Dalneva

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u pomoćnim tvarima

Vezano za perindopril

• Preosjetljivost na perindopril ili bilo koji drugi ACE inhibitor.
• Pojava angioedema povezanog s prethodnom terapijom ACE inhibitorima.
• Nasljedni ili idiopatski angioedem.
• Drugo i treće tromjesečje trudnoće.
• Izvantjelesno liječenje kod kojeg krv dolazi u kontakt s negativno nabijenim površinama.
• Značajna bilateralna stenoza bubrežne arterije ili stenoza bubrežne arterije u jednom funkcionalnom bubregu.
• Istodobna primjena sa sakubitrilom/valsartanom. Liječenje Dalnevom ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze sakubitrila/valsartana.Vezano za amlodipin
• Teška hipotenzija.
• Preosjetljivost na amlodipin ili bilo koji drugi dihidropiridin.
• Šok, uključujući kardiogeni šok.
• Opstrukcija izlaznog trakta lijeve klijetke (npr. visoki stupanj stenoze aortalnog zaliska).
• Hemodinamski nestabilno zatajenje srca nakon akutnog infarkta miokarda.Vezano za Dalnevu Sve gore navedene kontraindikacije vezane za pojedinu komponentu odnose se i na fiksnu kombinaciju sadržanu u Dalnevi.
• Preosjetljivost na neku od pomoćnih tvari navedenih u pomoćnim tvarima
• Istodobna primjena Dalneve s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GFR <60 ml/min/1,73 m ²).

Sva dolje navedena upozorenja vezana za pojedinu komponentu odnose se i na fiksnu kombinaciju sadržanu u Dalnevi.

Vezano za perindopril

Posebna upozorenja

Preosjetljivost/angioedem

Angioedem lica, udova, usana, sluznica, jezika, glotisa i/ili grkljana rijetko je zabilježen u bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući perindopril. Može se pojaviti u bilo koje vrijeme tijekom liječenja. U takvim slučajevima terapiju Dalnevom treba smjesta prekinuti te je potrebno uvesti i provoditi odgovarajuće praćenje bolesnika sve do potpunog povlačenja simptoma. U slučajevima kada je edem ograničen na lice i usne, stanje se uglavnom popravlja bez terapije, iako su se antihistaminici pokazali korisnima u ublažavanju simptoma.

Angioedem grkljana može imati smrtni ishod. Ako su zahvaćeni jezik, glotis ili grkljan, što može dovesti do opstrukcije dišnih putova, treba smjesta primijeniti hitnu terapiju. Ona može uključivati primjenu adrenalina i/ili održavanje prohodnosti dišnih putova. Bolesnik treba biti pod strogim medicinskim nadzorom sve do potpunog i trajnog prestanka simptoma.

Bolesnici s osobnom anamnezom angioedema nevezanog uz terapiju ACE inhibitorima mogu imati povećan rizik za pojavu angioedema uz terapiju ACE inhibitorom.

U bolesnika liječenih ACE inhibitorima rijetko je prijavljivan angioedem crijeva. Ovi bolesnici imali su bol u trbuhu (s ili bez mučnine ili povraćanja); u nekim slučajevima bez prethodne pojave angioedem lica i s normalnim vrijednostima C-1 esteraza. Angioedem je dijagnosticiran pomoću CT-a abdomena, pomoću ultrazvuka ili na operaciji, a simptomi su se povukli nakon prekida terapije ACE inhibitorom.

Na angioedem crijeva treba posumnjati u diferencijalnoj dijagnozi bolova u trbuhu u bolesnika koji primaju ACE inhibitore.

Istodobna primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana zbog povećanog rizika od angioedema. Liječenje sakubitrilom/valsartanom ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze perindoprila. Liječenje perindoprilom ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze sakubitrila/valsartana.

Istodobna primjena ACE inhibitora s racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom može povećati rizik od angioedema (npr. oticanja dišnih putova ili jezika, koje može i ne mora biti praćeno poremećajem disanja.

Potreban je oprez kod uvođenja liječenja racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom u bolesnika koji već uzima ACE inhibitor.

Anafilaktoidne reakcije tijekom afereze lipoproteina niske gustoće (LDL)

U bolesnika koji su primali ACE inhibitore, u rijetkim slučajevima su tijekom afereze lipoproteina niske gustoće s dekstranom nastale životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije. Ove reakcije mogu se izbjeći privremenom obustavom terapije ACE inhibitorom prije svake afereze.

