenalidomida (HR = 0,52; 95% CI 0,41; 0,66; p <0,001).

Medijan ukupnog PFS-a bio je 40,1 mjeseci (95% CI 35,7; 42,4) u skupini lenalidomida naspram 22,8

mjeseci (95% CI 20,7; 27,4) u skupini placeba.

Korist u smislu preživljenja bez napredovanja bolesti bila je manja u podskupini bolesnika s potpunim odgovorom nego u skupini bolesnika koji nisu postigli potpuni odgovor.

Ažurirani PFS, do zaključnog datuma podataka 1. veljače 2016. (96,7 mjeseci praćenja) i dalje pokazuje prednost PFS-a: HR = 0,54 (95% CI 0,47; 0,68; p <0,001). Medijan ukupnog PFS-a bio je 46,3 mjeseci

(40,4; 56,6) u skupini lenalidomida naspram 23,8 mjeseci (95% CI 21,0; 27,3) u skupini placeba. Za PFS2, opažen HR bio je 0,80 (95% CI 0,66; 0,98; p = 0,026) za lenalidomid naspram placeba. Medijan ukupnog PFS2-a bio je 69,9 mjeseci (95% CI 58,1; 80,0) u skupini lenalidomida naspram 58,4 mjeseci

(95% CI 51,1; 65,0) u skupini placeba. Za OS, opažen HR bio je 0,90: (95% CI 0,72; 1,13; p = 0,355) za

lenalidomid naspram placeba. Medijan ukupnog vremena preživljenja bio je 105,9 mjeseci (95% CI 88,8; NE) u skupini lenalidomida naspram 88,1 mjeseci (95% CI 80,7; 108,4) u skupini placeba.

Lenalidomid u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom u bolesnika koji nisu prikladni za transplantaciju matičnih stanica

U ispitivanju SWOG S0777 procjenjivao se dodatak bortezomiba osnovnom lenalidomidu i deksametazonu kao početno liječenje, nakon čega je slijedila kontinuirana primjena Rd sve do napredovanja bolesti, u bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji ili nisu bili prikladni za transplantaciju ili su bili prikladni, ali nisu planirani za skoru transplantaciju matičnih stanica.

Bolesnici u skupini liječenoj lenalidomidom, bortezomibom i deksametazonom (RVd) primali su lenalidomid u dozi od 25 mg na dan peroralno od 1. do 14. dana, bortezomib u dozi od 1,3 mg/m2 tjelesne površine intravenski 1., 4., 8. i 11. dana i deksametazon u dozi od 20 mg na dan peroralno 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dana ponavljanih 21-dnevnih ciklusa do osam 21-dnevnih ciklusa (24 tjedna). Bolesnici u skupini liječenoj lenalidomidom i deksametazonom (Rd) primali su lenalidomid u dozi od 25 mg na dan peroralno od 1. do 21. dana i deksametazon u dozi od 40 mg na dan peroralno 1., 8., 15. i 22. dan ponavljanih 28-dnevnih ciklusa do šest 28-dnevnih ciklusa (24 tjedna). Bolesnici iz obje skupine nastavili su uzimati Rd: lenalidomid u dozi od 25 mg na dan peroralno od 1. do 21. dana i deksametazon u dozi od 40 mg na dan peroralno 1., 8., 15. i 22. dan ponavljanih 28-dnevnih ciklusa. Liječenje se trebalo nastaviti do napredovanja bolesti.

Mjera primarne djelotvornosti u ovom ispitivanju bilo je preživljenje bez progresije bolesti (PFS). Od ukupno 523 bolesnika uključena u ispitivanje, 263 bolesnika bilo je randomizirano na RVd, a 260 bolesnika na Rd. Početni demografski podaci i karakteristike u pogledu bolesti bile su dobro uravnotežene između skupina.

Prema procjeni IRAC-a (engl. Independent Response Adjudication Committee), rezultati PFS-a u vrijeme primarne analize, sa zaključnim datumom podataka od 5. studenoga 2015. (praćenje 50,6 mjeseci) pokazali su 24%-tno smanjenje rizika za napredovanje bolesti ili smrt, što je bilo u prilog RVd-a (HR = 0,76; 95% CI 0,61; 0,94; p = 0,010). U skupini RVd medijan ukupnog PFS-a bio je 42,5 mjeseci (95% CI

34,0; 54,8) naspram 29,9 mjeseci (95% CI 25,6; 38,2) u skupini Rd. Korist je opažena bez obzira na prikladnost bolesnika za transplantaciju matičnih stanica.

Rezultati ispitivanja sa zaključnim datumom podataka od 1. prosinca 2016., pri čemu je medijan vremena praćenja svih preživjelih bolesnika bio 69,0 mjeseci, prikazani su u tablici 7. Korist u prilog RVd-a opažena je bez obzira na prikladnost bolesnika za transplantaciju matičnih stanica.

Tablica 7. Sažeti prikaz ukupnih podataka djelotvornosti

Tablica 3

Početno liječenje
RVd(3-tjedni ciklusi ×8)(N = 263)	Rd(4-tjedni ciklusi × 6)(N = 260)
PFS prema procjeni IRAC-a (mjeseci)
Medijan ^a vremena PFS-a, mjeseci (95% CI)^b	41,7 (33,1; 51,5)	29,7 (24,2;37.8)
HR [95% CI]^c; p-vrijednost ^d	0,76 (0,62; 0,94); 0,010
Ukupno preživljenje (mjeseci)
Medijan ^a vremena OS, mjeseci (95% CI)^b	89,1 (76,1;NP)	67,2 (58,4;90,8)

Tablica 4

HR [95% CI]^c; p-vrijednost ^d	0,72 (0,56; 0,94); 0,013
Odgovor – n (%)
Ukupni odgovor: CR, VGPR ili PR	199 (75,7)	170 (65,4)
≥ VGPR	153 (58,2)	83(31,9)
Praćenje (mjeseci)
Medijan ^e (min, maks): svi bolesnici	61,6 (0,2; 99,4)	59,4 (0,4;99,1)

CI = interval pouzdanosti; HR = omjer hazarda; maks = maksimum; min = minimum; NP = nije procjenjivo; OS = ukupno preživljenje; PFS = preživljenje bez progresije bolesti

a Medijan se temelji na Kaplan-Meierovoj procjeni.

b Dvostrani 95% CI oko medijana vremena.

c Temelji se na nestratificiranom Coxovom modelu proporcionalnih hazarda koji uspoređuje funkcije hazarda povezane s terapijskim skupinama (RVd:Rd).

d p-vrijednost temelji se na nestratificiranom log-rang testu

e Medijan praćenja računao se od datuma randomizacije. Podaci zaključeni 1. prosinca 2016.

Ažurirani rezultati za ukupno preživljenje (OS), sa zaključnim datumom podataka od 1. svibnja 2018. (medijan praćenja preživjelih ispitanika 84,2 mjeseca) nastavljaju pokazivati prednost za OS što govori u prilog RVd-a: HR = 0,73 (95% CI 0,57; 0,94; p = 0,014). Udio živih ispitanika nakon 7 godina bio je 54,7% u skupini RVd naspram 44,7% u skupini Rd.

