Articel-Am

Povezano s perindoprilom

• Preosjetljivost na djelatnu tvar ili na bilo koji drugi ACE-inhibitor
• Anamneza angioedema, povezanog s ranijim uzimanjem ACE-inhibitora
• Hereditarni ili idiopatski angioedem
• Drugo i treće tromjesečje trudnoće
• Istodobna primjena kombinacije perindoprila i amlodipina s lijekovima koji sadrže aliskiren u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m ²)
• Istodobna primjena sa liječenjem sakubitrilom/valsartanom. Kombinaciju perindoprila i amlodipina se ne smije primijeniti ranije od 36 sati nakon primjene zadnje doze sakubitrila/valsartana
• Izvantjelesno liječenje kod kojeg krv dolazi u kontakt s negativno nabijenim površinama
• Značajna bilateralna stenoza bubrežne arterije ili stenoza bubrežne arterije u jednom funkcionalnom bubregu.Povezano s amlodipinom
• Preosjetljivost na djelatnu tvar ili na dihidropiridinske derivate
• Teška hipotenzija
• Šok, uključujući kardiogeni šok
• Opstrukcija izlaznog trakta lijevog ventrikula (npr. stenoza aorte visokog stupnja)
• Hemodinamično nestabilno zatajenje srca nakon akutnog infarkta miokarda.Povezano s lijekom Articel-Am Sve gore navedene kontraindikacije koje su povezane s bilo kojom pojedinom komponentom ovog lijeka, također se odnose i na fiksnu kombinaciju perindoprila i amlodipina.
• Preosjetljivost na neku od pomoćnih tvari navedenih u pomoćnim tvarima

Sva upozorenja navedena u nastavku teksta, a povezana s primjenom pojedinačnih komponenti ovoga lijeka, također se odnose i na fiksnu kombinaciju perindoprila i amlodipina.

Povezano s perindoprilom

Posebna upozorenja

Preosjetljivost/angioedem

Angioedem lica, udova, usana, sluznica, jezika, glotisa i /ili grkljana rijetko je zabilježen u bolesnika liječenih ACE-inhibitorima, uključujući perindopril. On se može javiti bilo kada tijekom liječenja. U tim je slučajevima primjenu kombinacije perindoprila i amlodipina potrebno odmah obustaviti te započeti odgovarajuće praćenje bolesnika sve do potpunog povlačenja simptoma. U slučajevima u kojima je oteknuće bilo ograničeno na lice i usne, općenito se povuklo bez liječenja, premda su se antihistaminici pokazali korisnima u ublažavanju simptoma.

Angioedem povezan s edemom grkljana može imati smrtni ishod. Ako oteknuće zahvaća jezik, glotis ili grkljan, vjerojatno je da će izazvati opstrukciju dišnih putova te je stoga potrebno odmah pružiti hitnu medicinsku pomoć. Ona može obuhvatiti primjenu adrenalina i/ili održavanje prohodnosti dišnih putova. Bolesnik mora biti pod pomnim liječničkim nadzorom do potpunog i održivog nestanka simptoma.

Bolesnici s anamnezom angioedema koji nije povezan s ACE-inhibitorima mogu biti izloženi povećanom riziku od nastanka angioedema dok uzimaju ACE-inhibitore.

Intestinalni angioedem rijetko je zabilježen u bolesnika liječenih ACE-inhibitorima. Ti bolesnici se žale na bolove u abdomenu (s mučninom ili povraćanjem ili bez njih); u nekim slučajevima nije zabilježena prethodna pojava angioedema lica te su zabilježene normalne vrijednosti C-1 esteraze. Angioedem je dijagnosticiran postupcima koji uključuju CT abdomena, ultrazvuk ili kirurški zahvat, a simptomi su se povukli nakon prekida liječenja ACE-inhibitorom. Intestinalni angioedem potrebno je uključiti u diferencijalnu dijagnozu u bolesnika koji uzimaju ACE-inhibitore a žale se na bolove u abdomenu.

Kombinacija perindoprila sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana zbog povećanog rizika nastanka angioedema. Primjena sakubitrila/valsartana se smije započeti tek 36 sati nakon uzimanja posljednje doze perindoprila. Ako se liječenje sakubitrilom/valsartanom prekida, liječenje perindoprilom može započeti tek 36 sati nakon posljednje doze sakubitrila/valsartana.

Istodobna primjena ACE inhibitora s NEP inhibitorima (npr. racekadotrilom), inhibitorima mTOR-a (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može dovesti do povećanja nastanka angioedema npr. oticanje dišnih putova ili jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije). Treba biti oprezan kad se počne s primjenom racekadotrila, mTOR inhibitora (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptina (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) u bolesnika koji već uzimaju ACE inhibitor.

Anafilaktoidne reakcije tijekom afereze lipoproteina male gustoće (LDL)

Rijetko su zabilježene anafilaktoidne reakcije opasne po život u bolesnika koji su primali ACE- inhibitore te bili na aferezi lipoproteina niske gustoće s dekstran sulfatom. Te su reakcije izbjegnute privremenim prekidom uzimanja ACE-inhibitora prije svake afereze.

Anafilaktoidne reakcije za vrijeme desenzibilizacije

Uočena je pojava anafilaktoidnih reakcija u bolesnika koji su uzimali ACE-inhibitore za vrijeme postupka desenzibilizacije (npr. otrovom opnokrilaca, primjerice pčela i osa). U tih su bolesnika reakcije izbjegnute privremenom obustavom ACE-inhibitora, no ponovno su se javile nakon nenamjernog ponovnog uvođenja.

Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija

Bilo je prijava neutropenije/agranulocitoze, trombocitopenije i anemije u bolesnika koji su primali ACE-inhibitore. U bolesnika s normalnom funkcijom bubrega i bez ostalih komplicirajućih čimbenika, neutropenija se javlja rijetko. Perindopril je potrebno primjenjivati krajnje oprezno u bolesnika s kolagenskom vaskularnom bolesti, bolesnika koji primaju imunosupresijsko liječenje te onih koji uzimaju alopurinol ili prokainamid, kao i u bolesnika s kombinacijom tih čimbenika rizika, posebno ako je u anamnezi prisutno oštećenje funkcije bubrega. U nekih od tih bolesnika javile su se ozbiljne infekcije, koje u malobrojnim slučajevima nisu reagirale na intenzivno liječenje antibioticima. Ako se takvim bolesnicima daje perindopril, savjetuje se periodična provjera broja bijelih krvnih stanica, a bolesnike treba uputiti da liječnika obavijeste o pojavi bilo kojeg znaka infekcije (npr. grlobolja, vrućica).

Renovaskularna hipertenzija

U nekih bolesnika s bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom bubrežne arterije u jednom funkcionalnom bubregu pri liječenju ACE inhibitorima uočen je povećan rizik nastanka hipotenzije i insuficijencije bubrega. Primjena diuretika može biti dodatni čimbenik. Gubitak funkcije bubrega se može pojaviti uz male promjene kreatinina u serumu čak i kod bolesnika s jednostranom stenozom bubrežne arterije.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Postoji dokaz da istodobna primjena ACE-inhibitora, blokatora angiotenzina II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE-inhibitora, blokatora angiotenzina II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje.

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se provoditi samo pod nadzorom specijalista i uz često i pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka. ACE-inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Primarni hiperaldosteronizam

Bolesnici s primarnim hiperaldosteronizmom općenito neće reagirati na antihipertenzivne lijekove inhibitore renin – angiotenzinskog sustava. Stoga se kod njih ne preporučuje primjena ovog lijeka.

Trudnoća

Terapija ACE-inhibitorima ne smije započeti za vrijeme trudnoće. Osim ako se daljnja primjena ACE- inhibitora smatra neophodnom, bolesnice koje planiraju trudnoću trebaju ovo liječenje zamijeniti nekim drugim antihipertenzivnim liječenjem kojem je utvrđen sigurnosni profil u trudnoći. U slučaju

trudnoće liječenje ACE-inhibitorom potrebno je prekinuti i, ako je prikladno, započeti zamjensku terapiju.

Mjere opreza pri uporabi

Hipotenzija

ACE-inhibitori mogu uzrokovati sniženje krvnog tlaka. Simptomatska hipotenzija rijetko se javlja u bolesnika s nekompliciranom hipertenzijom, vjerojatnija je u bolesnika s nedostatnim volumenom, npr. zbog liječenja diureticima, zbog ograničenog unosa soli hranom, dijalize, proljeva ili povraćanja te u bolesnika s teškom hipertenzijom ovisnom o reninu. U bolesnika s visokim rizikom od simptomatske hipotenzije, potrebno je praćenje krvnog tlaka, funkcije bubrega i serumske koncentracije kalija za vrijeme liječenja kombinacijom perindoprila i amlodipina.

Slično vrijedi i za bolesnike s ishemijskom bolesti srca ili s cerebrovaskularnom bolesti u kojih bi zbog pretjeranog sniženja krvnog tlaka mogao nastupiti infarkt miokarda ili cerebrovaskularni događaj.

Nastupi li hipotenzija, bolesnika treba staviti u ležeći položaj i, ako je potrebno, dati mu 9 mg/ml (0.9%) otopinu natrijeva klorida intravenskom infuzijom. Prolazni hipotenzivni odgovor nije kontraindikacija za uzimanje idućih doza, pri čijoj primjeni obično nema poteškoća jednom kada se tlak povisi, nakon povećanja volumena.

Stenoza aortnog ili mitralnog zaliska / hipertrofična kardiomiopatija

Kao i druge ACE-inhibitore i perindopril je potrebno oprezno davati bolesnicima sa stenozom mitralnog zaliska i opstrukcijom istjecanja krvi iz lijeve klijetke, npr. stenozom aorte ili hipetrofičnom kardiomiopatijom.

Oštećenje bubrega

U slučaju oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 ml/min) preporučuje se primjena monokomponenti i individualna titracija doze.

U tih bolesnika rutinsko praćenje razine kalija i kreatinina je sastavni dio uobičajene medicinske prakse.

U nekih bolesnika s bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom bubrežne arterije kada je postojao samo jedan bubreg, pri liječenju ACE-inhibitorima uočen je porast vrijednosti uree i kreatinina u serumu, obično reverzibilan nakon prekida liječenja. Ta je pojava posebno vjerojatna u bolesnika s insuficijencijom bubrega. Ako je prisutna i renovaskularna hipertenzija, povećava se rizik od teške hipotenzije i insuficijencije bubrega. U nekih bolesnika s hipertenzijom i bez jasne postojeće bolesti bubrežnih krvnih žila u anamnezi, porasla je razina uree i kreatinina u serumu, obično malo i prolazno, osobito ako je perindopril primjenjivan istodobno s diureticima. Ta je pojava vjerojatnija u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega u anamnezi.

