merkaptopurin

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u pomoćnim tvarima Istodobna uporaba s cjepivom protiv žute groznice.

Citotoksičnost i praćenje hematoloških parametara

Liječenje merkaptopurinom uzrokuje supresiju koštane srži koja dovodi do leukopenije i trombocitopenije te rjeđe do anemije. Tijekom liječenja potrebno je pažljivo pratiti hematološke parametre. Broj leukocita i trombocita se nastavlja smanjivati i nakon završetka liječenja pa je odmah po pojavi znatnijeg pada broja stanica liječenje potrebno prekinuti. Supresija koštane srži je reverzibilna ako se liječenje merkaptopurinom prekine dovoljno rano.

Bolesnici s varijantom TPMT-a

Bolesnici s naslijeđenom varijantom gena TPMT čija je posljedica manjak ili odsutnost enzima TPMT vrlo su osjetljivi na mijelosupresivni učinak merkaptopurina i skloni brzom razvijanju supresije koštane srži nakon početka liječenja merkaptopurinom. Problem može pogoršati istodobna primjena s djelatnim tvarima koje inhibiraju TPMT poput olsalazina, mesalazina ili sulfalazina. Neki laboratoriji provode testiranje deficita TPMT-a iako se nije pokazalo da takvi testovi otkrivaju sve bolesnike pod rizikom od izrazite toksičnosti. Stoga je potrebno pomno praćenje krvne slike. Znatne redukcije doze općenito su nužne u bolesnika koji su homozigoti za deficit TPMT-a kako bi se izbjegla životno ugrožavajuća supresije koštane srži.

Moguća povezanost smanjenja aktivnosti TPMT-a i sekundarnih leukemija i mijelodisplazija uočena

je u osoba koji primaju merkaptopurin u kombinaciji s drugim citotoksičnim lijekovima.

Bolesnici s varijantom NUDT15

Bolesnici s naslijeđenom varijantom gena NUDT15 pod povećanim su rizikom od teške toksičnosti merkaptopurina, kao što su rana leukopenija i alopecija, od uobičajenih doza tiopurina. Njima je općenito potrebno smanjiti dozu, osobito onima koji su homozigoti za varijantu NUDT15. Učestalost NUDT15 c.415C>T ima etničku varijabilnost od otprilike 10 % u istočnih Azijata, 4 % u Latinoamerikanaca, 0,2 % u Europljana i 0 % u Afrikanaca. U svakom slučaju, potrebno je pomno praćenje krvne slike.

Imunosupresija

Imunizacija uporabom živih cjepiva može uzrokovati infekcije u imunokompromitiranih osoba. Stoga

se ne preporučuje imunizacija živim cjepivima.

Bolesnici u remisiji nikad ne smiju primiti živa cjepiva dok se ne utvrdi da bi bolesnik mogao dobro reagirati na cjepivo. Interval između prekida kemoterapije i obnove sposobnosti bolesnika da dobro reagira na cjepivo ovisi o intenzitetu i vrsti lijekova korištenih za imunosupresiju, osnovnoj bolesti i drugim čimbenicima.

Dozu merkaptopurina možda će trebati smanjiti ako se ta tvar kombinira s drugim lijekovima čija je primarna ili sekundarna toksičnost mijelosupresija.

Hepatotoksičnost

Xaluprine je hepatotoksičan pa je potrebno svaki tjedan tijekom liječenja ponavljati testove jetrene funkcije. Češće praćenje može biti preporučljivo u onih bolesnika koji imaju već postojeću bolest jetre ili u onih koji primaju potencijalno hepatotoksično liječenje. Bolesnike je potrebno savjetovati da u slučaju pojave žutice odmah prekinu liječenje lijekom Xaluprine.

Bubrežna toksičnost

Tijekom indukcije remisije kada dolazi do izrazitog raspadanja stanica, potrebno je pratiti razinu urične kiseline u krvi i mokraći zbog mogućnosti razvoja hiperuricemije i/ili hiperurikozurije te posljedično akutne uratne nefropatije. Hidracija i alkalizacija mokraće mogu smanjiti rizik od nastanka bubrežnih komplikacija.