Primjena lenalidomida u kombinaciji s deksametazonom u bolesnika koji nisu bili prikladni za transplantaciju matičnih stanica

Sigurnost i djelotvornost lenalidomida procijenjena je u multicentričnom, randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze III (MM-020) na 3 skupine bolesnika koji su bili u dobi od najmanje 65 godina ili stariji, a ako su bili mlađi od 65 godina, tada nisu bili kandidati za transplantaciju matičnih stanica jer su je odbili ili im transplantacija matičnih stanica nije bila dostupna zbog cijene ili drugih razloga. U ispitivanju

(MM-020) uspoređivali su se lenalidomid i deksametazon (Rd) davani tijekom 2 razdoblja različitog trajanja (tj. do napredovanja bolesti [skupina Rd] ili do osamnaest 28-dnevnih ciklusa [72 tjedna, skupina Rd18]) s melfalanom, prednizonom i talidomidom (MPT) davanim u najviše dvanaest 42-dnevna ciklusa (72 tjedna). Bolesnici su bili randomizirani (1:1:1) u 1 od 3 terapijske skupine. Prilikom randomizacije, bolesnici su bili stratificirani prema dobi (≤ 75 naspram > 75 godina), stadiju bolesti (ISS stadij I i II naspram stadij III) te zemlji.

Bolesnici u skupinama Rd i Rd18 uzimali su lenalidomid 25 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana 28- dnevnih ciklusa prema planu ispitivanja. Deksametazon 40 mg bio je doziran jednom dnevno 1., 8., 15. i

22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Početna doza i režim za Rd i Rd18 bili su prilagođeni prema dobi i funkciji bubrega. Bolesnici u dobi > 75 godina primali su deksametazon u dozi od 20 mg jednom dnevno 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Tijekom ispitivanja, svi su bolesnici primili profilaktičku antikoagulaciju (heparin niske molekularne težine, varfarin, heparin, nisku dozu acetilsalicilatne kiseline).

U ispitivanju, primarni ishod djelotvornosti bilo je preživljenje bez napredovanja bolesti (engl. progression-free survival, PFS). U ispitivanje je bilo uključeno ukupno 1623 bolesnika, s tim da je 535 bolesnika randomizirano na Rd, 541 bolesnik bio je randomiziran na Rd18, a 547 bolesnika bilo je randomizirano na MPT. Demografski podaci i uz bolest povezane karakteristike bolesnika prije ispitivanja bili su dobro ujednačeni u sve 3 skupine. Sveukupno, ispitanici su imali uznapredovali stupanj bolesti: od ukupne populacije u ispitivanju 41% imao je ISS stadij III, 9% imalo je tešku bubrežnu insuficijenciju (klirens kreatinina [CLcr] < 30 mL/min). Medijan dobi u 3 skupine iznosio je 73 godine.

U tablici 8 prikazani su podaci za PFS, PFS2 i ukupno preživljenje (OS) do zaključnog datuma 3. ožujka 2014., dobiveni u obnovljenoj analizi u kojoj je medijan vremena praćenja za sve preživjele ispitanike bio 45,5 mjeseci.

Tablica 8. Sažeti prikaz ukupnih podataka djelotvornosti

Tablica 5

Rd(N = 535)	Rd18 (N = 541)	MPT (N = 547)
PFS prema procjeni ispitivača (mjeseci)
Medijan ^a trajanja PFS-a, mjeseci (95% CI)^b	26,0 (20,7; 29,7)	21,0 (19,7; 22,4)	21,9 (19,8; 23,9)
HR [95% CI]^c; p-vrijednost ^d
Rd vs MPT	0,69 (0,59; 0,80); < 0,001
Rd vs Rd18	0,71 (0,61; 0,83); < 0,001
Rd18 vs MPT	0,99 (0,86; 1,14); 0,866
PFS2 ^e (mjeseci)
Medijan ^a trajanja PFS2-a, mjeseci (95% CI)^b	42,9 (38,1; 47,4)	40,0 (36,2; 44,2)	35,0 (30,4; 37,8)
HR [95% CI]^c; p-vrijednost ^d
Rd vs MPT	0,74 (0,63; 0,86); < 0,001
Rd vs Rd18	0,92 (0,78; 1,08); 0,316
Rd18 vs MPT	0,80 (0,69; 0,93); 0,004
Ukupno preživljenje (mjeseci)
Medijan ^a vremena OS, mjeseci (95% CI)^b	58,9 (56,0, NE)	56,7 (50,1, NE)	48,5 (44,2; 52,0)
HR [95% CI]^c; p-vrijednost ^d
Rd vs MPT	0,75 (0,62; 0,90); 0,002
Rd vs Rd18	0,91 (0,75; 1,09); 0,305
Rd18 vs MPT	0,83 (0,69; 0,99); 0,034
Praćenje (mjeseci)
Medijan ^f (min, maks): svi bolesnici	40,8 (0,0; 65,9)	40,1 (0,4; 65,7)	38,7 (0,0; 64,2)
Odgovor mijeloma ^g n (%)
CR	81 (15,1)	77 (14,2)	51 (9,3)
VGPR	152 (28,4)	154 (28,5)	103 (18,8)
PR	169 (31,6)	166 (30,7)	187 (34,2)
Ukupni odgovor: CR, VGPR ili PR	402 (75,1)	397 (73,4)	341 (62,3)
Trajanje odgovora (mjeseci) ^h
Medijan ^a (95% CI)^b	35,0 (27,9; 43,4)	22,1 (20,3; 24,0)	22,3 (20,2; 24.9)

AMT = terapija protiv mijeloma (engl. antimyeloma therapy); CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval); CR = potpuni odgovor (engl. complete response); d = niska doza deksametazona (engl. low-dose dexamethasone); HR = omjer hazarda (engl. hazard ratio); IMWG = međunarodna radna skupina za mijelom (engl. International Myeloma Working Group); IRAC = neovisno povjerenstvo za stručnu procjenu odgovora, (engl. Independent Response Adjudication Committee); M = melfalan; maks = maksimum; min = minimum; NE = nije procjenjivo (engl. not estimable); OS = ukupno preživljenje (engl. overall survival); P = prednizon; PFS = preživljenje bez napredovanja bolesti (engl. progression-free survival); PR = djelomični odgovor (engl. partial response); R = lenalidomid; Rd = Rd davan do dokumentirane progresivne bolesti; Rd18 = Rd davan ≥18 ciklusa; SE = standardna greška (engl. standard error); T = talidomid; VGPR = vrlo dobar djelomični odgovor (engl. very good partial response); vs = naspram (engl. versus)

a Medijan se temelji na Kaplan-Meierovoj procjeni.

b 95% CI interval pouzdanosti oko medijana.

c Na temelju Coxova modela proporcionalnih hazarda kojim se uspoređuju funkcije hazarda povezane s navedenim terapijskim skupinama.

d p-vrijednost temelji se na nestratificiranom log-rang testu Kaplan-Meierove krivulje razlika između navedenih terapijskih skupina.

e Eksploratorni ishod (PFS2)

f Medijan je univarijantna statistička mjera bez prilagodbe za cenzuru.

g Najbolja procjena odgovora tijekom faze liječenja u ispitivanju (za definicije svake kategorije odgovora zaključni datum podataka bio je 24. svibnja 2013).

h Podaci zaključeni 24. svibnja 2013.

Lenalidomid u kombinaciji s melfalanom i prednizonom nakon čega slijedi terapija održavanja u bolesnika koji nisu prikladni za transplantaciju

Sigurnost i djelotvornost lenalidomida procijenjena je u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju faze III (MM-015) na 3 skupine bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih, koji su imali kreatinin u serumu < 2,5 mg/dL. U ispitivanju se usporedila terapija lenalidomidom u kombinaciji s melfalanom i prednizonom (MPR), s terapijom održavanja lenalidomidom ili bez nje do napredovanja bolesti, s terapijom melfalanom i prednizonom tijekom najviše 9 ciklusa. Bolesnici su randomizirani u omjeru 1:1:1 u jednu od 3 terapijske skupine. Bolesnici su bili stratificirani prema dobi (≤ 75 naspram > 75 godina) i stadiju bolesti (ISS; stupnjevi I i II naspram stupnja III).