Zatajenje jetre

U rijetkim je slučajevima primjena ACE-inhibitora bila povezana s pojavom sindroma koji započinje kolestatskom žuticom i napreduje do fulminantne nekroze jetre i (katkada) smrti. Mehanizam nastanka tog sindroma nije poznat. Ako se u bolesnika koji primaju ACE-inhibitore javi žutica ili značajan porast vrijednosti jetrenih enzima, potrebno je prekinuti liječenje ACE-inhibitorom, a bolesnike na primjeren način medicinski pratiti.

Rasa

ACE-inhibitori češće uzrokuju angioedem u bolesnika crne rase negoli u bolesnika ostalih rasa. Kao i ostali ACE-inhibitori i perindopril se može pokazati manje učinkovitim u snižavanju krvnog tlaka u pripadnika crne rase negoli u pripadnika ostalih rasa, možda zbog veće prevalencije niske razine renina u pripadnika crne rase s hipertenzijom.

Kašalj

Bilo je prijava kašlja pri uzimanju ACE-inhibitora. U karakterističnom slučaju, kašalj nije produktivan, traje i nestaje nakon prekida liječenja. Kašalj prouzročen uzimanjem ACE-inhibitora potrebno je uzeti u obzir pri diferencijalnoj dijagnostici kašlja.

Kirurški zahvat/anestezija

U bolesnika koji se podvrgavaju većim kirurškim zahvatima ili tijekom anestezije anesteticima koji izazivaju hipotenziju, kombinacija perindoprila i amlodipina može blokirati stvaranje angiotenzina II nakon kompenzacijskog oslobađanja renina. Stoga je liječenje potrebno prekinuti dan prije kirurškog zahvata. Javi li se hipotenzija i ocijeni da je nastupila opisanim mehanizmom, ona se može korigirati povećanjem volumena.

Hiperkalemija

Porast serumske koncentracije kalija zabilježen je u nekih bolesnika koji su liječeni ACE inhibitorima, uključujući perindopril. ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalemiju jer inhibiraju otpuštanje aldosterone. Taj učinak obično nije zanačajan kod bolesnika s normalnom funkcijom bubrega.

Čimbenici rizika za razvoj hiperkalijemije uključuju renalnu insuficijenciju, pogoršanje renalne funkcije, dob (> 70 godina), šećernu bolest, interkurentne događaje, posebno dehidrataciju, akutno srčano zatajenje, metaboličku acidozu, istodobno uzimanje diuretika koji čuvaju kalij (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren i amilorid), uzimanje pripravaka kalija ili nadomjestaka soli koji sadržavaju kalij; ili obuhvaćaju bolesnike koji uzimaju druge lijekove povezane s porastom razine serumskog kalija (npr. heparin, kotrimoksazol, također poznat kao trimetoprim/sulfametoksazol) I osobito antagoniste aldosterona ili blokatore angiotenzinskih receptora. Primjena pripravaka kalija, diuretika koji čuvaju kalij ili nadomjestaka soli koji sadržavaju kalij u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega može uzrokovati značajan porast serumske koncentracije kalija.

Hiperkalemija može uzrokovati ozbiljne, ponekad i fatalne aritmije. Diuretike koji čuvaju kalij i blokatore angiotenzinskih receptora treba primjenjivati s oprezom kod bolesnika koji uzimaju ACE inhibitore, te treba pratiti razinu serumskog kalija i bubrežnu funkciju. U slučaju da se smatra potrebnom istodobna primjena perindoprila s gore navedenim pripravcima, preporučuje se oprez kao i redovito praćenje razine serumskog kalija.

Bolesnici s dijabetesom

U bolesnika s dijabetesom, koji uzimaju peroralne antidijabetike ili inzulin, potrebno je pažljivo pratiti razinu glukoze tijekom prvog mjeseca uzimanja ACE-inhibitora..

Povezano s amlodipinom

Mjere opreza pri uporabi

Sigurnost i djelotvornost amlodipina nisu utvrđene u hipertenzivnim krizama.

Zatajenje srca

U liječenju bolesnika sa zatajenjem srca neophodan je oprez.

U dugotrajnom, placebom kontroliranom ispitivanju u koje su uključeni bolesnici s teškim zatajenjem srca (NYHA stupanj III. i IV.), prijavljena incidencija pulmonalnog edema bila je viša u skupini liječenoj amlodipinom nego u skupini liječenoj placebom. Blokatore kalcijevih kanala, uključujući i amlodipin, potrebno je primjenjivati s oprezom u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca jer mogu povećati rizik od budućih kardiovaskularnih događaja i mortaliteta.

Oštećenje jetre

Poluvrijeme amlodipina je produljeno i vrijednosti AUC-a su više u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre te još nisu utvrđene preporuke za doziranje. Amlodipin je stoga potrebno uvoditi u dozi sa donjeg kraja raspona doziranja te uz oprez i kod samog uvođenja i kod povećavanja doze. Kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre može biti potrebna polagana titracija doze i pažljivo praćenje.

Stariji

Prilikom povećanja doze u starijih bolesnika neophodan je oprez.

Zatajenje bubrega

Amlodipin se može kod tih bolesnika primijeniti u normalnim dozama. Promjene koncentracije amlodipina u plazmi nisu povezane sa stupnjem oštećenja bubrega.

Amlodipin se ne može ukloniti dijalizom.

Povezano s kombinacijom perindoprila i amlodipina

Sva ranije navedena upozorenja povezana s primjenom pojedinih komponenti ovog lijeka također se odnose na fiksnu kombinaciju perindoprila i amlodipina.

Mjere opreza pri primjeni

Interakcije

Ne preporučuje se istodobna primjena kombinacije perindoprila i amlodipina s litijem, diureticima koji štede kalij ili dodacima kalija te dantrolenom.