Anafilaktoidne reakcije tijekom desenzibilizacije

Bolesnici koji su primali ACE inhibitore tijekom desenzibilizacijskog tretmana (npr. na otrov opnokrilaca – osa, pčela) razvili su anafilaktoidne reakcije. U istih bolesnika ove su reakcije bile izbjegnute ako je terapija ACE inhibitorima bila privremeno obustavljena, ali su se ponovo javile nakon nehotičnog ponovnog uvođenja terapije.

Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija

Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija prijavljivane su u bolesnika koji su primali ACE inhibitore. U bolesnika s urednom funkcijom bubrega i bez drugih komplicirajućih faktora, neutropenija se rijetko javlja. Perindopril treba koristiti uz izniman oprez u bolesnika s vaskularnim kolagenskim bolestima, na imunosupresivnoj terapiji, na terapiji alopurinolom ili prokainamidom, ili u bolesnika s kombinacijom ovih komplicirajućih faktora, osobito ako uz to boluju od ranije dijagnosticiranog poremećaja rada bubrega. U nekih od ovih bolesnika razvile su se ozbiljne infekcije, koje u nekoliko primjera nisu reagirale na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ako se perindopril koristi u ovih bolesnika, savjetuje se povremeno (periodično) praćenje broja leukocita, a bolesnike treba podučiti da prijave bilo koji znak infekcije.

Renovaskularna hipertenzija

U nekih bolesnika s bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom bubrežne arterije u jednom funkcionalnom bubregu, pri liječenju ACE inhibitorima uočen je povećan rizik nastanka hipotenzije i insuficijencije bubrega. Primjena diuretika može biti dodatni čimbenik rizika.

Gubitak funkcije bubrega se može pojaviti uz male promjene kreatinina u serumu čak i u bolesnika s jednostranom stenozom bubrežne arterije.

Trudnoća

ACE inhibitore ne treba koristiti tijekom trudnoće. Ako se nastavak terapije ACE inhibitorom ne smatra neophodnim, u bolesnica koje planiraju trudnoću treba uvesti alternativnu antihipertenzivnu terapiju za koju je dokazana sigurna primjena u trudnoći. Ako je utvrđena trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba smjesta obustaviti i uvesti alternativnu terapiju.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje.

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Primarni aldosteronizam

Bolesnici s primarnim hiperaldosteronizmom općenito neće reagirati na antihipertenzivne lijekove inhibitore renin – angiotenzinskog sustava. Stoga se kod njih ne preporučuje primjena ovog lijeka.

Mjere opreza

Hipotenzija

ACE inhibitori mogu dovesti do pada krvnog tlaka. Simptomatska hipotenzija rijetko se viđa u bolesnika s nekompliciranom hipertenzijom i veća je vjerojatnost da će se dogoditi u dehidriranih bolesnika npr. zbog terapije diureticima, smanjenog unosa soli, dijalize, proljeva ili povraćanja, ili u onih koji imaju tešku hipertenziju ovisnu o reninu. U bolesnika s visokim rizikom pojave simptomatske hipotenzije treba pažljivo pratiti krvni tlak, bubrežnu funkciju i serumsku koncentraciju kalija tijekom terapije s Dalnevom.

Slično praćenje potrebno je i u bolesnika s ishemijskom bolesti srca ili cerebrovaskularnom bolesti u kojih bi značajniji pad krvnog tlaka mogao dovesti do infarkta miokarda ili moždanog udara.

Ako dođe do hipotenzije, bolesnika treba staviti u ležeći položaj te ako je potrebno, primijeniti fiziološku otopinu (0,9%-tnu otopinu natrijeva klorida) intravenskom infuzijom. Prolazna epizoda hipotenzije ne predstavlja kontraindikaciju za daljnju primjenu lijeka, koji se uglavnom može bez poteškoća davati nakon povećanja tlaka uslijed povećanja intravaskularnog volumena.

Stenoza aortalnog i mitralnog zaliska/hipertrofična kardiomiopatija

Kao i s drugim ACE inhibitorima, perindopril treba primjenjivati s pojačanim oprezom u osoba sa stenozom mitralnog zaliska te u osoba s opstrukcijom izlaznog trakta lijeve klijetke, poput stenoze aortalnog zaliska i hipertrofičnom kardiomiopatijom.

Oštećenje funkcije bubrega

U slučaju oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 ml/min) preporučuje se individualna titracija pojedinih komponenata lijeka.