Ovo ispitivanje istraživalo je primjenu kombinirane terapije MPR (melfalan 0,18 mg/kg peroralno od 1. do 4. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima; prednizon 2 mg/kg peroralno od 1. do 4. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima; i lenalidomid 10 mg na dan, peroralno od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima) kao indukcijske terapije, do 9 ciklusa. Bolesnici koji su završili 9 ciklusa ili nisu mogli završiti 9 ciklusa zbog nepodnošenja, nastavili su s terapijom održavanja počevši s lenalidomidom 10 mg peroralno od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima do progresije bolesti.

U ispitivanju, primarni ishod djelotvornosti bilo je preživljenje bez napredovanja bolesti (engl. progression-free survival, PFS). U ispitivanje je bilo uključeno ukupno 459 bolesnika, s tim da je 152 bolesnika bilo randomizirano na MPR+R, 153 bolesnika bilo je randomizirano na MPR+p, a 154 bolesnika bilo je randomizirano na MPp+p. Demografski podaci i uz bolest povezane karakteristike bolesnika prije ispitivanja bile su dobro ujednačene u sve 3 skupine; posebice, približno 50% bolesnika uključenih u svaku skupinu imalo je sljedeće karakteristike: ISS stadij III i klirens kreatinina < 60 mL/min. Medijan dobi bio je 71 godina u skupinama MPR+R i MPR+p i 72 godine u skupini MPp+p.

U tablici 9 prikazani su podaci ispitivanja u kojem su se analizirali podaci za PFS, PFS2 i OS do zaključnog datuma podataka u travnju 2013., gdje je medijan vremena praćenja za sve preživjele ispitanike iznosio 62,4 mjeseca.

Tablica 9. Sažeti prikaz ukupnih podataka djelotvornosti

Tablica 6

MPR+R (N = 152)	MPR+p (N = 153)	MPp +p (N = 154)
PFS prema procjeni ispitivača (mjeseci)
Medijan ^a trajanja PFS-a, mjeseci (95%CI)	27,4 (21,3; 35,0)	14,3 (13,2; 15,7)	13,1 (12,0; 14,8)
HR [95% CI]; p-vrijednost
MPR+R vs MPp+p	0,37 (0,27; 0,50); < 0,001
MPR+R vs MPR+p	0,47 (0,35; 0,65); < 0,001
MPR+p vs MPp +p	0,78 (0,60; 1,01); 0,059
PFS2 (mjeseci) ^¤
Medijan ^a trajanja PFS2-a, mjeseci (95%CI)	39,7 (29,2; 48,4)	27,8 (23,1; 33,1)	28,8 (24,3; 33,8)
HR [95% CI]; p-vrijednost
MPR+R vs MPp+p	0,70 (0,54; 0,92); 0,009

Tablica 7

MPR+R vs MPR+p	0,77 (0,59; 1,02); 0,065
MPR+p vs MPp +p	0,92 (0,71; 1,19); 0,051
Ukupno preživljenje (mjeseci)
Medijan ^a vremena OS, mjeseci (95% CI)	55,9 (49,1; 67,5)	51,9 (43,1; 60,6)	53,9 (47,3; 64,2)
HR [95% CI]; p-vrijednost
MPR+R vs MPp+p	0,95 (0,70; 1,29); 0,736
MPR+R vs MPR+p	0,88 (0,65; 1,20); 0,43
MPR+p vs MPp +p	1,07 (0,79; 1,45); 0,67
Praćenje (mjeseci)
Medijan (min, maks): svi bolesnici	48,4 (0,8; 73,8)	46,3 (0,5; 71,9)	50,4 (0,5; 73,3)
Odgovor mijeloma prema procjeni ispitivača n (%)
CR	30 (19,7)	17 (11,1)	9 (5,8)
PR	90 (59,2)	99 ( 64,7)	75 (48,7)
Stabilna bolest (SD)	24 (15,8)	31 (20,3)	63 (40,9)
Odgovor se ne može procijeniti (NE)	8 (5,3)	4 (2,6)	7 (4,5)
Trajanje odgovora (CR+PR) prema procjeni ispitivača (mjeseci)
Medijana (95% CI)	26,5 (19,4;	12,4 (11,2;	12,0 (9,4;

CI = interval pouzdanosti; CR = potpuni odgovor; HR = omjer hazarda; M = melfalan; NE = nije procjenjivo; OS = ukupno preživljenje; p = placebo; P = prednizon; PD = progresivna bolest (engl. progressive disease); PR = djelomični odgovor; R = lenalidomid; SD = stabilna bolest (engl. stable disease); VGPR = vrlo dobar djelomični odgovor.

ª Medijan se temelji na Kaplan-Meierovoj procjeni

¤ PFS2 (eksploratorni ishod) definiran je za sve bolesnike (ITT) kao vrijeme od randomizacije do početka 3. linije terapije protiv mijeloma (AMT) ili do smrti u svih randomiziranih bolesnika.

Dodatna pomoćna ispitivanja novodijagnosticiranog multiplog mijeloma

Otvoreno, randomizirano, multicentrično ispitivanje faze III (ECOG E4A03) provedeno je u 445 bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom; 222 bolesnika bila su randomizirana u skupinu koja je primala lenalidomid/nisku dozu deksametazona, a 223 bolesnika randomizirana su u skupinu koja je primala lenalidomid/standardnu dozu deksametazona.

Bolesnici randomizirani u skupinu lenalidomid/standardna doza deksametazona primali su lenalidomid u dozi od 25 mg na dan od 1. do 21. dana svakih 28 dana i deksametazon u dozi od 40 mg na dan od 1. do 4., 9. do 12 te od 17. do 20. dana svakih 28 dana u prva četiri ciklusa. Bolesnici randomizirani u skupinu koja je primala lenalidomid/nisku dozu deksametazona primali su lenalidomid u dozi od 25 mg na dan od 1. do 21. dana svakih 28 dana i nisku dozu deksametazona – 40 mg na dan 1., 8., 15. i 22. dana svakih 28 dana. U skupini lenalidomid/niska doza deksametazona, 20 bolesnika (9,1%) imalo je bar jedan prekid doze u usporedbi sa 65 bolesnika (29,3%) u skupini lenalidomid/standardna doza deksametazona.

U post-hoc analizi, uočena je niža smrtnost u skupini koja je primala lenalidomid/nisku dozu deksametazona od 6,8% (15/220) u usporedbi sa skupinom koja je primala lenalidomid/standardnu dozu deksametazona od 19,3% (43/223) u populaciji bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom, s medijanom praćenja od 72,3 tjedna.

Međutim, uz dulje praćenje uočeno je da razlika u ukupnom preživljenju u korist lenalidomida/niske doze deksametazona pokazuje tendenciju smanjenja.

Multipli mijelom uz najmanje jednu prethodnu terapiju

Djelotvornost i sigurnost lenalidomida procijenjene su u dva multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze III u paralelnim skupinama (MM-009 i MM-010) liječenim

lenalidomidom i deksametazonom nasuprot primjeni samog deksametazona u prethodno liječenih bolesnika s multiplim mijelomom. Od 353 bolesnika u ispitivanjima MM-009 i MM-010 koji su primali lenalidomid/deksametazon, 45,6% bilo je u dobi od 65 godina ili više. Od 704 bolesnika koji su procijenjeni u ispitivanju MM-009 i MM-010, 44,6% bilo je u dobi od 65 godina ili više.

