Trittico

• Poznata preosjetljivost na trazodon ili neku od pomoćnih tvari navedenih u pomoćnim tvarima
• Otrovanje alkoholom ili hipnoticima.
• Akutni infarkt miokarda.

Pedijatrijska populacija

Trazodon se ne smije koristiti u djece i adolescenata mlađih od 18 godina. U kliničkom ispitivanju s djecom i adolescentima suicidalno ponašanje (pokušaj suicida i planiranje suicida) kao i hostilitet (esencijalna agresivnost, suprotstavljanje i ljutnja, bijes) opisani su češće u ispitanika koji su primali antidepresive, u usporedbi s onima koji su primali placebo. Također, dugoročni podaci o sigurnosti primjene u djece i adolescenata s obzirom na rast, sazrijevanje te kognitivni i bihevioralni razvoj nisu raspoloživi.

Suicid/misli o suicidu ili kliničko pogoršanje

Depresija je povezana s povećanim rizikom suicidalnih misli, samoozljeđivanja i suicida (događaja povezanih sa suicidom). Takav rizik prisutan je sve do pojave značajne remisije bolesti. S obzirom da do

poboljšanja ne mora doći tijekom prvih nekoliko tjedana (ili više) od početka liječenja, bolesnike treba pažljivo nadzirati do pojave poboljšanja. Prema općenitom kliničkom iskustvu, rizik suicida može biti veći u ranim fazama oporavka.

Bolesnike s anamnezom događaja povezanih sa suicidom ili one koji su i prije početka liječenja imali suicidalne ideje ili pokušaje suicida i poznato je da se nalaze pod povišenim rizikom suicidalnih misli ili pokušaja suicida, potrebno je pažljivo nadzirati tijekom liječenja. Meta-analiza kliničkih ispitivanja antidepresiva kontroliranih placebom kod psihijatrijskih poremećaja, pokazala je povećani rizik suicidalnog ponašanja povezanog s antidepresivima u usporedbi s placebom u bolesnika mlađih od 25 godina.

Uz primjenu lijekova potreban je i pažljiv nadzor bolesnika i to osobito onih s visokim rizikom i osobito u početku liječenja kao i kod promjene doze lijeka. Bolesnike (kao i njihove njegovatelje) treba upozoriti da obrate posebnu pažnju kako bi uočili bilo kakvo kliničko pogoršanje, suicidalno ponašanje ili misli kao i neobične promjene u ponašanju te da u tom slučaju odmah potraže savjet liječnika.

Kako bi se smanjio mogući rizik pokušaja suicida, osobito na početku liječenja, pri svakom posjetu potrebno je prepisati ograničenu količinu trazodona.

U bolesnika sa slijedećim stanjima preporuča se pažljivo doziranje i redoviti nadzor:

• Epilepsija, potrebno je posebno izbjegavati nagla povišenja ili smanjenja doze
• Oštećenje funkcije jetre ili bubrega, osobito ako je oštećenje teško
• Srčane bolesti, kao angina pectoris, poremećaji provođenja ili AV blokovi različitog stupnja, s nedavnim infarktom miokarda
• Hipertireoza
• Poremećaji mokrenja kao hipertrofija prostate, iako ne treba očekivati probleme s obzirom na slabi antikolinergički učinak trazodona
• Akutni glaukom uskog kuta, povišeni intraokularni tlak, iako ne treba očekivati veće promjene s obzirom na slabi antikolinergički učinak trazodona

Ukoliko se u bolesnika pojavi žutica, liječenje trazodonom treba prekinuti.

Primjena antidepresiva u bolesnika sa shizofrenijom ili drugim psihotičnim poremećajima može dovesti do pogoršanja psihotičnih simptoma. Moguće je pogoršanje paranoidnih misli. Tijekom liječenja trazodonom u manično-depresivnoj psihozi može doći do izmjene depresivne u maničnu fazu. U takvim slučajevima trazodon treba ukinuti.

Interakcije u smislu serotoninskog sindroma/malignog neuroleptičkog sindroma opisane su u slučajevima istodobne primjene drugih serotoninskih aktivnih tvari kao što su drugi antidepresivi (npr. triciklički antidepresivi, lijekovi iz skupine SSRI, SNRI i inhibitori MAO) i neuroleptici. Maligni neuroleptički sindromi sa smrtnim ishodom opisani su u slučajevima istodobne primjene s neurolepticima, za koje je taj sindrom poznata nuspojava. Za daljnje informacije pogledati i dijelove 4.5 i 4.8.

Obzirom da se klinička slika agranulocitoze može javiti simptomima koji podsjećaju na influencu kao i bolom u grlu te vrućicom, u takvim slučajevima preporuča se provjeriti hematološke parametre.