Pomoćne tvari:

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Izomalt

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Povezano s perindoprilom

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE-inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS.

Lijekovi koji povećavaju rizik nastanka angioedema

Istodobna primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana zbog povećanog rizika nastanka angioedema. Primjena sakubitrila/valsartana se smije započeti tek 36 sati nakon uzimanja posljednje doze perindoprila. Ako se liječenje sakubitrilom/valsartanom prekida, liječenje perindoprilom može započeti tek 36 sati nakon posljednje doze sakubitrila/valsartana. Istodobna primjena ACE inhibitora i racekadotrila, inhibitora mTOR-a (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptina (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može također povećati rizik nastanka angioedema.

Lijekovi koji induciraju hiperkalijemiju

Iako kalij u serumu obično ostaje u granicama normale, kod nekih bolesnika liječenih perindopril/amplodipinom može se pojaviti hiperkalijemija. Neki lijekovi ili terapijske klase povisuju pojavu hiperkalijemije: aliskiren, soli kalija, diuretici koji štede kalij (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), ACE inhibitori, antagonisti angiotenzin II receptora, nesteroidni protuupalni lijekovi, heparini, imunosupresivi poput ciklosporina ili takrolimusa, trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) jer je poznato da se trimetoprim može ponašati kao diuretik koji štedi kalij poput amilorida. Kombinacija ovih lijekova povisuje rizika nastanka hiperkalijemije. Shodno tome ne preporučuje se istodobna primjena perindopril/amlodipina s gore navedenim lijekovima. U

slučaju da se istodobna primjena smatra potrebnom, preporučuje se oprez kao i redovito praćenje razine serumskog kalija.

Istodobna primjena je kontraindicirana:

Aliskiren

Kod bolesnika s dijabetesom ili s oštećenjem bubrega povećava se rizik nastanka hiperkalijemije, pogoršanja funkcije bubrega kao i kardiovaskularnog oboljenja i smrtnosti.

Izvantjelesno liječenje

Izvantjelesno liječenje kod kojeg krv dolazi u kontakt s negativno nabijenim površinama kao kod dijalize ili hemofiltracije s određenim membranama visoke protočnosti (npr. poliakrilonitrilne membrane) te afereza lipoproteina niske gustoće s dekstran sulfatom kontraindicirani su zbog povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija. Ukoliko je potrebno takvo liječenje, u obzir treba uzeti mogućnost primjene drugačijeg tipa membrane za dijalizu ili nekog drugog antihipertenziva.

Istodobna primjena koja se ne preporučuje

Aliskiren

Kod bolesnika, osim onih s dijabetesom ili s oštećenjem funkcije bubrega, povećava se rizik nastanka hiperkalijemije, pogoršanja funkcije bubrega kao i kardiovaskularnog oboljenja i smrtnosti.

Istodobna primjena ACE inhibitora i blokatora angiotenzinskih receptora

U literaturi je prijavljeno da je istodobna primjena ACE inhibitora i blokatora angiotenzinskih receptora kod bolesnika s aterosklerotskom bolešću, zatajenjem srca ili dijabetesom s oštećenjem krajnjih organa povezana s povišenom pojavom hipotenzije, sinkope, hiperkalijemije i pogoršanjem funkcije bubrega (uključujući i akutno zatajenje bubrega) u usporedbi sa samostalnom primjenom lijeka koji utječe na sustav renin-angiotenzin-aldosteron. Dvostruka blokada (npr. istodobna primjena ACE inhibitora s blokatorom angiotenzinskih receptora) treba se ograničiti na pojedinačne slučajeve s pomnim praćenjem bubrežne funkcije, razine kalija i krvnog tlaka.

Estramustin

Povećan je rizik nastanka nuspojava kao što je angioneurotski edem (angioedem).

Diuretici koji štede kalij (npr. triamteren, amilorid), soli kalija

Hiperkalijemija (moguće smrtonosna), osobito povezana sa oštećenjem funkcije bubrega (dodatni hiperkalemični učinak). Ne preporučuje se istodobna primjena perindoprila s gore navedenim lijekovima. Međutim, ukoliko je istodobna primjena nužna, moraju se primijeniti uz oprez i s čestim određivanjem vrijednosti serumskog kalija. Za primjenu spironolaktona kod zatajenja srca, vidjeti niže.

Litij

Bilo je prijava reverzibilnog porasta koncentracije serumskog litija i pojave toksičnosti (jake neurotoksičnosti) pri istodobnoj primjeni litija i ACE-inhibitora. Primjena perindoprila istodobno s litijem se ne preporučuje, no pokaže li se ta kombinacija potrebnom, potrebno je pomno pratiti razinu serumskog litija.

Istodobna primjena koja zahtijeva posebnu pozornost

Antijabetici (inzulini, peroralni hipoglikemijski lijekovi)

Epidemiološka ispitivanja upućuju na pretpostavku da se pri istodobnoj primjeni ACE inhibitora s antidijabeticima (inzulini, peroralni hipoglikemijski lijekovi) može pojačati učinak na sniženje razine glukoze te se javlja rizik od hipoglikemije. Čini se da je ta pojava vjerojatnija u prvim tjednima uzimanja kombinacije tih lijekova i u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega.

Diuretici koji ne štede kalij

U bolesnika koji uzimaju diuretike, posebno u onih s nedostatnim volumenom i/ili nedostatkom soli, krvni se tlak na početku liječenja ACE inhibitorom može prekomjerno sniziti. Mogućnost hipotenzijskog učinka može se smanjiti obustavom diuretika, povećanjem volumena ili povećanim unosom soli prije početka primjene niskih doza perindoprila koje se potom povećavaju.