U oba ispitivanja bolesnici liječeni lenalidomidom/deksametazonom (len/deks) uzimali su 25 mg lenalidomida peroralno jednom dnevno od 1. do 21. dana te odgovarajuću kapsulu placeba jednom dnevno od 22. do 28. dana u svakom 28-dnevnom ciklusu. Bolesnici koji su primali placebo/deksametazon (placebo/deks) uzimali su jednu kapsulu placeba od 1. do 28. dana u svakom 28- dnevnom ciklusu. Tijekom prvih 4 ciklusa terapije bolesnici u obje skupine liječenja uzimali su 40 mg deksametazona peroralno jednom dnevno od 1. do 4. dana, od 9. do 12. i od 17. do 20. dana svakog 28- dnevnog ciklusa. Nakon prvih 4 ciklusa terapije, doza deksametazona smanjena je na 40 mg peroralno jednom dnevno od 1. do 4. dana svakog 28-dnevnog ciklusa liječenja. U oba ispitivanja liječenje se trebalo nastaviti do napredovanja bolesti. U oba ispitivanja bile su dopuštene prilagodbe doze na temelju kliničkog i laboratorijskog nalaza.

Primarni ishod u oba ispitivanja bilo je vrijeme do napredovanja bolesti. Ukupno 353 bolesnika bila su procijenjena u ispitivanju MM-009; 177 u skupini koja je primala len/deks i 176 u skupini koja je primala placebo/deks te ukupno 351 bolesnik u ispitivanju MM-010; 176 u skupini koja je primala len/deks i 175 u skupini koja je primala placebo/deks.

U oba ispitivanja, početne demografske i s bolešću povezane karakteristike bile su usporedive između skupina koje su primale len/deks i placebo/deks. Obje populacije bolesnika imale su medijan dobi od 63 godine s usporedivim omjerom muškaraca i žena. Status funkcionalnog stanja prema ljestvici ECOG bio je usporediv između obje skupine kao i broj i vrsta prethodnih linija liječenja.

Prethodno planirane interim analize za oba ispitivanja pokazale su da je kombinacija len/deks statistički značajno superiornija (p < 0,00001) u odnosu na sam deksametazon za primarni ishod, vrijeme do napredovanja bolesti (medijan vremena praćenja u trajanju od 98 tjedana). Potpuni odgovor i ukupne stope odgovora u skupini koja je primala len/deks bile su također značajno više nego u skupini koja je primala placebo/deks za oba ispitivanja. Rezultati tih analiza doveli su kasnije do otkrivanja slijepe šifre u oba ispitivanja kako bi se omogućilo da skupina koja je primala placebo/deks bude liječena kombinacijom len/deks.

Produljeno praćenje analize djelotvornosti provedeno je s medijanom praćenja od 130,7 tjedana. Tablica 10 sažima rezultate analiza praćenja djelotvornosti – udružena ispitivanja MM-009 i MM-010.

U ovoj udruženoj produljenoj analizi praćenja, medijan vremena do napredovanja bolesti iznosio je 60,1 tjedan (95% CI: 44,3, 73,1) u bolesnika liječenih kombinacijom len/deks (N = 353) nasuprot 20,1 tjednu (95% CI: 17,7, 20,3) u bolesnika liječenih placebom/deks (N = 351). Medijan preživljenja bez napredovanja bolesti iznosio je 48,1 tjedan (95% CI: 36,4, 62,1) u bolesnika liječenih kombinacijom len/deks nasuprot 20,0 tjedana (95% CI: 16,1, 20,1) u bolesnika liječenih placebom/deks. Medijan trajanja liječenja iznosio je 44,0 tjedana (min: 0,1, maks: 254,9) za len/deks te 23,1 tjedan (min: 0,3, maks: 238,1) za placebo/deks. Stope potpunog odgovora, djelomičnog odgovora te ukupnog odgovora u skupini koja je primala len/deks bili su također značajno viši nego u skupini koja je primala placebo/deks u oba ispitivanja. Medijan ukupnog preživljenja u produljenim analizama praćenja udruženih ispitivanja iznosio je 164,3 tjedna (95% CI: 145,1, 192,6) u bolesnika liječenih

kombinacijom len/deks nasuprot 136,4 tjedna (95% CI: 113,1, 161,7) u bolesnika liječenih placebom/deks. Unatoč činjenici da je od 351 bolesnika koji su bili nasumično dodijeljeni skupini koja

je primala placebo/deks 170 primalo lenalidomid nakon napredovanja bolesti ili nakon otkrivanja slijepe šifre ispitivanja, udružene analize ukupnog preživljenja pokazale su statistički značajnu prednost preživljenja za len/deks u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo/deks (HR = 0,833, 95% CI = [0,687, 1,009], p = 0,045).

Tablica 10. Sažetak rezultata analize djelotvornosti na datum završetka produljenog praćenja – udružena ispitivanja MM-009 i MM-010 (zaključni datumi 23. srpnja 2008. odnosno 2. ožujka 2008.)

Tablica 8

Ishod	len/deks (N = 353)	placebo/deks (N = 351)
Vrijeme do događaja	HR [95% CI],p-vrijednost ^a
Vrijeme do napredovanja bolesti	60,1 [44,3;	20,1 [17,7;	0,350 [0,287; 0,426], p < 0,001
Medijan [95% CI], tjedni	73,1]	20,3]
Preživljenje bez napredovanja bolesti	48,1	20,0 [16,1;	0,393 [0,326; 0,473]
Medijan [95% CI], tjedni	[36,4; 62,1]	20,1]	p < 0,001
Ukupno preživljenje Medijan [95% CI], tjedni Jednogodišnja ukupna stopa preživljenja	164,3 [145,1;192,6]82%	136,4 [113,1;161,7]75%	0,833 [0,687; 1,009]p = 0,045
Stopa odgovora	Omjer izgleda [95% CI], p-vrijednost ^b
Ukupni odgovor [n, %]	212 (60,1)	75 (21,4)	5,53 [3,97; 7,71], p < 0,001
Potpuni odgovor [n, %]	58 (16,4)	11 (3,1)	6,08 [3,13; 11,80], p < 0,001

a: Dvostrani log-rang test koji uspoređuje krivulje preživljenja između skupina liječenja. b: Dvostrani hi-kvadrat test s korigiranim kontinuitetom

Mijelodisplastični sindromi

Djelotvornost i sigurnost lenalidomida procijenjene su u bolesnika s anemijom ovisnom o transfuziji zbog mijelodisplastičnih sindroma niskog ili srednjeg - 1 rizika povezanih s citogenetskom abnormalnosti koja se očituje kao delecija 5q te s dodatnim citogenetskim abnormalnostima ili bez njih, u dva glavna ispitivanja: multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze III s 3 skupine ispitanika koji su primali dvije doze peroralnog lenalidomida (10 mg i 5 mg) u usporedbi s placebom (MDS-004), i multicentričnom otvorenom ispitivanju faze II s jednom skupinom ispitanika koja je primala lenalidomid (10 mg) (MDS-003).

Rezultati prikazani u nastavku odnose se na cijelu populaciju ispitivanu u MDS-003 i MDS-004, a rezultati za populaciju s izoliranom delecijom 5q prikazani su odvojeno.

U ispitivanju MDS-004, u kojemu je 205 bolesnika jednoliko randomizirano u skupine koje su primale lenalidomid 10 mg, 5 mg ili placebo, analizu primarne djelotvornosti činila je usporedba stopa odgovora neovisnosti o transfuziji u skupinama koje su primale 10 mg i 5 mg lenalidomida naspram skupine koja je primala placebo (dvostruko slijepa faza od 16 do 52 tjedna, i otvorena faza do ukupno 156 tjedana).

Bolesnici za koje nije postojao dokaz za barem najmanji eritroidni odgovor nakon 16 tjedana bili su isključeni iz ispitivanja, a bolesnici u kojih je postojao dokaz za barem najmanji eritroidni odgovor mogli su nastaviti liječenje sve do eritroidnog relapsa, napredovanja bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Bolesnici koji su na početku primali placebo ili lenalidomid 5 mg i nisu postigli barem mali eritroidni odgovor nakon 16 tjedana liječenja, mogli su prijeći s placeba na 5 mg lenalidomida ili nastaviti liječenje lenalidomidom pri višoj dozi (5 mg do 10 mg).