Rutinsko praćenje koncentracije kalija i kreatinina dio je uobičajene medicinske skrbi za bolesnike s oštećenom funkcijom bubrega.

U dijela bolesnika s bilateralnom stenozom renalnih arterija ili stenozom renalne arterije solitarnog bubrega, može pri liječenju ACE inhibitorima doći do porasta ureje i kreatinina u serumu, što se najčešće normalizira nakon prekidanja terapije. Ovo je posebno često u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Ako je također prisutna renovaskularna hipertenzija, povećan je rizik pojave zatajenja bubrega. U dijela bolesnika s arterijskom hipertenzijom koji nemaju od ranije poznatu bolest krvnih žila bubrega obično dolazi do malog i reverzibilnog porasta ureje i kreatinina u serumu, posebno ako se perindopril kombinira s diuretikom. Navedeno se češće događa u bolesnika s već postojećim oštećenjem funkcije bubrega.

Zatajenje jetre

ACE inhibitori su rijetko bili povezani s pojavom sindroma koji nastupa kao kolestatska žutica i progredira do fulminantne nekroze jetre i (ponekad) smrti. Mehanizam ovoga sindroma nije razjašnjen. Bolesnici koji primaju ACE inhibitore i razviju žuticu ili značajno povećanje jetrenih enzima trebaju prekinuti terapiju ACE inhibitorom i biti primjereno medicinski praćeni.

Rasa

ACE inhibitori češće dovode do pojave angioedema u osoba crne rase.

Perindopril, kao i drugi ACE inhibitori, može biti manje učinkovit u snižavanju krvnog tlaka u osoba crne rase, što se može objasniti višom prevalencijom niske razine renina u populaciji osoba crne rase s hipertenzijom.

Kašalj

Tijekom upotrebe ACE inhibitora zabilježen je kašalj. Karakteristično, kašalj je neproduktivan, dugotrajan, ali se smiruje nakon prekida terapije. U diferencijalnoj dijagnozi kašlja treba razmotriti i kašalj uzrokovan ACE inhibitorom.

Kirurški zahvati/anestezija

U bolesnika koji su podvrgnuti većim kirurškim zahvatima ili koji su tijekom anestezije izloženi tvarima (anesteticima) koje uzrokuju hipotenziju, perindopril erbumin/amlodipin može blokirati stvaranje angiotenzina II uslijed sekundarnog kompenzatornog otpuštanja renina. Terapiju treba prekinuti jedan dan prije kirurškog zahvata. Ako nastupi hipotenzija te se procijeni da je nastala ovim mehanizmom, ona se može korigirati nadoknadom intravaskularnog volumena.

Kalij u serumu

ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalijemiju jer inhibiraju otpuštanje aldosterona. Taj učinak obično nije značajan u bolesnika koji imaju normalnu bubrežnu funkciju. Međutim, u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom i/ili bolesnika koji uzimaju nadomjeske kalija (uključujući

nadomjeske soli), diuretike koji štede kalij, trimetoprim ili kotrimoksazol (poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol) te osobito antagoniste aldosterona ili blokatore angiotenzinskih receptora, može doći do hiperkalijemije. Diuretike koji štede kalij i blokatore angiotenzinskih receptora potrebno je primjenjivati uz oprez u bolesnika koji se liječe ACE inhibitorima, uz praćenje vrijednosti kalija u serumu i bubrežne funkcije.

Bolesnici s dijabetesom

U bolesnika s dijabetesom koji se liječe oralnim antidijabeticima ili inzulinom, razinu glukoze u krvi treba pažljivo pratiti tijekom prvog mjeseca liječenja ACE inhibitorom.

Vezano za amlodipin

Mjere opreza

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Kao što je slučaj kod svih blokatora kalcijevih kanala, poluvijek eliminacije amlodipina produljen je u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Lijek stoga u ovih bolesnika treba primijeniti uz oprez i uz pažljivo praćenje jetrenih enzima.

Bolesnici sa zatajenjem srca

Bolesnike sa zatajenjem srca treba liječiti s oprezom.

U dugotrajnom, placebom kontroliranom ispitivanju o upotrebi amlodipina u bolesnika u NYHA III i IV funkcijskom razredu zatajenja srca neishemijske etiologije, amlodipin je bio povezan s povećanim brojem prijava edema pluća, u odnosu na placebo, iako nije bilo značajne razlike u incidenciji pogoršanja zatajenja srca u usporedbi s placebom. Blokatore kalcijevih kanala, uključujući i amlodipin, treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca, s obzirom na to da mogu povećati rizik od budućih kardiovaskularnih događaja i smrti.