U arterijskoj hipertenziji, kada postoji mogućnost da je prethodno liječenje diuretikom uzrokovalo nedostatak volumena i/ili nedostatak soli, liječenje diuretikom mora se obustaviti prije započinjanja liječenja ACE inhibitorom, nakon čega se u terapiju može ponovno uvesti diuretik koji ne štedi kalij, ili se liječenje ACE inhibitorom započinje nižom dozom lijeka koja se postupno povisuje.

U liječenju zatajenja srca pomoću diuretika, liječenje ACE inhibitorom treba započeti u vrlo niskoj dozi, po mogućnosti nakon smanjenja doze diuretika koji ne štedi kalij. Kod svih bolesnika, tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja ACE inhibitorom mora se pratiti funkcija bubrega (razina kreatina).

Diuretici koji štede kalij (eplerenon, spironolakton)

Sa eplerenonom ili spironolaktonom pri dozama između 12,5 mg i 50 mg dnevno i s niskim dozama ACE inhibitora. U liječenju srčanog zatajenja II. do IV. stupnja (NYHA) s ejekcijskom frakcijom < 40% kod bolesnika ranije liječenih ACE inhibitorima i diureticima Henleove petlje, povišen je rizik nastanka hiperkalijemije, potencijalno smrtonosne, osobito pri nepridržavanju preporuka vezanih uz propisivanje ove kombinacije lijekova. Prije početka liječenja treba provjeriti postoje li hiperkalijemija i oštećenje funkcije bubrega. Preporučuje se pomno praćenje kalijemije i kreatininemije i to u prvom mjesecu liječenja jednom tjedno, a nakon toga jednom mjesečno.

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) uključujući acetilsalicilatnu kiselinu ≥ 3 g/dan:

Istodobna primjena ACE-inhibitora s nesteroidnim protuupalnim lijekovima (npr. acetilsalicilatna kiselina pri protuupalnim dozama, COX-2 inhibitori, te neselektivni nesteroidni protuupalni lijekovi) može dovesti do slabljenja njihovih antihipertenzivnih učinaka. Konkomitantna primjena ACE- inhibitora i nesteroidnih protuupalnih lijekova dovodi do povećanog rizika od pogoršanja bubrežne funkcije, uključujući i nastanak akutne bubrežne insuficijencije te porasta razine kalija, osobito kod bolesnika s postojećom slabom funkcijom bubrega. Ovu kombinaciju treba primijeniti s oprezom, osobito kod starijih bolesnika. Bolesnike treba odgovarajuće hidrirati te se mora razmotriti mogućnost praćenja bubrežne funkcije nakon početka konkomitantne terapije i periodično tijekom liječenja.

Istodobna primjena koja se mora razmotriti

Simpatomimetici

Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivne učinke ACE-inhibitora.

Soli zlata

Nitritoidne reakcije (simptomi uključuju crvenilo lica uz osjećaj vrućine, mučninu, povraćanje i hipotenziju) rijetko su zabilježene pri istodobnoj primjeni parenteralnih soli zlata (natrij aurotiomalat) i ACE-inhibitora, uključujući i perindopril.

Povezano s amlodipinom

Istodobna primjena koja se ne preporučuje

Dantrolen (infuzija)

U životinja je zabilježena letalna ventrikularna fibrilacija i kardiovaskularni kolaps povezani s hiperkalijemijom nakon primjene verapamila i intravenoznog dantrolena. Zbog rizika od nastanka hiperkalijemije, preporučuje se izbjegavati istodobnu primjenu blokatora kalcijevih kanala kao što je amlodipin kod bolesnika sklonih malignoj hipertermiji i kod liječenja maligne hipertermije.

Istodobna primjena koja zahtjeva posebnu pažnju Lijekovi koji induciraju CYP3A4

Pri istodobnoj primjeni poznatih induktora CYP3A4, koncentracija amlodipina u plazmi može se razlikovati. Stoga je potrebno pratiti krvni tlak i razmotriti reguliranje doze tijekom i nakon

istodobnog liječenja, osobito s jakim induktorima CYP3A4 (npr. rifampicin, gospina trava (Hypericum perforatum)).

Lijekovi koji inhibiraju CYP3A4

Istodobna primjena amlodipina s jakim ili umjerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antifungici, makrolidi kao npr. eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) može dovesti do povećane izloženosti amlodipinu. Klinički značaj tih farmakokinetičkih varijacija može biti više naglašen u starijoj populaciji. Zbog toga može biti potrebno kliničko praćenje i prilagodba doze.

Postoji povećan rizik od hipotenzije u bolesnika koji primaju klaritromicin s amlodipinom. Preporučuje se pažljivo praćenje bolesnika kada se amlodipin primjenjuje istodobno s klaritromicinom.

Istodobna primjena koju je potrebno uzeti u obzir

Hipotenzivni učinci amlodipina su aditivni drugim lijekovima s antihipertenzivnim djelovanjem.

Takrolimus

Postoji rizik od povišene razine takrolimusa u krvi kada se primjenjuje istodobno s amlodipinom. Kako bi sa izbjegla toksičnost takrolimusa, primjena amlodipina u bolesnika liječenih takrolimusom zahtijeva praćenje razine takrolimusa u krvi i prilagođavanje doze takrolimusa kada je potrebno.