U ispitivanju MDS-003 u kojemu je 148 bolesnika primalo lenalidomid u dozi od 10 mg, analizu primarne djelotvornosti činila je procjena djelotvornosti terapija lenalidomidom u smislu postizanja hematopoetskog poboljšanja u ispitanika s mijelodisplastičnim sindromima niskog ili srednjeg - 1 rizika

Tablica 11. Sažetak rezultata djelotvornosti – ispitivanja MDS-004 (dvostruko slijepa faza) i MDS- 003, populacija s namjerom liječenja

Tablica 9

MDS-004 N = 205			MDS-003 N = 148
10 mg ^† N = 69	5 mg ^†† N = 69	Placebo* N = 67	10 mgN = 148
Neovisnost o transfuziji(≥ 182 dana) ^#	38 (55,1%)	24 (34,8%)	4 (6,0%)	86 (58,1%)
Neovisnost o transfuziji (≥ 56 dana)^#	42 (60,9%)	33 (47,8%)	5 (7,5%)	97 (65,5%)
Medijan vremena doneovisnosti o transfuziji (tjedni)	4,6	4,1	0,3	4,1
Medijan trajanja neovisnosti o transfuziji (tjedni)	ND ^∞	ND	ND	114,4
Medijan porasta u hemoglobinu, g/dL	6.4	5.3	2,6	5,6

† Ispitanici liječeni lenalidomidom u dozi od 10 mg tijekom 21 dana u 28-dnevnim ciklusima

†† Ispitanici liječeni lenalidomidom u dozi od 5 mg tijekom 28 dana u 28-dnevnim ciklusima

* Većina bolesnika koja je primala placebo, prekinula je dvostruko slijepo liječenje nakon 16 tjedana zbog nedostatka djelotvornosti, a zatim su se uključili u otvorenu fazu ispitivanja.

# Povezano s porastom u hemoglobinu od ≥ 1 g/dL

∞ ND = nije dosegnuto (tj. medijan nije dosegnut)

U ispitivanju MDS-004, značajno veći udio bolesnika s mijelodisplastičnim sindromima ostvario je primarni ishod neovisnosti o transfuziji (> 182 dana) uz lenalidomid u dozi od 10 mg u usporedbi s onima koji su primali placebo (55,1% nasuprot 6,0%). Među 47 bolesnika s izoliranom citogenetskom abnormalnosti koja se očituje kao delecija 5q, liječenih lenalidomidom u dozi od 10 mg, 27 bolesnika (57,4%) doseglo je neovisnost o transfuzijama crvenih krvnih stanica.

Medijan vremena do neovisnosti o transfuziji u skupini koja je primala lenalidomid u dozi od 10 mg iznosio je 4,6 tjedana. Medijan trajanja neovisnosti o transfuziji nije bio dosegnut ni u jednoj liječenoj skupini, ali bi za ispitanike liječene lenalidomidom trebao prelaziti 2 godine. Medijan porasta hemoglobina u odnosu na početnu vrijednost iznosio je 6,4 g/dL u skupini koja je primala dozu od 10 mg.

Dodatni ishodi ispitivanja uključivali su citogenetički odgovor (u skupini ispitanika koja je primala dozu od 10 mg, u 30,0% opaženi su mali citogenetički odgovori, a u 24,0% veliki citogenetički odgovori), procjenu kvalitete života povezanu sa zdravljem (Health Related Quality of Life, HRQoL) i napredovanje bolesti u akutnu mijeloičnu leukemiju. Svi rezultati dodatnih ishoda bili su dosljedni rezultatima primarnog ishoda i govorili su u prilog liječenju lenalidomidom u usporedbi s placebom.

U ispitivanju MDS-003, veliki udio bolesnika s mijelodisplastičnim sindromima postigao je neovisnost o transfuziji (> 182 dana) uz lenalidomid u dozi od 10 mg (58,1%). Medijan vremena do neovisnosti o transfuziji bio je 4,1 tjedan. Medijan trajanja neovisnosti o transfuziji bio je 114,4 tjedana. Medijan porasta hemoglobina bio je 5,6 g/dL. Veći citogenetički odgovori opaženi su u 40,9%, a manji u 30,7% ispitanika.

Velik udio ispitanika uključen u MDS-003 (72,9%) i MDS-004 (52,7%) prethodno je primao lijekove za stimulaciju eritropoeze.

16/81 (20%) i 2/28 (7%).

Folikularni limfom

AUGMENT - CC-5013-NHL-007

Djelotvornost i sigurnost primjene lenalidomida u kombinaciji s rituksimabom, naspram kombinacije rituksimab plus placebo, procijenjene su u bolesnika s relapsnim/refraktornim iNHL-om uključujući folikularni limfom, u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom kontroliranom ispitivanju faze III (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT]).

Ukupno 358 bolesnika u dobi od najmanje 18 godina s histološki dokazanim limfomom marginalne zone ili folikularnim limfomom 1., 2. ili 3. a stupnja (CD20+ na temelju protočne citometrije ili histokemijske procjene) prema procjeni ispitivača ili lokalnog patologa bilo je randomizirano u omjeru 1:1. Ispitanici su prethodno primili najmanje jednu sistemsku kemoterapiju, imunoterapiju ili kemoimunoterapiju.

Lenalidomid je primjenjivan peroralno u dozi od 20 mg jednom dnevno tijekom prvih 21 dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima, tijekom 12 ciklusa ili do neprihvatljive toksičnosti. Rituksimab u dozi od 375 mg/m2 primjenjivan je svakog tjedna u 1. ciklusu (1., 8., 15. i 22. dana) te 1. dana svakog 55 28-dnevnog ciklusa od 2. do 5. ciklusa. Svi izračuni doza rituksimaba temeljili su se na tjelesnoj površini bolesnika i tadašnjoj težini bolesnika.

Obje liječene skupine imale su slične početne demografske podatke i s bolešću povezane karakteristike.

Primarni cilj ispitivanja bio je usporediti djelotvornost kombinacije lenalidomida i rituksimaba s kombinacijom rituksimab plus placebo u ispitanika s relapsnim/refraktornim folikularnim limfomom 1.,

2. ili 3. a stupnja ili limfomom marginalne zone. Određivanje djelotvornosti temeljilo se na PFS-u kao primarnoj mjeri ishoda, prema procjeni IRC-a na temelju kriterija Međunarodne radne skupine (IWG) iz 2007. godine, ali bez tomografije emisijom pozitrona (engl. positron emission tomography, PET).

Sekundarni ciljevi ispitivanja bili su usporediti sigurnost primjene lenalidomida u kombinaciji s rituksimabom naspram rituksimaba plus placebo. Daljnji sekundarni ciljevi bili su usporediti djelotvornost rituksimaba plus lenalidomid naspram rituksimaba plus placebo na temelju ostalih parametara djelotvornosti: stopa ukupnog odgovora (ORR), stopa potpunog odgovora (CR) i trajanje odgovora (engl. duration of response, DoR) prema kriterijima IWG-a iz 2007. godine bez pretrage PET-a i ukupnog preživljenja (OS).

Rezultati za ukupnu populaciju uključujući folikularni limfom i limfom marginalne zone, pokazali su da je uz medijan praćenja od 28,3 mjeseca ispitivanje doseglo PFS kao primarnu mjeru ishoda s omjerom hazarda (HR) (95%-tni interval pouzdanosti [CI]) od 0,45 (0,33; 0,61) p-vrijednost < 0,0001. Rezultati djelotvornosti u populaciji s folikularnim limfomom prikazani su u tablici 12.

