Budosan

Farmakoterapijska skupina: Antidijaroici i pripravci s antiinflamatornim i antiinfektivnim djelovanjem, kortikosteroidi koji djeluju lokalno

ATK oznaka: A07EA06 Mehanizam djelovanja

Točan mehanizam djelovanja budezonida u liječenju Crohnove bolesti još nije u potpunosti razjašnjen. Rezultati kliničko-farmakoloških i drugih kontroliranih kliničkih studija snažno ukazuju da se način djelovanja Budosan kapsula uglavnom temelji na njihovoj lokalnoj djelotvornosti u crijevu. Budezonid je glukokortikosteroid s jakim lokalnim protuupalnim djelovanjem. U dozama koje su klinički ekvivalentne sistemski djelujućim glukokortikoidima, budezonid uzrokuje značajno manju supresiju HPA osovine i ima slabiji utjecaj na upalne stanice.

Budosan kapsule pokazuju o dozi ovisni utjecaj na razine kortizola u plazmi, koja je pri preporučenoj dozi od 9 mg budezonida na dan značajno manja nego pri klinički ekvivalentnim učinkovitim dozama sistemskih glukokortikoida.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Crohnova bolest

Klinička ispitivanja na bolesnicima s Crohnovom bolesti

U randomiziranom, paralelnom, dvostruko slijepom i dvostruko maskiranom ispitivanju bolesnika s blagom do umjereno jakom Crohnovom bolešću (200 < CDAI < 400), koja je zahvaćala terminalni ileum, cekum i/ili uzlazni kolon, učinkovitost budezonida u jednokratnoj dnevnoj dozi (9 mg JD) uspoređena je s liječenjem budesonidom u pojedinačnim dozama od 3 mg uzimanima 3 puta na dan (3 mg TD).

Primarni ishod djelotvornosti bio je udio bolesnika u remisiji (CDAI < 150) nakon 8 tjedana liječenja.

Randomiziran je i tretiran 471 bolesnik (FAS, prema engleskom „full analysis set“), od kojeg broja je 439 bolesnika preostalo u skupini koja je završila ispitivanje u skladu s planom ispitivanja (PP populacija). Nakon randomizacije nije bilo relevantnih razlika u osobinama obaju skupina. U analizi primarnog ishoda (PP populacija, LOCF analiza), 157 od 220 (71,4%) bolesnika u skupini 9 mg JD bilo je u remisiji, u usporedbi sa 166 od 219 (75,8%) bolesnika u skupini 3 mg TD (p=0,01167), čime je ustanovljena ne-inferiornost primjene budesonida 9 mg JD u usporedbi s budesonidom 3 mg TD.

Nije bilo prijavljenih ozbiljnih nuspojava povezanih s primjenom lijeka.

Klinička ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika s Crohnovom bolešću

Dva randomizirana kontrolirana ispitivanja s Budosan kapsulama uključivala su bolesnike u dobi od 8 do 19 godina s blagom do umjerenom Crohnovom bolešću [PCDAI (pedijatrijski indeks aktivnosti Crohnove bolesti, „paediatric CD activity index“) 12,5-40] s upalom ileuma, ileokolona ili izoliranom upalom kolona.

U jednom ispitivanju, ukupno 33 bolesnika bila su liječena s 9 mg budezonida na dan (3 mg tri puta dnevno) kroz 8 tjedana, praćeno s 6 mg budezonida na dan 9. tjedan, te s 3 mg budezonida na dan 10. tjedan ili s prednizonom (40 mg na dan kroz dva tjedna, sa smanjenjem od 5 mg na tjedan do nule). Remisija (PCDAI ≤10) postignut je u 9 od 19 bolesnika u skupini na budezonidu (47,3%) (jednako u 4. i 12. tjednu), te u 8 od 14 bolesnika (57,1% u 4. tjednu) i

u 7 od 14 bolesnika (50% u 12. tjednu) u skupini na prednizonu.