Inhibitori ciljne molekule rapamicina u sisavaca (mTOR)

Inhibitori mTOR-a, kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus, supstrati su CYP3A. Budući je amlodipin slab inhibitor CYP3A, on može povećati izloženost inhibitorima mTOR-a kod istodobne primjene.

Ciklosporin

Nisu provedena ispitivanja interakcija ciklosporina i amlodipina u zdravih dobrovoljaca ili drugim skupinama osim u bolesnika s transplantacijom bubrega u kojih je opaženo varijabilno povećanje najniže koncentracije (prosječno 0% - 40%) ciklosporina. Potrebno je razmotriti praćenje razina ciklosporina u bolesnika s transplantacijom bubrega koji primaju amlodipin te, po potrebi, smanjiti dozu ciklosporina.

Simvastatin

Istodobna primjena višestrukih doza od 10 mg amlodipina sa 80 mg simvastatina dovela je do 77%- tnog povećanja izloženosti simvastatinu u odnosu na primjenu simvastatina u monoterapiji. Dozu simvastatina u bolesnika liječenih amlodipinom potrebno je ograničiti na 20 mg na dan.

Ostale kombinacije

U kliničkim ispitivanjima interakcija, amlodipin nije djelovao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili varfarina.

Ne preporučuje se primjena amlodipina s grejpom ili sokom od grejpa jer bioraspoloživost može biti povećana u nekih bolesnika, što dovodi do pojačanog snižavanja krvnog tlaka.

Povezano s kombinacijom perindoprila i amlodipina

Istodobna primjena koja zahtjeva posebnu pažnju

Baklofen

Povećava antihipertenzivni učinak. Potrebna je kontrola krvnog tlaka te prilagodba doze antihipertenziva po potrebi.

Istodobna primjena koju je potrebno uzeti u obzir

Antihipertenzivni lijekovi (npr. beta blokatori) i vazodilatatori

Istodobna primjena tih lijekova može pojačati hipotenzivne učinke perindoprila i amlodipina. Istodobna primjena s nitroglicerinom te drugim nitratima ili vazodilatatorima može još jače sniziti vrijednosti krvnog tlaka, i shodno tome, tu primjenu treba oprezno razmotriti.

Kortikosteroidi, tetrakosaktid

Smanjenje antihipertenzivnog učinka (zadržavanje vode i soli zbog primjene korikosteroida)

Alfa-blokatori (prazosin, alfuzosin, doksazosin, tamsulozin, terazosin)

Pojačan antihipertenzivni učinak i povećan rizik od ortostatske hipotenzije.

Amifostin

Može pojačati antihipertenzivni učinak amlodipina

Triciklički antidepresivi/antipsihotici/anestetici

Pojačan antihipertenzivni učinak i povećan rizik od ortostatske hipotenzije.

Uzimajući u obzir djelovanje pojedinačnih komponenti ove kombinacije na trudnoću i dojenje, ne preporučuje se primjena kombinacije perindoprila i amlodipina tijekom prvog tromjesečja trudnoće. Primjena kombinacije perindoprila i amlodipina kontraindicirana je tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće

Primjena kombinacije perindoprila i amlodipina ne preporučuje se tijekom dojenja. Potrebno je donijeti odluku ili o prekidu dojenja ili o prekidu liječenja kombinacijom perindoprila i amlodipina, uzimajući u obzir važnost ove terapije za majku.

Trudnoća

Povezano s perindoprilom

Ne preporučuje se primjena ACE-inhibitora u prvom tromjesečju trudnoće. Njihova je primjena kontraindicirana u drugom i trećem tromjesečju trudnoće.

Na temelju epidemioloških dokaza koji se odnose na teratogeni rizik nakon izlaganja ACE- inhibitorima u prvom tromjesečju trudnoće, ne može se donijeti jasan zaključak, međutim, ne može se isključiti mali porast rizika. Osim u slučaju da je nastavak liječenja ACE-inhibitorom neophodan, bolesnice koji planiraju trudnoću trebaju ovo liječenje zamijeniti nekim drugim antihipertenzivnim liječenjem kojem je utvrđen sigurnosni profil u trudnoći. Ako se utvrdi trudnoća, liječenje ACE- inhibitorima potrebno je odmah obustaviti i, ako je prikladno, prijeći na liječenje drugim lijekom.

Poznato je da izloženost ACE-inhibitoru tijekom drugog i trećeg tromjesečja izaziva u čovjeka fetotoksičnost (oslabljena funkcija bubrega, oligohidramnion, usporena osifikacija kostiju lubanje) i neonatalnu toksičnost (neonatalno zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija).

U slučaju izloženosti ACE-inhibitoru u razdoblju od drugog tromjesečja trudnoće nadalje preporučuju se pregledi ultrazvukom radi procjene bubrežne funkcije i stanja lubanje.

Dojenčad čije su majke uzimale ACE-inhibitore potrebno je pažljivo pratiti radi pojave hipotenzije.

Povezano s amlodipinom

Sigurnost primjene amlodipina u trudnica nije utvrđena.

U ispitivanjima na životinjama opažena je reproduktivna toksičnost kod visokih doza. Primjena u trudnoći preporučuje se samo ako ne postoji sigurniji drugi lijek te kada sama bolest predstavlja veći rizik za majku i fetus.

Dojenje

Povezano s perindoprilom

Budući da nema podataka o primjeni perindoprila tijekom dojenja, ne preporučuje se njegova primjena tijekom dojenja te je poželjno liječenje lijekovima koji imaju ustanovljen sigurnosni profil tijekom dojenja, osobito kod dojenja novorođenčadi i nedonoščadi.