Tablica 12: Sažeti prikaz podataka djelotvornosti za folikularni limfom - ispitivanje CC-5013 NHL- 007

Tablica 10

Folikularni limfom(N = 295)
Lenalidomid i rituksimab(N = 147)	Placebo i rituksimab(N = 148)
Preživljenje bez progresije bolesti (PFS) (EMA-ina pravila cenzuriranja)

Tablica 11

Folikularnilimfom (N = 295)
Lenalidomid i rituksimab(N = 147)	Placebo i rituksimab(N = 148)
Medijan PFS-aa (95% CI) (mjeseci)	39,4(25,1; NE)	13,8(11,2;16,0)
HR [95% CI]	0,40 (0,29;0,55)^b
p-vrijednost	< 0,0001 ^c
Objektivni odgovor ^d (CR +PR), n (%) (IRC, 2007 IWGRC) 95% CI ^f	118 (80,3)(72,9; 86,4)	82(55,4)(47,0;63,6)
Potpuni odgovor ^d, n (%)(IRC, 2007IWGRC) 95% CIf	51 (34,7)(27,0; 43,0)	29(19,6)(13,5;26,9)
Trajanje odgovora ^d (medijan) (mjeseci)95% CI ^a	36,6(24,9; Np)	15,5(11,2;25,0)
Ukupno preživljenje ^d,e (OS)
stopa OS-a u 5. godini, n (%) 95% CI	126 (85,9)(78,6; 90,9)	114(77,0)(68,9;83,3)
HR [95% CI]	0,49 (0,28;0,85)^b
Praćenje
Medijan trajanja praćenja (min, maks) (mjeseci)	67,81(0,5; 89,3)	65,72(0,6;90,9)

ª Procjena medijana na temelju Kaplan-Meierove analize.

b Omjer hazarda i njegov interval pouzdanosti procijenjeni su na temelju nestratificiranog Coxova modela proporcionalnih hazarda.

c p-vrijednost na temelju log-rang testa

d Za sekundarne i eksploratorne mjere ishoda nisu kontrolirane α-vrijednosti.

e Pri medijanu praćenja od 66,14 mjeseci, bilo je 19 smrtnih slučajeva u skupini R ² i 38 u kontrolnoj skupini. f. Točan interval pouzdanosti za binomnu distribuciju.

Folikularni limfom u bolesnika refraktornih na rituksimab

MAGNIFY - CC-5013-NHL-008

Ukupno 232 ispitanika u dobi od najmanje 18 godina s histološki dokazanim folikularnim limfomom (1., 2., 3. a stupnja ili limfomom marginalne zone) prema procjeni ispitivača ili lokalnog patologa, uključeno je u razdoblje početnog liječenja od 12 ciklusa lenalidomida plus rituksimab. Ispitanici koji su do kraja razdoblja indukcijske terapije postigli CR/Cru, PR ili SD bili su randomizirani za uključivanje u razdoblje

terapije održavanja. Svi uključeni ispitanici morali su prethodno biti liječeni najmanje jednom sistemskom terapijom protiv limfoma. Za razliku od ispitivanja NHL-007, ispitivanje NHL-008 uključilo je bolesnike koji su bili refraktorni na rituksimab (bez odgovora ili relaps unutar 6 mjeseci terapije rituksimabom ili one koji su bili dvostruko refraktorni na rituksimab i kemoterapiju).

Tijekom indukcijskog razdoblja, ispitanici su primali 20 mg lenalidomida od 1. do 21. dana u ponavljanim 28-dnevnim ciklusima do 12 ciklusa ili do neprihvatljive toksičnosti, povlačenja pristanka na sudjelovanje ili progresije bolesti. Dozu rituksimaba od 375 mg/m2 ispitanici su primali svaki tjedan u 1. ciklusu (1., 8., 15. i 22. dana) i 1. dana svakog drugog 28-dnevnog ciklusa (u 3., 5., 7., 9. i 11. ciklusu) do 12 ciklusa terapije. Svi izračuni doza rituksimaba temeljili su se na tjelesnoj površini bolesnika i stvarnoj težini bolesnika.

Prikazani podaci temelje se na interim analizi usmjerenoj na razdoblje indukcijskog liječenja jedne skupine. Određivanje djelotvornosti temeljilo se na stopi ukupnog odgovora (ORR), pri čemu je primarna mjera ishoda bila najbolji postignuti odgovor prema modificiranim kriterijima za odgovor Međunarodne radne skupine iz 1999. godine (engl. International Working Group Response Criteria, IWGRC).

Sekundarni cilj bio je procijeniti druge parametre djelotvornosti kao što je trajanje odgovora (DoR).

Tablica 13: Sažeti prikaz ukupnih podataka djelotvornosti (razdoblje indukcijskog liječenja), ispitivanje CC-5013-NHL-008

Tablica 12

Svi ispitanici			Ispitanici s FL-om
Ukupno N=187 ^a	Refraktorni na rituksimab: DaN = 77	Refraktorni na rituksimab: NeN = 110	Ukup no N=148	Refraktorni na rituksimab: DaN = 60	Refraktor ni na rituksima b: NeN = 88
Stopa ukupnog odgovora, n (%)(CR+CRu+PR)	127 (67,9)	45 (58,4)	82 (75,2)	104 (70,3)	35 (58,3)	69 (79,3)
Stopa potpunogodgovora, n (%) (CR+Cru)	79 (42,2)	27 (35,1)	52 (47,7)	62 (41,9)	20 (33,3)	42 (48,3)
Broj ispitanika s odgovorom	N=127	N=45	N=82	N=104	N=35	N=69
% ispitanika s DoR-omb≥ 6 mjeseci (95% CI)^c	93,0(85,1; 96.8)	90,4(73,0; 96,8)	94,5(83,9; 98,2)	94,3(85,5; 97,9)	96,0(74,8; 99,4)	93,5(81,0;97,9)
% ispitanika s DoR-omb≥ 12 mjeseci (95% CI)^c	79,1(67,4; 87,0)	73,3(51,2; 86,6)	82,4(67,5; 90.9)	79,5(65,5; 88.3)	73,9(43,0; 89,8)	81,7(64,8;91,0)

CI = interval pouzdanosti; DoR = trajanje odgovora; FL = folikularni limfom

a U ovom ispitivanju, populacija za primarnu analizu bila je populacija u koje se mogla procijeniti djelotvornost indukcijskog liječenja (engl. induction efficacy evaluable, IEE).

b Trajanje odgovora definirano je kao vrijeme (mjeseci) od početnog odgovora (najmanje djelomični odgovor (PR)) do dokumentirane progresije bolesti ili smrti, štogod je nastupilo prvo.

c Statistički podaci dobiveni su na temelju Kaplan-Meierove metode; 95% CI temelji se na Greenwoodovoj formuli.

Napomena: Analiza je provedena samo za bolesnike koji su postigli djelomični (PR) ili bolji odgovor nakon datuma primjene prve doze indukcijske terapije i prije bilo kakvog liječenja u razdoblju održavanja te bilo kakve naknadne terapije protiv limfoma u razdoblju indukcijskog liječenja. Postotak se temelji na ukupnom broju ispitanika s odgovorom.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je specifično za ovaj lijek obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lenalidomida za liječenje neoplazmi zrelih B-stanica, koja se odnosi na sve podskupine pedijatrijske populacije.

Farmakokinetika

Lenalidomid ima asimetrični ugljikov atom i stoga može postojati u optički aktivnim oblicima S(-) i R(+). Lenalidomid se proizvodi kao racemična smjesa. Lenalidomid je općenito topljiviji u organskim otapalima, ali iskazuje najveću topljivost u puferu HCl-a od 0,1 N.