Starije osobe

Potreban je oprez prilikom povećanja doze amlodipina u starijih bolesnika.

Oštećenje funkcije bubrega

Mogu se primjenjivati uobičajene doze amlodipina u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega. Promjene koncentracije amlodipina u plazmi nisu povezane sa stupnjem oštećenja bubrega.

Amlodipin se ne može ukloniti dijalizom.

Vezano za Dalnevu

Mjere opreza

Interakcije

Istodobna primjena Dalneve s litijem, diureticima koji štede kalij ili pripravcima kalija, ili dantrolenom nije preporučljiva.

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Vezano za perindopril

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS.

Istodobna primjena je kontraindicirana:

Aliskiren

U bolesnika s dijabetesom ili s oštećenjem funkcije bubrega, povećava se rizik nastanka hiperkalijemije, pogoršanja funkcije bubrega kao i kardiovaskularnog oboljenja i smrtnosti.

Izvantjelesno liječenje

Izvantjelesno liječenje kod kojeg krv dolazi u kontakt s negativno nabijenim površinama kao kod dijalize ili hemofiltracije s određenim membranama visoke protočnosti (npr. poliakrilonitrilne membrane) te afereza lipoproteina niske gustoće s dekstran sulfatom kontraindicirani su zbog povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija. Ako je potrebno takvo liječenje, u obzir treba uzeti mogućnost primjene drugačijeg tipa membrane za dijalizu ili nekog drugog antihipertenziva.

Sakubitril/valsartan

Istodobna primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana jer povećava rizik od angioedema.

Istodobna primjena se ne preporučuje:

Aliskiren

U bolesnika, osim onih s dijabetesom ili s oštećenjem funkcije bubrega, povećava se rizik nastanka hiperkalijemije, pogoršanja funkcije bubrega kao i kardiovaskularnog oboljenja i smrtnosti.

Istodobna primjena ACE inhibitora i blokatora angiotenzinskih receptora

U literaturi je prijavljeno da je istodobna primjena ACE inhibitora i blokatora angiotenzinskih receptora u bolesnika s aterosklerotskom bolešću, zatajenjem srca ili dijabetesom s oštećenjem krajnjih organa povezana s učestalijom pojavom hipotenzije, sinkope, hiperkalijemije i pogoršanjem funkcije bubrega (uključujući i akutno zatajenje bubrega) u usporedbi sa samostalnom primjenom lijeka koji utječe na sustav renin-angiotenzin-aldosteron. Dvostruka blokada (npr. istodobna primjena ACE inhibitora s blokatorom angiotenzinskih receptora) treba se ograničiti na pojedinačne slučajeve s pomnim praćenjem bubrežne funkcije, razine kalija i krvnog tlaka.

Estramustin

Povećan je rizik od neželjenih učinaka poput angioedema.

Diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija ili nadomjesci soli koji sadrže kalij

Iako vrijednosti kalija u serumu obično ostaju unutar granica normale, u nekih bolesnika liječenih perindoprilom može se javiti hiperkalijemija. Diuretici koji štede kalij (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), nadomjesci kalija ili nadomjesci soli koji sadrže kalij mogu značajno povisiti vrijednosti kalija u serumu. Potreban je oprez i kada se perindopril primjenjuje istodobno s drugim lijekovima koji povisuju vrijednosti kalija u serumu, kao što su trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) jer je poznato da trimetoprim djeluje poput diuretika koji štedi kalij kao što je amilorid. Stoga se kombinacija perindoprila s navedenim lijekovima ne preporučuje. Ako je istodobna primjena indicirana, treba ih primjenjivati uz oprez i učestalo praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Takrolimus

Tijekom istodobne primjene ACE inhibitora i takrolimusa postoji rizik od pojave hiperkalijemije.

Ciklosporin

Tijekom istodobne primjene ACE inhibitora i ciklosporina može se javiti hiperkalijemija. Preporučuje se praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Heparin

Tijekom istodobne primjene ACE inhibitora i heparina može se javiti hiperkalijemija. Preporučuje se praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Litij

Reverzibilan porast serumske koncentracije litija te toksičnost (ozbiljna neurotoksičnost) opisani su tijekom istodobnog korištenja s ACE inhibitorima. Kombinacija perindoprila i litija se ne preporučuje. Ako se ova kombinacija pokaže neophodnom, preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije litija u serumu.