Hipotenzija, uključujući ortostatsku hipotenziju i sinkopu, opisana je u bolesnika koji su primali trazodon. Istodobna primjena antihipertenzivnog lijeka s trazodonom može zahtijevati snižavanje doze antihipertenziva.

Dodatni oprez savjetuje se:

• u bolesnika koji, uz serotonergičke lijekove (poput trazodona), istodobno uzimaju i antikoagulantne i/ili antitrombocitne lijekove,
• u bolesnika s poznatom sklonošću krvarenju.

Starije osobe

Antikolinergički učinci trazodona poput ortostatske hipotenzije, somnolencije i drugih učinaka mogu se češće pojaviti kod starijih osoba. Mora se pažljivo razmotriti mogućnost aditivnog učinka s drugim

lijekovima koji se primjenjuju istodobno, kao što su psihotropni lijekovi ili antihipertenzivi te u slučaju kada su prisutni drugi čimbenici rizika kao što su druge bolesti, koje mogu pogoršati ovakve učinke. Preporuča se informiranje bolesnika odnosno skrbnika o mogućnosti nastanka ovih reakcija, te o potrebi da se pojava ovih reakcija pažljivo prati u bolesnika nakon započinjanja liječenja te prije i nakon povišenja doze.

Po završetku liječenja trazodonom, osobito ako je trajalo dulje vremena, preporuča se postupno smanjivanje doze do potpunog ukidanja lijeka, kako bi se smanjili simptomi povlačenja lijeka kao što su mučnina, glavobolja, vrtoglavica.

Ne postoje dokazi da trazodonhidroklorid ima svojstva razvijanja ovisnosti.

Kao i s ostalim antidepresivima, i s trazodonom su vrlo rijetko opisani slučajevi produljenja QT intervala. Preporuča se oprez kada se trazodon propisuje zajedno s lijekovima koji produljuju QT interval. Trazodon treba pažljivo koristiti u bolesnika s poznatom kardiovaskularnom bolešću, uključujući i bolesti povezane s produljenjem QT intervala.

Snažni inhibitori CYP3A4 mogu uzrokovati povišenja serumskih razina trazodona. Za daljnje informacije pogledati i dio 4.5.

Kao i drugi lijekovi koji imaju alfa-adrenolitičko djelovanje, i trazodon se u vrlo rijetkim slučajevima povezuje s prijapizmom. Stanje je moguće liječiti intrakavernoznom injekcijom lijekova s alfa- adrenergičkim učincima kao što su adrenalin ili metaraminol. Međutim, zabilježeni su slučajevi prijapizma uzrokovanog trazodonom koji su zahtijevali kirurško liječenje ili su doveli do trajne seksualne disfunkcije. Stoga bolesnici kod kojih se pojavi ova nuspojava odmah trebaju prestati s primjenom trazodona.

Pomoćna tvar

Trittico tablete sadrže saharozu.

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze, malapsorpcije glukoze i galaktoze ili insuficijencijom sukraza-izomaltaza, ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Interferencija s pretragama urina

U slučajevima kada se imunotestovi koriste za pretragu za dokazivanje lijekova u urinu, ukrižena reaktivnost metabolita trazodona - meta-klorofenilpiperazina (m-CPP) sa strukturno sličnim metilendioksimetamfetaminom (MDMA, ecstasy), može dovesti do lažno pozitivnog nalaza na amfetamin. U ovakvim slučajevima preporuča se ne donositi odluke koje se temelje isključivo na rezultatima pretraga

imunotestom koje su „vjerojatno pozitivne“, nego učiniti potvrdnu analizu masenom spektrometrijom (MS) ili, alternativno, koristiti pretragu tekućinskom kromatografijom spregnutom sa tandemskom masenom spektrometrijom (LC-MS/MS).

Općenito

Sedativni učinci antipsihotika, hipnotika, sedativa, anksiolitika i antihistaminika mogu biti pojačani. U takvim slučajevima preporuča se smanjenje doze.

Metabolizam antidepresiva pojačan je zbog hepatičkih učinaka oralnih kontraceptiva, fenitoina, karbamazepina i barbiturata. Metabolizam antidepresiva inhibiraju cimetidin i neki drugi antipsihotici.