Povezano s amlodipinom

Amlodipin se izlučuje u majčino mlijeko. Procijenjen je udio majčine doze koju primi dojenče, i njegov interkvartilni raspon iznosio je od 3 – 7 %, uz maksimum od 15 %. Učinak amlodipina na dojenčad nije poznat. Pri donošenju odluke o nastavku/prestanku dojenja ili nastavku/prestanku liječenja amlodipinom potrebno je uzeti u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja amlodipinom za majku.

Plodnost

Povezano s perindoprilom

Nema učinka na reproduktivnu sposobnost ili plodnost.

Povezano s amlodipinom

U nekih bolesnika liječenih blokatorima kalcijevih kanala zabilježene su reverzibilne biokemijske promjene u glavi spermija. Klinički podaci o potencijalnom učinku amlodipina na plodnost su nedostatni. U jednoj studiji na štakorima zabilježeni su neželjeni učinci na plodnost kod mužjaka.

Utjecaj kombinacije perindoprila i amlodipina na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima nije ispitan.

Amlodipin može imati manji ili umjeren utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ako bolesnici osjete omaglicu, glavobolju, umor, iscrpljenost ili mučninu, njihova sposobnosti reagiranja može biti narušena. Preporučuje se oprez, osobito na početku liječenja.

1. Sažetak sigurnosnog profila Najčešće nuspojave prijavljene za perindopril i amlodipin odvojeno su: edem, somnolencija, omaglica, glavobolja (osobito na početku liječenja), disgeuzija, parestezija, poremećaji vida (uključujući diplopiju), tinitus, vrtoglavica, palpitacije, crvenilo uz osjećaj vrućine, hipotenzija (i učinci koji su posljedica hipotenzije), dispneja, kašalj, bolovi u abdomenu, mučnina, povraćanje, dispepsija, poremećaji pražnjenja crijeva, proljev, konstipacija, pruritus, osip, egzantema, oticanje zglobova (oticanje gležnjeva), spazam mišića, umor, astenija.
2. Tablični prikaz nuspojava Sljedeće nuspojave zabilježene su tijekom kliničkih ispitivanja i/ili nakon stavljanja lijeka u promet kod perindoprila ili amlodipina uzetih pojedinačno i klasificirane su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i prema sljedećoj učestalosti: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). MedDRA klasifikacija organskih sustava Nuspojava Učestalost Amlodipin Perindopril Infekcije i infestacije Rinitis Manje često Vrlo rijetko Poremećaji krvi i limfnog sustava Eozinofilija - Manje često* Leukopenija/neutropenija (vidjetidioupozorenja i mjere opreza) Vrlo rijetko Vrlo rijetko Agranulocitoza ili pancitopenija - Vrlo rijetko Trombocitopenija Vrlo rijetko Vrlo rijetko Hemolitička anemija enzimski specifična u bolesnika s kongenitalnim deficitom G-6PDH - Vrlo rijetko Poremećajiimunološkog sustava Preosjetljivost Vrlo rijetko Manje često Endokrini poremećaji Sindrom neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretskog hormona(SIADH) - Rijetko Poremećaji metabolizma i prehrane Hiperglikemija Vrlo rijetko - Hipoglikemija - Manje često* Hiponatrijemija - Manje često* Hiperkalijemija, koja jereverzibilna nakon prekida liječenja - Manje često* Psihijatrijski poremećaji Nesanica Manje često - Promjene raspoloženja (uključujućianksioznost) Manje često Manje često Depresija Manje često Manje često Poremećaji sna - Manje često Poremećaji živčanog sustava Somnolencija (osobito na početkuliječenja) Često Manje često* Omaglica (osobito na početkuliječenja) Često Često Glavobolja (osobito na početkuliječenja) Često Često Disgeuzija Manje često Često Tremor Manje često - Hipoestezija Manje često - Parestezija Manje često Često Sinkopa Manje često Manje često* Hipertonija Vrlo rijetko - Periferna neuropatija Vrlo rijetko - 13 H A L M E D21 - 11 - 2023O D O B R E N O Ekstrapiramidalni poremećaj (ekstrapiramidalni sindrom) Nepoznato - Moždani udar, potencijalno kao posljedica pretjerane hipotenzije u visokorizičnih bolesnika - Vrlo rijetko Konfuzno stanje Rijetko Vrlo rijetko Poremećaji oka Oštećenje vida Često Često Diplopija - Često Poremećaji uha i labirinta Tinitus Manje često Često Vrtoglavica - Često Srčani poremećaji Palpitacije Često Manje često* Tahikardija - Manje često Angina pektoris - Vrlo rijetko Infarkt miokarda, moguće kao posljedica pretjerane hipotenzije u visoko rizičnih bolesnika (vidjetidioupozorenja i mjere opreza) Vrlo rijetko Vrlo rijetko Aritmija (uključujući bradikardiju, ventrikularnu tahikardiju ifibrilaciju atrija) Manje često Vrlo rijetko Krvožilni poremećaji Navale crvenila Često Rijetko Hipotenzija (i učinci koji supovezani s hipotenzijom) Manje često Često Vaskulitis Vrlo rijetko Manje često* Raynaudov fenomen - Nepoznato Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Dispneja Često Često Kašalj Manje često Često Bronhospazam - Manje često Eozinofilna pneumonija - Vrlo rijetko Poremećaji probavnog sustava Hiperplazija gingive Vrlo rijetko - Bolovi u abdomenu Često Često Mučnina Često Često Povraćanje Manje često Često Dispepsija Često Često Poremećaji pražnjenja crijeva Često - Suha usta Manje često Manje često Proljev Često Često Konstipacija Često Često Pankreatitis Vrlo rijetko Vrlo rijetko Gastritis Vrlo rijetko - Poremećaji jetre i žuči Hepatitis, žutica Hepatitis - citolitički ili kolestatski Vrlo rijetko- -Vrlo rijetko Povišenje razine enzima jetre(uglavnom povezano s kolestazom) Vrlo rijetko - Poremećaji kože i potkožnog tkiva Quinckeov edem Angioedem lica, ekstremiteta,usana, sluznica, jezika, glotisa i/ili larinksa Vrlo rijetko Vrlo rijetko -Manje često Eritem multiformni Vrlo rijetko Vrlo rijetko Alopecija Manje često - Purpura Manje često - 14 H A L M E D21 - 11 - 2023O D O B R E N O Promjene boje kože Manje često Manje često Hiperhidroza Manje često Manje često Pruritus Manje često Često Osip, egzantema Manje često Često Urtikarija Manje često Manje često Stevens-Johnsonov sindrom Vrlo rijetko - Toksična epidermalna nekroliza Nepoznato - Eksfolijativni dermatitis Vrlo rijetko - Fotoosjetljive reakcije Vrlo rijetko Manje često* Pogoršanje psorijaze - Rijetko Pemfigoid - Manje često* Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Oticanje gležnjeva Često - Artralgija Manje često Manje često* Mialgija Manje često Manje često* Mišićni grčevi Često Često Bolovi u leđima Manje često - Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Poremećaji mokrenja, noćnomokrenje, polakiurija Manje često - Oštećenje bubrega - Manje često Anurija/Oligurija - Rijetko Akutno bubrežno zatajenje - Rijetko Poremećajireproduktivnog sustava i dojki Ginekomastija Manje često - Erektilna disfunkcija Manje često Manje često Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Edem Vrlo često - Periferni edem - Manje često Umor Često - Bolovi u prsištu Manje često Manje često* Astenija Često Često Bol Manje često - Malaksalost Manje često Manje često* Pireksija - Manje često* Pretrage Porast tjelesne težine, smanjenjetjelesne težine Manje često - Porast vrijednosti bilirubina Rijetko Porast jetrenih enzima - Rijetko Porast vrijednosti ureje - Manje često* Porast vrijednosti kreatinina Manje često* Sniženi hemoglobin i sniženihematokrit - Vrlo rijetko Ozljede, trovanja i proceduralnekomplikacije Pad Manje često** Učestalost izračunata iz kliničkih ispitivanja za nuspojave otkrivene iz spontanih prijavaPrijavljivanje sumnji na nuspojavu Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Nema podataka o predoziranju kombinacijom perindoprila i amlodipina u ljudi. Podaci o namjernom predoziranju amlodipinom su ograničeni.