Istodobna primjena sa sljedećim lijekovima zahtijeva poseban oprez:

Antidijabetici (inzulin, hipoglikemici sa strukturom sulfonamida)

Upotreba ACE inhibitora može pojačati hipoglikemijski učinak inzulina ili hipoglikemika sa strukturom sulfonamida u bolesnika s dijabetesom. U vrlo rijetkim slučajevima mogu nastupiti epizode hipoglikemije (vjerojatno dolazi do poboljšanja tolerancije glukoze s posljedičnom smanjenom potrebom za inzulinom). Čini se da je ta pojava vjerojatnija u prvim tjednima uzimanja kombinacije tih lijekova i u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega.

Diuretici koji ne štede kalij

U bolesnika koji primaju diuretike, a osobito onih koji su dehidrirani i/ili im nedostaje soli, nakon uvođenja terapije ACE inhibitorom može doći do izraženog smanjenja krvnog tlaka. Opasnost od hipotenzivnog učinka može se smanjiti prekidom terapije diuretikom, povećanjem volumena ili unosa soli prije postupnog uvođenja perindoprila koje se započinje niskim dozama.

U arterijskoj hipertenziji, kada postoji mogućnost da je prethodno liječenje diuretikom uzrokovalo nedostatak volumena i/ili nedostatak soli, liječenje diuretikom mora se obustaviti prije započinjanja liječenja ACE inhibitorom, nakon čega se u terapiju može ponovno uvesti diuretik koji ne štedi kalij, ili se liječenje ACE inhibitorom započinje nižom dozom lijeka koja se postupno povisuje.

U liječenju zatajenja srca pomoću diuretika, liječenje ACE inhibitorom treba započeti u vrlo niskoj dozi, po mogućnosti nakon smanjenja doze diuretika koji ne štedi kalij.

U svih bolesnika, tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja ACE inhibitorom mora se pratiti funkcija bubrega (razina kreatinina).

Diuretici koji štede kalij (eplerenon, spironolakton)

S eplerenonom ili spironolaktonom pri dozama između 12,5 mg i 50 mg dnevno i s niskim dozama ACE inhibitora:

U liječenju srčanog zatajenja II. do IV. stupnja (NYHA) s ejekcijskom frakcijom <40% u bolesnika ranije liječenih ACE inhibitorima i diureticima Henleove petlje, povišen je rizik nastanka hiperkalijemije, potencijalno smrtonosne, osobito pri nepridržavanju preporuka vezanih uz propisivanje ove kombinacije lijekova.

Prije početka liječenja kombinacijom treba provjeriti postoje li hiperkalijemija i oštećenje funkcije bubrega.

Preporučuje se pomno praćenje kalemije i kreatininemije i to u prvom mjesecu liječenja jednom tjedno, a nakon toga jednom mjesečno.

Racekadotril i mTOR inhibitori

Istodobna primjena ACE inhibitora s racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom može povećati rizik od angioedema.

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL) uključujući acetilsalicilatnu kiselinu ≥ 3 g/dan

Istodobna primjena ACE-inhibitora s nesteroidnim protuupalnim lijekovima (npr. acetilsalicilatna kiselina u protuupalnim dozama, COX-2 inhibitori, te neselektivni nesteroidni protuupalni lijekovi)

može dovesti do slabljenja njihovih antihipertenzivnih učinaka.

Upotreba NSAIL-a može dovesti do pogoršanja funkcije bubrega, uključujući akutno zatajenje bubrega, te porasta serumske koncentracije kalija, posebno u bolesnika s već postojećom oslabljenom funkcijom bubrega. Ovu kombinaciju treba upotrebljavati s oprezom, osobito u starijih bolesnika.

Bolesnici trebaju biti primjereno hidrirani te treba razmotriti praćenje funkcije bubrega nakon započinjanja istodobne terapije navedenim lijekovima, kao i periodično tijekom liječenja.

Istodobna primjena sa sljedećim lijekovima zahtijeva oprez:

Gliptini (linagliptin, saksagliptin, sitagliptin)

Povećan rizik od nastanka angioedema zbog smanjene aktivnosti dipeptidil peptidaze (DPP-IV), uz istodobnu primjenu s ACE inhibitorom.

Simpatomimetici

Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivni učinak ACE inhibitora.