Inhibitori CYP3A4

In vitro ispitivanja metabolizma lijekova indiciraju da postoji mogućnost interakcija između lijekova u slučajevima kada se trazodon daje s inhibitorima CYP3A4 kao što su eritromicin, ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, indinavir i nefazodon. Inhibitori CYP3A4 vjerojatno mogu dovesti do znatnih povišenja u plazmatskim koncentracijama trazodona. U in-vivo ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima utvrđeno je da ritonavir u dozi od 200 mg BID povećava plazmatske razine trazodona više nego dvostruko, uzrokujući mučninu, sinkope i hipertenziju. Ukoliko se trazodon koristi istovremeno sa snažnim inhibitorom CYP3A4, potrebno je razmotriti nižu dozu trazodona.

Uzimajući u obzir navedeno, istodobnu primjenu trazodona i snažnih inhibitora CYP3A4 potrebno je izbjegavati kad god je to moguće.

Karbamazepin

Istovremena primjena dovodi do smanjenih koncentracija trazodona u plazmi. Istodobna uporaba karbamazepina u dozi od 400 mg dnevno dovela je do smanjenja koncentracije trazodona u plazmi kao i njegovog aktivnog metabolita m-klorofenilpiperazina za 76 % odnosno 60 %. Bolesnike je potrebno pažljivo nadzirati kako bi se utvrdilo da li je potrebna viša doza trazodona.

Triciklički antidepresivi

Treba izbjegavati istodobnu primjenu zbog mogućnosti interakcije. Potrebno je obratiti pažnju na serotoninski sindrom i kardiovaskularne nuspojave.

Fluoksetin

Opisani su rijetki slučajevi povišenih koncentracija trazodona u plazmi kao i nuspojava u slučajevima kada je trazodon kombiniran s fluoksetinom, inhibitorom CYP1A2/2D6. Mehanizam u podlozi ove farmakokinetičke interakcije nije do kraja jasan. Nije moguće isključiti ni farmakodinamičku interakciju (serotoninski sindrom).

Inhibitori monoamino oksidaze

Povremeno su bile opisivane i interakcije s inhibitorima monoamino oksidaze. Iako neki kliničari primjenjuju oba lijeka istovremeno, ne preporuča se upotreba trazodona istovremeno s inhibitorima MAO, kao ni u roku od dva tjedna nakon prestanka njihove primjene. Također se ne preporuča niti primjena inhibitora MAO unutar tjedan dana nakon prestanka liječenja trazodonom.

Fenotiazini

Uočena je pojava teške ortostatske hipotenzije u slučaju istodobne primjene s fenotiazinima, kao što su npr. klorpromazin, flufenazin, levomepromazin, perfenazin.

Anestetici i mišićni relaksansi

Trazodon hidroklorid može pojačati učinke mišićnih relaksansa i hlapivih anestetika, pa se u tim slučajevima preporuča oprez.

Alkohol

Trazodon pojačava sedativne učinke alkohola. Tijekom liječenja trazodonom, alkohol se mora izbjegavati.

Levodopa

Antidepresivi mogu ubrzati metabolizam levodope.

Oralni antikoagulantni i/ili antitrombocitni lijekovi

Rijetko su opisane promjene antikoagulantnih funkcija (laboratorijske vrijednosti i/ili klinički znakovi i simptomi) s pojačanim krvarenjem.

Ostale interakcije

• Istodobna uporaba trazodona s lijekovima za koje je poznato da produljuju QT interval može povećati rizik od pojave ventrikularnih aritmija uključujući torsade de pointes. Potreban je oprez u slučajevima kada se ti lijekovi primjenjuju istodobno s trazodonom.
• Obzirom da je trazodon vrlo slab inhibitor ponovne pohrane noradrenalina i ne utiče na promjenu krvnog tlaka kao odgovor na tiramin, nije vjerojatna interferencija s hipotenzivnim djelovanjem tvari poput guanetidina. Ispitivanja na laboratorijskim životinjama međutim indiciraju da bi trazodon mogao inhibirati većinu akutnih učinaka klonidina.
• U slučaju drugih vrsta antihipertenzivnih lijekova, iako nisu opisane kliničke interakcije, potrebno je razmotriti mogućnost potencijacije.
• Neželjeni učinci mogu biti češći kada se trazodon primjenjuje istovremeno s preparatima koji sadrže Hypericum perforatum.
• Opisane su promjene protrombinskog vremena u bolesnika koji su istovremeno koristili trazodon i varfarin.
• Istodobna upotreba trazodona može dovesti do povišenih serumskih razina digoksina ili fenitoina. U tih bolesnika treba razmotriti mogućnost nadzora nad serumskim razinama lijekova.

Trudnoća

Podaci o ograničenom broju trudnoća (< 200) u kojima je došlo do ekspozicije trazodona ne upućuju na mogućnost negativnih učinaka trazodona na trudnoću ili na zdravlje fetusa/novorođenčeta. Za sada ne postoje drugi relevantni epidemiološki podaci. Ispitivanja na životinjama ne upućuju na mogućnost izravnih ili neizravnih štetnih učinaka na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porod ili postnatalni razvoj pri primjeni lijeka u terapeutskim dozama (pogledati dio 5.3).