Drugo ispitivanje koje je uključivalo 70 djece s CD, uspoređivalo je dva režima doziranja budezonida: Bolesnici u skupini 1 bili su kroz 7 tjedana liječeni s 9 mg budezonida na dan (3 mg tri puta dnevno), praćeno s 6 mg budezonida na dan (3 mg dva puta dnevno) kroz dodatna 3 tjedna. U skupini 2, bolesnici su kroz 4 tjedna bili liječeni s 12 mg budezonida na dan (3 mg tri puta dnevno i 3 mg jednom dnevno), te nakon toga kroz svaki od 3 tjedna s 9 mg budezonida na dan (3 mg tri puta dnevno), odnosno s 6 mg budezonida na dan (3 mg

dva puta dnevno). Prosječni pad PCDAI u 7. tjednu bio je određen kao primarni cilj učinkovitosti. Značajan pad PCDAI postojao je u obje terapijske skupine. Pad je bio više izražen u skupini 2, no razlika među skupinama nije postigla statistički značaj (n. s.).

Sekundarni ciljevi učinkovitosti: Poboljšanje (definirano kao pad PCDAI za ≥10 bodova) opaženo je u 51,4% bolesnika u skupini 1 i u 74,3% bolesnika u skupini 2 (n. s.); remisija (PCDAI ≤12,5) otkrivena je u 42,9% bolesnika u prvoj skupini naspram 65,7% bolesnika u drugoj skupini (n. s.).

Mikroskopski kolitis

Klinička ispitivanja indukcije remisije kod kolagenoznog kolitisa

Djelotvornost i sigurnost primjene budezonida za indukciju remisije kod kolagenoznog kolitisa procijenjene su u dva prospektivna, dvostruko slijepa, randomizirana, placebom kontrolirana multicentrična ispitivanja u bolesnika s aktivnim kolagenoznim kolitisom.

U jednom je ispitivanju 30 bolesnika bilo randomizirano u skupinu liječenu s 9 mg budezonida na dan, 25 bolesnika u skupinu liječenu s 3 g mesalazina na dan te 37 u skupinu koja je primala placebo. Primarna varijabla djelotvornosti bila je stopa bolesnika u kliničkoj remisiji definiranoj kao ≤ 3 stolice na dan. Primarnu mjeru ishoda postiglo je 80% bolesnika liječenih budezonidom, 44% bolesnika liječenih mesalazinom i 59,5% bolesnika u skupini koja je primala placebo (budezonid naspram placebo = 0,072). Prema drugoj definiciji kliničke remisije koja uzima u obzir i konzistenciju stolice, tj. srednju vrijednost od <

3 stolice na dan i srednju vrijednost od < 1 vodene stolice na dan tijekom 7 dana prije zadnje primjene ispitivanog lijeka, remisiju je postiglo 80% bolesnika u skupini liječenoj budezonidom, 32,0% bolesnika u skupini liječenoj mesalazinom i 37,8% bolesnika u skupini koja je primala placebo (budezonid naspram placebo: p < 0,0006). Budezonid je bio siguran za primjenu i dobro se podnosio. Nijedan štetni događaj u skupini liječenoj budezonidom nije se smatrao povezan s lijekom.

U drugom je ispitivanju 14 bolesnika bilo randomizirano u skupinu liječenu budezonidom u dozi od 9 mg na dan, a 14 je bilo randomizirano u skupinu koja je primala placebo. Primarna varijabla djelotvornosti bila je klinički odgovor definiran kao smanjenje aktivnosti bolesti na

≤ 50 % one početne, s time da je klinička aktivnost bolesti definirana kao broj stolica tijekom zadnjih 7 dana. Klinički odgovor postiglo je 57,1% bolesnika u skupini liječenoj budezonidom i 21,4% u skupini koja je primala placebo (p = 0,05). Budezonid je bio siguran za primjenu i dobro se podnosio. U skupini liječenoj budezonidom nije bilo ozbiljnih nuspojava.

Kliničko ispitivanje održavanja remisije kod kolagenoznog kolitisa

Klinička djelotvornost i sigurnost primjene budezonida u održavanju remisije kod kolagenoznog kolitisa bile su procijenjene u prospektivnom, dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom multicentričnm ispitivanju u bolesnika s kolagenoznim kolitisom u fazi mirovanja.