Pankreatitis u liječenju bolesnika s upalnim bolestima crijeva izvan odobrene indikacije Učestalost pankreatitisa u bolesnika liječenih zbog upalne bolesti crijeva, koja nije odobrena indikacija, bila je od ≥ 1/100 do < 1/10 („često“).

Mutagenost i kancerogenost

U bolesnika koji primaju terapiju imunosupresivima, uključujući merkaptopurin postoji povećani rizik od nastanka limfoproliferativnih poremećaja i drugih zloćudnih bolesti, posebice raka kože (melanomski i nemelanomski), sarkoma (Kaposijev i ne-Kaposijev) te raka vrata maternice in situ.

Smatra se da je povećani rizik povezan sa stupnjem i trajanjem imunosupresije. Zabilježeno je da prekidom imunosupresije može doći do djelomične regresije limfoproliferativnog poremećaja.

Stoga je potreban oprez pri primjeni režima liječenja koji sadrži višestruke imunosupresive (uključujući tiopurine) jer bi moglo doći do limfoproliferativnih poremećaja, među kojima su zabilježeni i neki sa smrtnim ishodom. Kombinacija višestrukih imunosupresiva koji se istodobno primjenjuju povećava rizik od limfoproliferativnih poremećaja povezanih s Epstein-Barrovim virusom (EBV).

Povećani broj kromosomskih aberacija zabilježen je u perifernim limfocitima bolesnika s leukemijom, u bolesnika s karcinomom bubrežnih stanica koji je primao nepoznatu dozu merkaptopurina te u bolesnika s kroničnom bolešću bubrega liječenih dozama od 0,4 do 1,0 mg/kg/danu.

S obzirom na njegov učinak na staničnu deoksiribonukleinsku kiselinu (DNA), merkaptopurin je potencijalno kancerogen pa je tijekom liječenja potrebno uzeti u obzir teorijski rizik od kancerogeneze.

Hepatosplenični T-stanični limfom prijavljen je u bolesnika s upalnom bolesti crijeva* liječenih azatioprinom (predlijek merkaptopurina) ili merkaptopurinom, sa ili bez istodobnog liječenja s anti-TNF alfa antitijelima. Ovaj rijetki oblik T-staničnog limfoma ima agresivan tijek i obično je smrtonosan.

*upalna bolest crijeva (UBC) nije odobrena indikacija.

Sindrom aktivacije makrofaga.

Sindrom aktivacije makrofaga poznat je i po život opasan poremećaj koji se može razviti u bolesnika s autoimunim bolestima, osobito s upalnom bolesti crijeva (neodobrena indikacija) te bi mogla postojati povećana podložnost za razvoj te bolesti pri primjeni merkaptopurina. Ako se pojavi sindrom aktivacije makrofaga ili se na njega posumnja, potrebno je započeti procjenu i liječenje što je prije moguće te je potrebno prekinuti liječenje merkaptopurinom. Liječnici trebaju obratiti pozornost na simptome infekcije, kao što su one izazvane EBV-om i citomegalovirusom (CMV), jer su one poznati pokretači sindroma aktivacije makrofaga.

Infekcije

Bolesnici liječeni samo merkaptopurinom ili u kombinaciji s drugim imunosupresivnim agensima, uključujući kortikosteroide, pokazali su povećanu podložnost virusnim, gljivičnim i baketrijskim infekcijama, uključujući teške ili atipične infekcije i reaktivaciju virusa. Zarazna bolest i komplikacije mogu biti puno teže u tih bolesnika za razliku od neliječenih bolesnika.