Apsorpcija

Lenalidomid se brzo apsorbira nakon oralne primjene u zdravih dobrovoljaca natašte, s maksimalnim koncentracijama u plazmi između 0,5 i 2 sata nakon doziranja. U bolesnika, kao i u zdravih dobrovoljaca, maksimalna koncentracija (Cmax) i površina ispod krivulje za koncentraciju u vremenu (AUC) povećavaju se proporcionalno s porastom doze. Višestruke doze ne dovode do značajne akumulacije lijeka. U plazmi, relativne izloženosti S- i R- enantiomera lenalidomida iznose približno 56% odnosno 44%.

Istodobna primjena punomasnih i visokokaloričnih obroka u zdravih dobrovoljaca smanjuje opseg apsorpcije što rezultira približno 20%-tnim smanjenjem površine ispod krivulje koncentracija/vrijeme (AUC) i 50%-tnim smanjenjem Cmax u plazmi. No, u glavnim ispitivanjima multiplog mijeloma i mijelodisplastičnih sindroma u svrhu registracije lijeka u kojima su utvrđene djelotvornost i sigurnost za lenalidomid, lijek je primjenjivan bez obzira na unos hrane. Stoga se lenalidomid može primjenjivati s hranom ili bez nje.

Analize populacijske farmakokinetike ukazuju da je oralna apsorpcija lenalidomida u bolesnika s multiplim mijelomom i onih s mijelodisplastičnim sindromima slične brzine.

Distribucija

In vitro vezanje (¹⁴ C)-lenalidomida na proteine plazme bilo je nisko, sa srednjim vezivanjem na proteine plazme od 23% u bolesnika s multiplim mijelomom te 29% u zdravih dobrovoljaca.

Lenalidomid je prisutan u ljudskoj spermi (< 0,01% doze) nakon primjene 25 mg/dan, a lijek se ne može otkriti u spermi zdravih ispitanika 3 dana nakon prestanka uzimanja lijeka.

Biotransformacija i eliminacija

Rezultati in vitro ispitivanja ljudskog metabolizma pokazuju da se lenalidomid ne metabolizira enzimima citokroma P450, što upućuje na to da nije vjerojatno da će primjena lenalidomida s lijekovima koji inhibiraju enzime citokroma P450 rezultirati metaboličkim interakcijama lijekova u ljudi. In vitro ispitivanja pokazuju da lenalidomid nema inhibitorni učinak na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ili UGT1A1. Stoga nije vjerojatno da će lenalidomid, kada se primijeni istodobno sa supstratima tih enzima, prouzročiti bilo kakve klinički značajne interakcije lijekova.

In vitro ispitivanja pokazuju da lenalidomid nije supstrat humanog proteina otpornosti na rak dojke (BCRP, od engl. breast cancer resistance protein), transportera proteina otpornosti na više lijekova (MRP, od engl. multidrug resistance protein) MRP1, MRP2 ili MRP3, transportera organskog aniona (OAT, od

engl. organic anion transporter) OAT1 i OAT3, polipeptidnog transportera organskog aniona 1B1 (OATP1B1, od engl. organic anion transporting polypeptide 1B1), transportera organskog kationa (OCT, od engl. organic cation transporter) OCT1 i OCT2, proteina za ekstruziju više lijekova i toksina (MATE, od engl. multidrug and toxin extrusion) MATE1 i novih transportera organskog kationa (OCTN, od engl. organic cation transporters novel) OCTN1 i OCTN2.

In vitro ispitivanja pokazuju da lenalidomid nema inhibitorni učinak na humanu pumpu za izbacivanje žučnih soli (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 i OCT2.

Većina lenalidomida eliminira se putem mokraće. Doprinos izlučivanja bubrezima ukupnom klirensu u ispitanika s normalnom funkcijom bubrega bio je 90%, a 4% lenalidomida eliminiralo se stolicom.

Lenalidomid se slabo metabolizira jer se 82% doze izlučuje nepromijenjeno mokraćom. Hidroksi- lenalidomid i N-acetil-lenalidomid predstavljaju 4,59%, odnosno 1,83% izlučene doze. Bubrežni klirens lenalidomida premašuje stopu glomerularne filtracije te se stoga barem do neke mjere izlučuje u aktivnom obliku.

Pri dozama od 5 do 25 mg/dan, poluvijek u plazmi iznosi približno 3 sata u zdravih dobrovoljaca i kreće se u rasponu od 3 do 5 sati u bolesnika s multiplim mijelomom ili mijelodisplastičnim sindromima.

Starije osobe

Nisu provedena klinička ispitivanja koja bi procijenila farmakokinetiku lenalidomida posebice u starijih osoba. Analize populacijske farmakokinetike uključile su bolesnike s rasponom dobi od 39 do 85 godina i ukazuju da dob ne utječe na klirens lenalidomida (izloženost u plazmi). Budući da je u starijih bolesnika veća vjerojatnost smanjene bubrežne funkcije, treba voditi računa o odabiru doze te je razborito nadzirati funkciju bubrega.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika lenalidomida ispitana je u ispitanika s funkcijom bubrega oštećenom zbog stanja koja nisu bila zloćudne naravi. U tom ispitivanju, funkcija bubrega klasificirana je na dva načina: prema klirensu kreatinina u mokraći mjerenom tijekom 24 sata, i klirensu kreatinina procijenjenom Cockcroft- Gaultovom formulom. Rezultati pokazuju da se ukupni klirens lenalidomida smanjuje proporcionalno smanjenju bubrežne funkcije (< 50 mL/min), što rezultira porastom u AUC-u. U usporedbi sa skupinom sastavljenom od ispitanika s normalnom funkcijom bubrega i onih s blago oštećenom funkcijom bubrega, vrijednost AUC-a povećala se približno 2,5 puta u ispitanika s umjereno oštećenom funkcijom bubrega, približno 4 puta u onih s teško oštećenom funkcijom bubrega i približno 5 puta u bolesnika s terminalnim stadijem bubrežne bolesti. Poluvijek lenalidomida povećao se od približno 3,5 sata u ispitanika s klirensom kreatinina > 50 mL/min na više od 9 sati u ispitanika sa smanjenom funkcijom bubrega < 50 mL/min.

Međutim, oštećenje funkcije bubrega nije promijenilo oralnu apsorpciju lenalidomida. Vrijednost C ^max bila je slična između zdravih ispitanika i bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Približno 30% lijeka u tijelu uklonjeno je tijekom jednog postupka dijalize u trajanju od 4 sata. Preporučene prilagodbe doze u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega opisane su u dijeludoziranje i način primjene.

Oštećenje funkcije jetre

Analize populacijske farmakokinetike uključile su bolesnike s blagim oštećenjem funkcije jetre (N = 16, ukupni bilirubin > 1 do ≤ 1,5 x GGN ili AST > GGN) i ukazuju da blago oštećenje funkcije jetre ne utječe na klirens lenalidomida (izloženost u plazmi). Nema dostupnih podataka za bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre.

Drugi intrinzični čimbenici

Analize populacijske farmakokinetike ukazuju da tjelesna težina (33 - 135 kg), spol, rasa i vrsta hematološke zloćudne bolesti (multipli mijelom ili mijelodisplastični sindrom) nemaju klinički značajan učinak na klirens lenalidomida u odraslih bolesnika.

Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanje embriofetalnog razvoja provedeno je na majmunima koji su primili lenalidomid u dozama od 0,5 do 4 mg/kg/dan. Nalazi iz ispitivanja upućuju na to da je lenalidomid prouzročio vanjske malformacije, uključujući neprohodni anus i malformacije na gornjim i donjim ekstremitetima (savijeni, skraćeni, malformirani, malrotirani i/ili odsutni dijelove ekstremiteta, oligo i/ili polidaktilija) u potomaka ţenki majmuna koje su primale djelatnu tvar tijekom gravidnosti.
U pojedinih fetusa uočeni su tako Ďer i različiti učinci na unutarnje organe (promjena boje, crvena ţarišta na različitim organima, mala bezbojna masa iznad atrioventrikularnog zaliska, mali ţučni mjehur, malformirana dijafragma).
Lenalidomid ima potencijal za akutnu toksičnost; minimalne letalne doze nakon peroralne primjene bile su > 2000 mg/kg/dan u glodavaca. Ponovljena peroralna primjena doza od 75, 150 i 300 mg/kg/dan u štakora u trajanju do 26 tjedana dovela je do reverzibilnog porasta mineralizacije pijelona bubrega povezanog s liječenjem u sve tri doze, a ta je pojava bila najviše zapaţena u ţenki. Smatra se da je razina neuočljivog štetnog učinka (engl. no observable adverse effect level (NOAEL)) manja od 75 mg/kg/dan te je pribliţno 25 puta veća od dnevne doze izloţenosti u ljudi na temelju AUC izloţenosti. Ponovljena peroralna primjena doza od 4 i 6 mg/kg/dan kod majmuna u trajanju do 20 tjedana dovela je do smrtnosti i značajne toksičnosti (znatan gubitak na teţini, smanjeni broj eritrocita i leukocita te trombocita, krvarenje u više organa, upala probavnog sustava, atrofija limfoidnog tkiva i koštane srţi). Ponavljane doze od 1 i 2 mg/kg/dan peroralno primjenjivane na majmunima u trajanju do 1 godine dovele su do reverzibilnih promjena u celularnosti koštane srţi, blagog pada u omjeru mijeloidnih i eritroidnih stanica i atrofije timusa. Blaga supresija broja leukocita opaţena je pri dozama od 1 mg/kg/dan koje odgovaraju pribliţno istoj dozi za ljude temeljem usporedbi vrijednosti AUC-a.
Ispitivanja mutagenosti in vitro (bakterijske mutacije, testovi na ljudskim limfocitima, limfomima miševa i stanicama embrija sirijskog hrčka) i in vivo (na mikrojezgri stanica štakora) nisu otkrila učinke povezane s lijekom bilo na razini gena ili kromosoma. Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti s lenalidomidom.
Ispitivanja razvojne toksičnosti prethodno su provedena na kunićima. U ovim ispitivanjima kunići su primili 3, 10 i 20 mg/kg/dan peroralno. Odsutnost srednjeg reţnja pluća ovisna o dozi primijećena je pri dozama od 10 i 20 mg/kg/dan, a poremećaj lokacije bubrega pri dozi od 20 mg/kg/dan. Iako je to primijećeno pri maternalno toksičnim dozama, moglo bi se pripisati izravnom učinku. Promjene u mekom tkivu i kosturu fetusa tako Ďer su primijećene pri dozama od 10 i 20 mg/kg/dan.

Farmaceutski podaci

Sadržaj je grupiran po stvarno različitim HALMED dokumentnim skupinama, uz objedinjene jačine kada dokumenti imaju isti sadržaj.

10 mg · 15 mg · 25 mg · 5 mg

SmPC dokument PIL dokument

Sastav

toksičnosti 3. ili 4. stupnja za koju se procijeni da je povezana s lenalidomidom, nemojte primjenjivati dozu niţu od 5 mg svaki drugi dan ili 2,5 mg jednom dnevno.
Nakon početka terapije lenalidomidom, naknadne izmjene doze lenalidomida u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega treba temeljiti na podnošljivosti liječenja svakog pojedinog bolesnika, kako je opisano u prethodnom tekstu.
Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre
Lenalidomid nije sluţbeno ispitivan u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre i ne postoje specifične preporuke za doziranje.
Način primjene
Peroralna primjena. Kapsule Lenalidomida Zentiva treba uzimati peroralno otprilike u isto vrijeme svakoga dana predvi Ďenog za uzimanje lijeka. Kapsule se ne smiju otvarati, lomiti ili ţvakati. Kapsule treba gutati cijele, po mogućnosti s vodom, s hranom ili bez nje.
Pri va Ďenju kapsule iz blistera preporučuje se pritisnuti samo jedan kraj kapsule, čime se smanjuje rizik od deformacije ili lomljenja kapsule.

Farmaceutski oblik

Tvrda kapsula. Lenalidomid Zentiva 5 mg tvrde kapsule Kapsule veličine 2, 17,50-18,50 mm, zelene neprozirne kapice na kojoj je crnom tintom otisnuto “LP“ i svijetlosme Ďeg neprozirnog tijela na kojem je otisnuto “638“, napunjene bijelim praškom.
Lenalidomid Zentiva 10 mg tvrde kapsule
Kapsule veličine 0, 21,20-22,20 mm, ţute neprozirne kapice na kojoj je crnom tintom otisnuto “LP“ i sivog neprozirnog tijela na kojem je otisnuto “639“, napunjene bijelim praškom. Lenalidomid Zentiva 15 mg tvrde kapsule
Kapsule veličine 2, 17,50-18,50 mm, sme Ďe neprozirne kapice na kojoj je crnom tintom otisnuto “LP“ i sivog neprozirnog tijela na kojem je otisnuto “640“, napunjene bijelim praškom.
Lenalidomid Zentiva 25 mg tvrde kapsule
Kapsule veličine 0, 21,20-22,20 mm, bijele neprozirne kapice na kojoj je crnom tintom otisnuto “LP“ i bijelog neprozirnog tijela na kojem je otisnuto “642“, napunjene bijelim praškom.

Pomoćne tvari

Sadrţaj kapsule laktoza celuloza, mikrokristalična umreţena karmelozanatrij magnezijev stearat
Ovojnica kapsule boja brilliant blue FCF (E133) ţeljezov oksid, crveni ţeljezov oksid, ţuti titanijev dioksid ţelatina ţeljezov oksid, crni ţeljezov oksid, ţuti titanijev dioksid ţelatina ţeljezov oksid, crni ţeljezov oksid, crveni ţeljezov oksid, ţuti titanijev dioksid ţelatina titanijev dioksid ţelatina
Tinta za označavanje šelak propilenglikol jaka otopina amonijaka ţeljezov oksid, crni kalijev hidroksid

Rok valjanosti

3 godine

Posebne mjere pri čuvanju

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Vrsta i sadržaj spremnika

Kartonska kutija koja sadrţi PVC/ACLAR/Al blistere koji sadrţe 7 tvrdih kapsula.
Pakiranja od 7 ili 21 kapsule. Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
Lenalidomid Zentiva 10 mg/15 mg/25 mg tvrde kapsule
Pakiranje od 21 kapsule.

Proizvođač / nositelj odobrenja

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET Lenalidomid Zentiva 5 mg tvrde kapsule: HR-H-456859816 Lenalidomid Zentiva 10 mg tvrde kapsule: HR-H-760591329 Lenalidomid Zentiva 15 mg tvrde kapsule: HR-H-834213906 Lenalidomid Zentiva 25 mg tvrde kapsule: HR-H-404688904

Broj odobrenja

Lenalidomid Zentiva 5 mg tvrde kapsule: HR-H-456859816
Lenalidomid Zentiva 10 mg tvrde kapsule: HR-H-760591329
Lenalidomid Zentiva 15 mg tvrde kapsule: HR-H-834213906
Lenalidomid Zentiva 25 mg tvrde kapsule: HR-H-404688904

Datum prvog odobrenja / obnove

Datum prvog odobrenja: 30. travnja 2018.
Datum posljednje obnove odobrenja: 18. siječnja 2023.

Dokumenti

Regulatorni dokumenti grupirani su po stvarno različitim HALMED dokumentnim skupinama.

10 mg · 15 mg · 25 mg · 5 mg

SmPC dokument

Sažetak opisa svojstava lijeka

Otvori

PIL dokument

Uputa o lijeku za pacijente

Otvori