Primarna mjera ishoda bila je udio bolesnika u kliničkoj remisiji tijekom 52 tjedna. Remisija je definirana kao srednja vrijednost od < 3 stolice na dan, od čega srednja vrijednost

od < 1 vodene stolice na dan tijekom tjedan dana prije zadnjeg dolaska na pregled i bez relapsa tijekom 1 godine. Relaps je bio definiran kao srednja vrijednost od ≥ 3 stolice na dan od čega srednja vrijednost od ≥ 1 vodene stolice na dan tijekom prethodnog tjedna.

Devedeset dva bolesnika bila su randomizirana u liječenu skupinu u DB fazi (44 budezonid, 48 placebo) i uzela su najmanje jednu dozu ispitivanog lijeka (potpuni skup podataka za analizu; engl. FAS). Naizmjence je primjenjivana doza od 6 mg budezonida na dan i 3 mg budezonida na dan (što odgovara prosječnoj dnevnoj dozi od 4,5 mg budezonida). U konačnoj

analizi, primarnu mjeru ishoda postiglo je značajno više bolesnika u skupini liječenoj budezonidom (61,4%) nego u skupini koja je primala placebo (16,7%), čime je dokazana superiornost budezonida nad placebom (p < 0,001).

Kliničko ispitivanje indukcije remisije kod limfocitnog kolitisa

Klinička djelotvornost i sigurnost primjene budezonida u indukciji remisije kod limfocitnog kolitisa bile su procijenjene u prospektivnom, dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom multicentričnom ispitivanju u bolesnika s aktivnim limfocitnim kolitisom.

Primarna mjera ishoda bila je stopa kliničke remisije definirane kao maksimum od 21 stolice, od čega ne više od 6 vodenih stolica tijekom 7 dana prije zadnjeg dolaska na pregled.

Bilo je randomizirano 57 bolesnika (po 19 bolesnika u skupinu liječenu budezonidom, u skupinu liječenu mesalazinom i u skupinu koja je primala placebo) koji su uzeli najmanje jednu dozu ispitivanog lijeka (budezonid: 9 mg OD; mesalazin: 3 g OD). Liječenje je trajalo 8 tjedana.

U potvrdnoj analizi, primarnu mjeru ishoda postiglo je značajno više bolesnika u skupini liječenoj budezonidom (78,9%) nego u skupini koja je primala placebo (42,1%), što je pokazalo superiornost budezonida nad placebom (p = 0,010). U skupini liječenoj mesalazinom, 63,2% bolesnika postiglo je remisiju (p = 0,097).

Autoimuni hepatitis

Klinička ispitivanja na bolesnicima s autoimunim hepatitisom

U prospektivnom dvostrukom randomiziranom multicentričnom ispitivanju, 207 bolesnika s autoimunim hepatitisom (AIH) bez ciroze bilo je liječeno početnim dnevnim dozama od 9 mg budezonida na dan (n=102) kroz 6 mjeseci ili 40 mg prednizona na dan (smanjenje do 10 mg/dan, n=105). Nakon biokemijske remisije, doza budezonida smanjena je na 6 mg na dan. Bolesnici su za vrijeme ispitivanja primali također azatioprin 1-2 mg/kg/dan. Kompozitni primarni cilj bila je potpuna biokemijska remisija (tj. normalne razine aspartat- i alanin- aminotransaminaza) bez pojave poznatih nuspojava specifičnih za steroide kroz 6 mjeseci. Ovaj primarni cilj je postignut u 47% bolesnika u skupini na budezonidu i u 18% bolesnika u skupini na prednizonu (p<0,001).

Vezano na varijable sekundarne učinkovitosti nakon 6 mjeseci, potpuna biokemijska remisija postignuta je u 60% bolesnika u skupini na budezonidu i 39% u skupini na prednizonu (p=0,001). 72% bolesnika u skupini na budezonidu, odnosno 47% u skupini na prednizonu nije razvilo nuspojave specifične za steroide (p<0,001). Prosječni pad koncentracija IgG i γ- globulina, te pad broja bolesnika s povišenim koncentracijama IgG i γ-globulina nisu pokazali nikakve razlike među liječenim skupinama.