Prije početka liječenja trebalo bi uzeti u obzir je li bolesnik prethodno izložen virusu varicella zoster ili zaražen virusom varicella zoster. Mogu se razmotriti lokalne smjernice, uključujući profilaktičko liječenje, prema potrebi. Trebalo bi razmotriti serološko ispitivanje prije početka liječenja s obzirom na hepatitis B. Mogu se razmotriti lokalne smjernice, uključujući profilaktičko liječenje za slučajeve koji su se na serološkom ispitivanju pokazali pozitivni. Slučajevi neutropenične sepse prijavljeni su u bolesnika koji primaju merkaptopurin za ALL.

Izlaganje UV zračenju

Bolesnici koji se liječe merkaptopurinom osjetljiviji su na sunce. Izlaganje sunčevoj i UV svjetlosti treba ograničiti, a bolesnicima treba preporučiti da nose zaštitnu odjeću i upotrebljavaju kreme za sunčanje s visokim zaštitnim faktorom.

Poremećaji metabolizma i prehrane

Primjena analoga purina (azatioprin i merkaptopurin) može ometati put niacina i potencijalno dovesti do nedostatka nikotinatne kiseline (pelagra). Prijavljeni su slučajevi pelagre kod primjene analoga purina, osobito u bolesnika s kroničnom upalnom bolesti crijeva. Dijagnozu pelagre treba razmotriti u bolesnika s lokaliziranim pigmentiranim osipom (dermatitis), gastroenteritisom ili neurološkim deficitima, uključujući slabljenje kognitivnih sposobnosti. Potrebno je započeti odgovarajuće liječenje nadoknadom niacina/nikotinamida.

Pedijatrijska populacija

Slučajevi simptomatske hipoglikemije prijavljeni su u djece s ALL-om koja primaju merkaptopurin. U većini prijavljenih slučajeva djeca su bila mlađa od 6 godina ili su imala nizak indeks tjelesne mase.

Interakcije

Preporučuje se pojačano praćenje vrijednosti međunarodnog normaliziranog omjera (engl. International Normalised Ratio, INR) pri istodobnoj primjeni peroralnih antikoagulansa i merkaptopurina.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži aspartam (E951), izvor fenilalanina. Može štetiti osobama koje boluju od fenilketonurije. Nisu dostupni neklinički ni klinički podaci za ocjenu primjene aspartama u dojenčadi mlađe od 12 tjedana.

Također sadrži natrijev metilparahidroksibenzoat i natrijev etilparahidroksibenzoat koji mogu uzrokovati alergijske reakcije (moguće i odgođene).

Ovaj lijek sadrži saharozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze, malapsorpcijom glukoze i galaktoze ili insuficijencijom sukraza-izomaltaza ne bi smjeli uzimati ovaj lijek. Dugotrajna primjena povećava rizik od zubnog karijesa te je neophodno provoditi odgovarajuću zubnu higijenu.

Sigurno rukovanje suspenzijom

Roditelji i njegovatelji trebaju izbjegavati kontakt lijeka Xaluprine s kožom ili sluznicama. Ako suspenzija dođe u dodir s kožom ili sluznicama, potrebno je odmah temeljito isprati vodom i sapunom.

Utjecaj hrane na merkaptopurin

Primjena merkaptopurina s hranom može malo smanjiti sistemsku izloženost, ali nije vjerojatno da će to biti klinički značajno. Stoga se Xaluprine može uzimati s hranom ili natašte, ali uvijek na isti način. Dozu se ne smije uzeti s mlijekom ili mliječnim proizvodima jer oni sadrže ksantin oksidazu, enzim koji metabolizira merkaptopurin i stoga može uzrokovati smanjene koncentracije merkaptopurina u plazmi.

Utjecaj merkaptopurina na druge lijekove

Cjepiva

Istodobna primjena cjepiva protiv žute groznice kontraindicirana je zbog rizika od smrtonosne bolesti

u imunokompromitiranih bolesnika.

Cijepljenje drugim živim cjepivima ne preporučuje se u imunokompromitiranih osoba.

Antikoagulansi

Zabilježena je inhibicija antikoagulantnog učinka varfarina pri istodobnoj primjeni s merkaptopurinom. Preporučuje se praćenje INR-a tijekom istodobne primjene s peroralnim antikoagulansima.