Soli zlata

U bolesnika koji su liječeni injekcijama zlata (natrijeva aurotiomalata) uz istodobnu primjenu ACE inhibitora, uključujući perindopril, u rijetkim je slučajevima došlo do nitritoidnih reakcija (simptomi uključuju crvenilo lica, mučninu, povraćanje i pad krvnoga tlaka).

Vezano za amlodipin

Ne preporučuje se istodobna primjena sljedećih lijekova:

Dantrolen (u obliku infuzije)

U životinja su primijećene smrtonosne ventrikularne fibrilacije i kardiovaskularni kolaps povezani s hiperkalijemijom nakon primjene verapamila i dantrolena intravenski. Zbog rizika od nastanka hiperkalijemije, preporučuje se izbjegavanje istodobne primjene blokatora kalcijevih kanala kao što je amlodipin u bolesnika podložnih malignoj hipertermiji i kod liječenja maligne hipertermije.

Grejp ili sok od grejpa

Primjena amlodipina s grejpom ili sokom od grejpa nije preporučljiva jer bioraspoloživost može biti povećana u nekih bolesnika što rezultira povećanim učinkom snižavanja krvnog tlaka.

Istodobna primjena sa sljedećim lijekovima zahtijeva poseban oprez:

CYP3A4 inhibitori

Pri istodobnoj primjeni amlodipina s jakim ili umjerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibiroti proteaze, azolni antimikotici, makrolidi poput eritromicina ili klaritromicina, verapamil ili diltiazem) može doći do značajnog povećanja izloženosti amlodipinu koje rezultira povećanim rizikom od hipotenzije.

Klinički značaj ovih farmakokinetičkih varijacija može biti izraženiji u starijih osoba. Stoga može biti potrebno kliničko praćenje i prilagodba doze.

CYP3A4 induktori

Pri istodobnoj primjeni poznatih induktora CYP3A4, koncentracija amlodipina u plazmi može se razlikovati. Stoga je potrebno pratiti krvni tlak i razmotriti reguliranje doze tijekom i nakon istodobnog liječenja, osobito s jakim induktorima CYP3A4 (npr. rifampicin, Hypericum perforatum).

Potrebno je razmotriti istodobnu primjenu sa sljedećim lijekovima:

Učinak amlodipina na sniženje krvnog tlaka je aditivan drugim lijekovima s antihipertenzivnim djelovanjem.

Takrolimus

Postoji rizik od povišene razine takrolimusa u krvi kada se primjenjuje zajedno s amlodipinom, ali

farmakokinetički mehanizam ove interakcije nije potpuno poznat. Kako bi se izbjegla toksičnost takrolimusa, kod istodobne primjene s amlodipinom, potrebno je pratiti razinu takrolimusa u krvi i, ako je potrebno, prilagoditi dozu takrolimusa.

Inhibitori ciljne molekule rapamicina (mTOR)

mTOR inhibitori kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus su supstrati CYP3A. Amlodipin je slab inhibitor CYP3A. Kod istodobne primjene mTOR inhibitora, amlodipin može povećati izloženost mTOR inhibitorima.

Ciklosporin

Nisu provedena ispitivanja interakcije ciklosporina i amlodipina u zdravih dobrovoljaca ili drugim skupinama osim u bolesnika s transplantacijom bubrega u kojih je opaženo varijabilno povećanje najniže koncentracije (prosječno 0%-40%) ciklosporina. Potrebno je razmotriti praćenje razina ciklosporina u bolesnika s transplantacijom bubrega koji primaju amlodipin te po potrebi, smanjiti dozu ciklosporina.

Simvastatin

Istodobna primjena višekratnih doza od 10 mg amlodipina s 80 mg simvastatina dovela je do 77%- tnog povećanja izloženosti simvastatinu, u odnosu na simvastatin kao monoterapiju. U bolesnika koji uzimaju amlodipin, dozu simvastatina treba ograničiti na 20 mg dnevno.

Ostale kombinacije

U ispitivanjima interkacija amlodipin nije utjecao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili varfarina.

Vezano za Dalnevu

Istodobna primjena sa sljedećim lijekovima zahtijeva poseban oprez:

Baklofen

Pojačan antihipertenzivni učinak. Nužno je praćenje krvnog tlaka i funkcije bubrega te prilagodba doze antihipertenziva ako se pokaže potrebnom.