Potreban je oprez pri prepisivanju trudnicama. Kada se trazodon koristi sve do poroda, potrebno je nadzirati novorođenčad kako bi se uočili simptomi ustezanja.

Dojenje

Ograničeni podaci upućuju da je izlučivanje trazodona u humano mlijeko nisko, ali nije poznato koje su razine aktivnog metabolita. S obzirom da nema dovoljno podataka o tome, odluku da li prekinuti ili nastaviti dojenje te da li prekinuti ili nastaviti liječenje trazodonom treba donijeti uzimajući u obzir korist od dojenja za dijete u odnosu na korist od liječenja trazodonom za majku.

Trazodon ima blagi ili umjereni utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike treba upozoriti na rizike upravljanja vozilima ili strojevima sve dok nisu potpuno sigurni da ne pate od klonulosti, sedacije, omaglice, konfuznih stanja ili zamućenog vida.

Slučajevi suicidalne ideacije kao i suicidalna ponašanja opisani su rijetko, tijekom liječenja trazodonom ili rano nakon prekida liječenja (pogledati dio 4.4).

Slijedeći simptomi, od koji se neki često opisuju u slučajevima neliječene depresije, zabilježeni su i u bolesnika koji su primali trazodon (učestalost nuspojava okarakterizirana je kao nepoznata – učestalost nije moguće procijeniti iz dostupnih podataka):

Tablični popis nuspojava:

1 Status elektrolita tjelesnih tekućina treba nadzirati u simptomatičnih bolesnika.

2 Pogledati i dio 4.4.

3 Trazodon je sedativni antidepresiv i omamljenost koja se ponekad javlja tijekom prvih dana liječenja, obično nestaje s nastavkom liječenja.

4 Ispitivanja na životinjama pokazala su da je trazodon manje kardiotoksičan od tricikličkih antidepresiva, a klinička ispitivanja

upućuju da će lijek rjeđe uzrokovati srčane aritmije u ljudi. Klinička ispitivanja u bolesnika sa ranijom srčanom bolešću upućuju da bi trazodon mogao uzrokovati aritmije u nekih bolesnika koji pripadaju u tu populaciju.

5 Neželjeni učinci na jetrenu funkciju, koji su ponekad bili teški, rijetko su opisani. Ukoliko se pojave takvi učinci, trazodon treba odmah ukinuti.

6 Pogledati i dio 4.4.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Obilježja toksičnosti

Najčešće opisane reakcije na predoziranje uključivale su omamljenost, omaglicu, mučninu i povraćanje. U težim slučajevima opisani su i koma, tahikardija, hipotenzija, hiponatrijemeija, konvulzije i zatajenje disanja. Srčane posljedice mogu uključivati bradikardiju, produženje QT intervala i torsade de pointes. Simptomi se mogu pojaviti unutar 24 sata ili više nakon predoziranja.

Predoziranje trazodonom u kombinaciji s drugim antidepresivima može uzrokovati serotoninski sindrom.

Liječenje

Ne postoji specifični antidot za trazodon. Treba razmotriti primjenu aktivnog ugljena u odraslih koji su uzeli više od 1 g trazodona ili u djece koja su uzela više od 150 mg trazodona unutar 1 sat od prezentacije. Alternativno, u odraslih koji su uzeli dozu koja predstavlja potencijalnu opasnost po život, unutar 1 sat od uzimanja može se primijeniti ispiranje želuca.

Nadzirati najmanje 6 sati nakon ingestije (ili 12 sati ako se radi o preparatu s odgođenim oslobađanjem). Nadzirati krvni tlak, puls i Glasgowsku ljestvicu kome (GCS). Nadzirati zasićenje kisikom ukoliko je GCS snižen. Nadziranje srčane funkcije je nužno u simptomatičnih bolesnika.

Pojedine kratke konvulzije ne zahtijevaju liječenje. Česte ili produljene konvulzije kontrolirati intravenskim diazepamom ili lorazepamom. Ukoliko se tim mjerama konvulzije ne mogu kontrolirati, može se primijeniti intravenska infuzija fenitoina. Davati kisik i korigirati acidobazni status i metaboličke poremećaje po potrebi.

Liječenje treba biti simptomatsko i potporno u slučaju hipotenzije i prekomjerne sedacije. Ukoliko teška hipotenzija perzistira, može se razmotriti upotreba inotropa, npr. dopamina ili dobutamina.