Antiepileptici

Citotoksični agensi mogu smanjiti crijevnu apsorpciju fenitoina. Preporučuje se pažljivo praćenje serumskih razina fenitoina. Moguće je da se razine drugih antiepileptičkih lijekova također promijene. Serumske razine antiepileptika potrebno je pomno pratiti tijekom liječenja lijekom Xaluprine te prema potrebi prilagođavati dozu.

Utjecaj drugih lijekova na merkaptopurin

Alopurinol/oksipurinol/tiopurinol i drugi inhibitori ksantin oksidaze

Alopurinol, oksipurinol i tiopurinol inhibiraju aktivnost ksantin oksidaze, što uzrokuje smanjenu

konverziju biološki aktivne 6-tioinozinske kiseline u biološki neaktivnu 6-tiouričnu kiselinu.

Pri istodobnoj primjeni alopurinola i lijeka Xaluprine, nužno je primijeniti samo četvrtinu uobičajene doze lijeka Xaluprine budući da alopurinol smanjuje brzinu metabolizma merkaptopurina putem ksantin oksidaze. I drugi inhibitori ksantin oksidaze, poput febuksostata, također mogu smanjiti metabolizam merkaptopurina te se ne preporučuje istodobna primjena jer podaci nisu dostatni za određivanje odgovarajućeg smanjenja doze.

Aminosalicilati

S obzirom na postojeće in vitro dokaze inhibicije TPMT-a koji metabolizira merkaptopurin derivatima aminosalicilata (primjerice, olsalazinom, mesalazinom ili sulfasalazinom) potreban je oprez pri njihovoj primjeni u bolesnika koji istovremeno primaju Xaluprine.

Infliksimab

Primijećene su interakcije između azatioprina, predlijeka merkaptopurina, i infliksimaba. U bolesnika koji su primali azatioprin došlo je do prolaznog povećanja vrijednosti 6-TGN (6-tiogvanin nukleotid, aktivni metabolit azatioprina) i smanjenja srednje vrijednosti broja leukocita u prvim tjednima nakon infuzije infliksimaba, koje su se nakon 3 tjedna vratile na prethodne vrijednosti.

Metotreksat

Metotreksat primijenjen peroralno u dozi od 20 mg/m ² doveo je do povećanja izloženosti merkaptopurinu (na temelju površine ispod krivulje [engl. area under curve, AUC]) za približno 31 %, dok je metotreksat primijenjen intravenski u dozi od 2 g/m ² ili 5 g/m ² povećao AUC merkaptopurina za 69 % odnosno 93 %. Dozu merkaptopurina će možda biti potrebno prilagoditi kod istodobne primjene s visokom dozom metotreksata.

Ribavirin

Ribavirin inhibira enzim inozin monofosfat dehidrogenazu (IMPDH), što dovodi do smanjene proizvodnje aktivnih tiogvaninskih nukleotida. Zabilježena je teška mijelosupresija nakon istodobne primjene predlijeka merkaptopurina i ribavirina te se stoga ne preporučuje njihova istodobna primjena.

Mijelosupresivni lijekovi

Potreban je oprez u slučaju istodobne primjene merkaptopurina i drugih mijelosupresiva. Može biti potrebno smanjenje doze na temelju hematološkog praćenja.

Kontracepcija u muškaraca i žena

Teratogenost merkaptopurina u ljudi nije definitivno potvrđena. Seksualno aktivni muškarci i žene moraju koristiti djelotvorne metode kontracepcije za vrijeme trajanja liječenja i najmanje tri mjeseca odnosno šest mjeseci nakon primitka posljednje doze. Ispitivanja na životinjama upućuju na embriotoksičnost i smrtonosne učinke na embrij.

Trudnoća

Xaluprine se ne smije davati bolesnicama koje su trudne ili koje bi mogle zatrudnjeti bez pažljive

procjene odnosa rizika i koristi.