Potrebno je razmotriti istodobnu primjenu sa sljedećim lijekovima:

Antihipertenzivni lijekovi (poput beta-blokatora) i vazodilatatori

Istodobna primjena ovih lijekova može pojačati antihipertenzivni učinak perindoprila i amlodipina. Istodobna primjena s nitroglicerinom i drugim nitratima ili drugim vazodilatatorima može dodatno sniziti krvni tlak te je stoga potreban oprez.

Kortikosteroidi, tetrakosaktidi

Smanjenje antihipertenzivnog učinka (zbog retencije soli i vode uzrokovane kortikosteroidima).

Alfa-blokatori (prazosin, alfuzosin, doksazosin, tamsulozin, terazosin)

Povećan antihipertenzivni učinak i povećan rizik od ortostatske hipotenzije.

Amifostin

Može potencirati antihipertenzivni učinak amlodipina.

Triciklički antidepresivi/antipsihotici/anestetici

Povećan antihipertenzivni učinak i povećan rizik od ortostatske hipotenzije.

Uzimajući u obzir djelovanje pojedinih komponenti ove fiksne kombinacije na trudnoću i dojenje, ne preporučuje se primjena lijeka Dalneva tijekom prvog tromjesečja trudnoće. Primjena lijeka Dalneva

kontraindicirana je tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće.

Primjena lijeka Dalneva se ne preporučuje tijekom dojenja. Potrebno je donijeti odluku da li prekinuti dojenje ili terapiju lijekom Dalneva uzimajući u obzir važnost ove terapije za majku.

Trudnoća

Vezano za perindopril

Upotreba ACE inhibitora ne preporučuje se tijekom prvog tromjesečja trudnoće. Upotreba ACE inhibitora kontraindicirana je tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće.

Epidemiološki podaci vezani uz teratogenost ACE inhibitora u prvom tromjesečju trudnoće nisu jednoznačni; međutim, mali se rizik ne može isključiti. Ako nije neophodan nastavak terapije ACE inhibitorom, u bolesnica koje planiraju trudnoću uputno je uvesti alternativnu antihipertenzivnu terapiju čija se primjena u trudnoći pokazala sigurnom. Kada se potvrdi trudnoća, potrebno je odmah prekinuti terapiju ACE inhibitorom, s mogućnošću uvođenja alternativne antihipertenzivne terapije.

Poznato je da izloženost ACE inhibitoru u drugom i trećem tromjesečju trudnoće dovodi do fetotoksičnosti (oštećenje bubrežne funkcije, oligohidramnion, usporena osifikacija lubanje) i neonatalne toksičnosti (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija). Ako dođe do izloženosti ACE inhibitoru u drugom ili trećem tromjesečju trudnoće preporučuje se ultrazvučni pregled bubrega i lubanje. U novorođenčadi majki koje su uzimale ACE inhibitore treba pomno pratiti dolazi li do pada arterijskog tlaka.

Vezano za amlodipin

Sigurnost primjene amlodipina u trudnica nije utvrđena.

U reproduktivnim ispitivanjima na štakorima nije bilo vidljivih toksičnih učinaka osim kašnjenja termina poroda i dužeg trajanja porođaja pri dozama 50 puta većim od maksimalnih preporučenih doza u ljudi.

Primjena u trudnoći preporučuje se samo ako ne postoji sigurniji alternativni lijek i ako sama bolest predstavlja veći rizik za majku i fetus.

Dojenje

Vezano za perindopril

S obzirom na to da nema podataka o sigurnosti primjene perindoprila tijekom dojenja, primjena Dalneve se ne preporučuje te je poželjno primijeniti alternativnu terapiju čija se primjena tijekom dojenja smatra sigurnom, pogotovo u dojenju novorođenčeta ili nedonoščeta.

Vezano za amlodipin

Amlodipin se izlučuje u mlijeko liječenih žena. Procijenjen je udio majčine doze koju primi dojenče, i njegov interkvartilni raspon iznosio je od 3–7%, uz maksimum od 15%. Učinak amlodipina na dojenčad nije poznat. Odluku o prekidu/nastavku dojenja ili o prekidu/nastavku terapije amlodipinom treba donijeti uzimajući u obzir dobrobit dojenja za dijete i korist terapije amlodipinom za majku.

Plodnost

Povezano s perindoprilom

Nema učinka na reproduktivnu sposobnost ili plodnost.

Povezano s amlodipinom

U nekih bolesnika liječenih s blokatorima kalcijevih kanala zabilježene su reverzibilne biokemijske promjene u glavi spermatozoa. Klinički podaci su nedostatni u vezi potencijalnog učinka amlodipina na plodnost. U jednom ispitivanju na štakorima zabilježeni su neželjeni učinci na plodnost kod mužjaka.