Simptomi: postojeći podaci sugeriraju da bi predoziranje većim količinama lijeka moglo izazvati prekomjernu perifernu vazodilataciju s posljedičnim refleksnom tahikardijom. Zabilježeni su slučajevi značajne i vjerojatno prolongirane sistemske hipotenzije što dovodi do i uključuje nastanak šoka sa smrtnim ishodom.

Prijavljeni su rijetki slučajevi nekardiogenog plućnog edema kao posljedice predoziranja amlodipinom, koji se može manifestirati s odgođenim početkom (24-48 sati nakon ingestije) i zahtijevati respiratornu potporu. Rano uvedene mjere oživljavanja (uključujući preopterećenje tekućinom) radi održavanja perfuzije i minutnog volumena srca mogu biti precipitirajući čimbenici.

Liječenje: Klinički značajna hipotenzija zbog predoziranja amlodipinom zahtijeva aktivnu kardiovaskularnu potporu, uključujući učestalo nadziranje kardijalne i respiratorne funkcije, elevaciju ekstremiteta te praćenje cirkulirajućeg volumena tekućine i volumena izlučenog urina.

Primjena vazokonstriktora, ako nije kontraindicirana, može pomoći u očuvanju krvožilnog tonusa i krvnog tlaka. Intravensko davanje kalcijevog glukonata može biti korisno za sprječavanje učinka blokade kalcijevih kanala.

U pojedinim slučajevima je u liječenju predoziranja korisno ispiranje želuca. U zdravih dobrovoljaca upotreba medicinskog ugljena do 2 sata nakon primjene amlodipina u dozi od 10 mg smanjila je brzinu njegove apsorpcije. Budući da se amlodipin u velikoj mjeri veže na proteine plazme, nije vjerojatno da će dijaliza biti korisna.

Za perindopril, podaci o predoziranju perindoprilom u ljudi su ograničeni.

Među simptome povezane s predoziranjem ACE-inhibitorima ubrajaju se hipotenzija, cirkulacijski šok, poremećaji elektrolita, zatajenje bubrega, hiperventilacija, tahikardija, palpitacije, bradikardija, omaglica, anksioznost i kašalj.

Preporučeno liječenje pri predoziranju je intravenska infuzija fiziološke otopine. Nastupi li hipotenzija, bolesnika treba staviti u položaj predviđen za stanje šoka. Ako je moguće, valja razmotriti davanje infuzije angiotenzina II i/ili intravenskih kateholamina. Perindopril se iz sistemskog krvotoka može ukloniti hemodijalizom. Postavljanje stimulatora srca indicirano je u slučaju bradikardije koja ne reagira na liječenje. Treba kontinuirano provjeravati vitalne znakove te razinu serumskih elektrolita i kreatinina.