Postoje izvješća o preuranjenom porodu i niskoj porođajnoj težini djeteta nakon izloženosti majke merkaptopurinu. Također postoje izvješća o kongenitalnim malformacijama i spontanim pobačajima nakon izloženosti majke ili oca. Višestruke kongenitalne malformacije zabilježene su nakon liječenja majke merkaptopurinom u kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima.

Novije epidemiološko izvješće ne ukazuje na povećani rizik od preuranjenog poroda, niske porođajne težine novorođenčeta ili kongenitalnih malformacija u žena izloženih merkaptopurinu tijekom trudnoće.

Preporučuje se praćenje novorođenčadi žena izloženih merkaptopurinu tijekom trudnoće zbog

mogućih poremećaja hematološkog i imunosnog sustava.

Povremeno su prijavljeni slučajevi kolestaze u trudnoći povezani s liječenjem azatioprinom (predlijek merkaptopurina). Ako se kolestaza u trudnoći potvrdi, potrebno je pažljivo procijeniti korist liječenja za majku i učinak na fetus.

Dojenje

Merkaptopurin je nađen u kolostrumu i majčinom mlijeku žena koje primaju azatioprin pa stoga žene

koje primaju Xaluprine ne smiju dojiti.

Plodnost

Učinak merkaptopurina na plodnost u ljudi nije poznat, ali postoje izvješća o uspješnom očinstvu/majčinstvu nakon liječenja tijekom djetinjstva ili adolescencije. Prolazna izrazita oligospermija prijavljena je nakon izloženosti merkaptopurinu u kombinaciji s kortikosteroidima.

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Štetni

učinak na ove aktivnosti ne može se predvidjeti iz farmakoloških svojstava djelatne tvari.

Sažetak sigurnosnog profila

Glavna nuspojava liječenja merkaptopurinom je supresija koštane srži koja dovodi do leukopenije i trombocitopenije.

Za merkaptopurin nedostaje novija klinička dokumentacija na temelju koje bi se mogla točno

procijeniti učestalost nuspojava.

Tablični popis nuspojava

Sljedeći događaji mogu se identificirati kao nuspojave. Nuspojave su navedene prema klasifikaciji

organskih sustava i učestalosti: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i < 1/10), manje često

(≥1/1000 i < 1/100), rijetko (≥1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane od najozbiljnije prema manje ozbiljnima.

* U bolesnika s upalnom bolesti crijeva (UBC), nije odobrena indikacija.

† U pedijatrijskoj populaciji.

Opis odabranih nuspojava

Merkaptopurin je hepatotoksičan u životinja i ljudi. Histološke analize u ljudi pokazale su nekrozu

jetre i zastoj žuči.

Incidencija hepatotoksičnosti značajno varira i može se razviti pri bilo kojoj dozi, ali je češća pri

primjeni veće doze od preporučene.

Praćenje testova jetrene funkcije može omogućiti rano otkrivanje hepatotoksičnosti. Ona je obično reverzibilna ako se liječenje merkaptopurinom prekine dovoljno rano, ali su zabilježeni i slučajevi smrtonosnog oštećenja funkcije jetre.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Simptomi i znakovi

Učinci na probavni sustav, uključujući mučninu, povraćanje i proljev te anoreksiju mogu biti rani simptomu predoziranja. Glavno toksično djelovanje je na koštanu srž, a rezultira mijelosupresijom. Hematološka toksičnost bit će izraženija kod kroničnog predoziranja nego pri primjeni jedne doze lijeka Xaluprine. Može doći i do disfunkcije jetre i gastroenteritisa.

Rizik od predoziranja također je povećan pri istodobnoj primjeni inhibitora ksantin oksidaze.

Liječenje

Budući da ne postoji antidot, potrebno je pomno provjeravati krvnu sliku te prema potrebi provesti potporno liječenje zajedno s odgovarajućom transfuzijom krvnih pripravaka. Aktivne mjere (poput uporabe aktivnog ugljena ili ispiranja želuca) možda neće biti učinkovite kod predoziranja merkaptopurinom, osim ako se postupak ne provede unutar 60 minuta od ingestije.