Nema ispitivanja vezanih uz utjecaj Dalneve na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima. Kod upravljanja vozilima ili strojevima treba uzeti u obzir mogućnost povremene pojave omaglice, glavobolje, mučnine ili umora. Potreban je oprez, osobito na početku liječenja.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave prijavljene za perindopril i amlodipin odvojeno su: somnolencija, omaglica, glavobolja, disgeuzija, parestezija, poremećaji vida, tinitus, vrtoglavica, palpitacije, navale crvenila, hipotenzija, dispneja, kašalj, bolovi u abdomenu, mučnina, povraćanje, dispepsija, proljev, konstipacija, pruritus, osip, oticanje gležnjeva, spazam mišića, periferni edemi, umor, astenija.

Tablični popis nuspojava

Za vrijeme zasebne primjene perindoprila i amlodipina zabilježene su sljedeće nuspojave. Učestalost nuspojava navedenih u nastavku definirana je prema sljedećim pravilima:

- Vrlo često (≥1/10)

- Često (≥1/100 i <1/10)

- Manje često (≥1/1000 i <1/100)

- Rijetko (≥1/10 000 i <1/1000)

• Vrlo rijetko (<1/10 000)
• Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

Za svaku učestalost pojavljivanja nuspojave su nabrojane od ozbiljnijih prema manje ozbiljnima.

* Učestalost izračunata temeljem podataka iz kliničkih ispitivanja za nuspojave zabilježene spontanim prijavljivanjem

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

Ne postoje informacije o predoziranju s Dalnevom u ljudi.

Vezano uz amlodipin Simptomi

Prema raspoloživim podacima, predoziranje s većim količinama lijeka moglo bi dovesti do prekomjerne periferne vazodilatacije i potencijalno do refleksne tahikardije. Prijavljeni su pojedini slučajevi izražene i vjerojatno prolongirane sistemske hipotenzije sve do šoka, uključujući i šok sa smrtnim ishodom.

Prijavljeni su rijetki slučajevi nekardiogenog plućnog edema kao posljedice predoziranja amlodipinom, koji se može manifestirati s odgođenim početkom (24-48 sati nakon ingestije) i zahtijevati respiratornu potporu. Rano uvedene mjere oživljavanja (uključujući preopterećenje tekućinom) radi održavanja perfuzije i minutnog volumena srca mogu biti precipitirajući čimbenici.

Terapija

Kod klinički značajne hipotenzije uzrokovane predoziranjem amlodipinom potrebno je pristupiti aktivnoj kardiovaskularnoj potpori uključujući učestalo praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje udova i pažljivo praćenje i procjenu cirkulirajućeg volumena i diureze.

Vazokonstriktor može biti od koristi u vraćanju vaskularnog tonusa i krvnog tlaka ako nema kontraindikacija za njegovu primjenu. Intravenski primijenjen kalcijev glukonat može biti koristan u poništavanju učinka blokade kalcijevih kanala.

U nekim slučajevima može biti korisno ispiranje želuca. U zdravih dobrovoljaca pokazalo se da upotreba aktivnog ugljena do 2 sata nakon primjene amlodipina od 10 mg smanjuje apsorpciju amlodipina.

S obzirom na to da je amlodipin uglavnom vezan za proteine, nije vjerojatno da će dijaliza biti od koristi.

Što se perindoprila tiče, malo se zna o predoziranju u ljudi. Simptomi vezani za predoziranje ACE inhibitorima mogu uključivati hipotenziju, cirkulatorni šok, poremećaje elektrolita, zatajenje bubrega, hiperventilaciju, tahikardiju, palpitacije, bradikardiju, omaglicu, anksioznost, i kašalj.

Preporučena terapija predoziranja je intravenska infuzija fiziološke otopine. Nastupi li hipotenzija, bolesnika treba položiti u položaj kao u stanju šoka. Ako je dostupna, može se razmotriti i terapija infuzijom angiotenzina II i/ili intravenskim kateholaminima. Perindopril se može dijalizom odstraniti iz sistemske cirkulacije. Uvođenje stimulatora srca (pacemakera) indicirano je u bradikardiji rezistentnoj na terapiju. Nužno je kontinuirano pratiti vitalne znakove, koncentracije elektrolita i kreatinina u serumu.