Otvoreno liječenje uz praćenje kroz dodatnih 6 mjeseci bilo je ponuđeno svim bolesnicima nakon kontrolirane dvostruko slijepe faze. Ukupno 176 bolesnika nastavilo je s ovom otvorenom fazom i primalo je 6 mg budezonida na dan u kombinaciji s 1-2 mg/kg azatioprina na dan. Broj bolesnika u biokemijskoj remisiji i broj bolesnika s potpunim odgovorom (statistički bez značaja) bio je ipak veći u prvotnoj skupini na budezonidu (potpuni odgovor od 60% i biokemijska remisija od 68,2% na kraju otvorene faze) nego u prvotnoj skupini na prednizonu (potpuni odgovor od 49% i biokemijska remisija od 50,6% na kraju otvorene faze).

Kliničko ispitivanje u pedijatrijskih bolesnika s autoimunim hepatitisom

Sigurnost i učinkovitost budezonida ispitivana je na 46 pedijatrijskih bolesnika (11 muških i 35 ženskih) u dobi od 9 do 18 godina, kao podskupina gore navedenog kliničkog ispitivanja. 19 pedijatrijskih bolesnika bilo je liječeno budezonidom, a 27 je primalo aktivnu kontrolu

(prednizon) za indukciju remisije dnevnom dozom od 9 mg budezonida. Nakon 6 mjeseci ispitivanja, 42 pedijatrijska bolesnika nastavila su otvoreno liječenje budezonidom uz praćenje kroz sljedećih 6 mjeseci.

Broj bolesnika s potpunim odgovorom [definirano kao biokemijski odgovor, tj. normalizacija transaminaza jetre (ASAT, ALAT) i odsustvo nuspojava specifičnih za steroide] ≤18 godina bio je značajno manji u usporedbi s odraslim bolesnicima. Značajne razlike među liječenim skupinama nisu opažene. Nakon liječenja budezonidom uz praćenje kroz sljedećih 6 mjeseci, broj pedijatrijskih bolesnika s potpunim odgovorom još uvijek je bio neznatno manji u usporedbi s odraslim bolesnicima, no razlika među dobnim skupinama bila je mnogo manja. U broju bolesnika s potpunim odgovorom, nije bilo značajne razlike među onima prvotno liječenima prednizonom i onima kontinuirano liječenima budezonidom.

Apsorpcija

Zbog posebnog sloja kojim su obložene Budosan kapsule, koje sadržavaju želučanootporne granule, imaju fazu odgode djelovanja od 2-3 sata. Nakon oralne primjene pojedinačne doze od 3 mg Budosan kapsula prije jela u zdravih ispitanika, kao i u bolesnika s Crohnovom bolešću, prosječne maksimalne razine budezonida u plazmi od oko 1-2 ng/ml opažena je nakon 5 sati. Maksimalno oslobađanje se stoga dešava u terminalnom ileumu i cekumu, glavnim mjestima upale kod Crohnove bolesti.

Oslobađanje budezonida iz Budosan kapsula u bolesnika s ileostomijom uspoređeno je s oslobađanjem u zdravih osoba ili bolesnika s Crohnovom bolešću. U bolesnika s ileostomijom još je oko 30-40% oslobođenog budezonida pronađeno u području stome, što pokazuje da će se značajna količina budezonida iz Budosan kapsula normalno transportirati do kolona.

Istovremeno uzimanje hrane može odgoditi oslobađanje granula iz želuca za oko 2-3 sata, čime se faza odgode produljuje na oko 4-6 sati, bez promjene brzine apsorpcije.

Distribucija

Budezonid ima velik volumen distribucije (oko 3 l/kg). Vezanje na proteine plazme u prosjeku iznosi između 85 i 90%.

Biotransformacija

Budezonid prolazi ekstenzivnu biotransformaciju u jetri (oko 90%) na metabolite slabog glukokortikosteroidnog djelovanja. U usporedbi s budezonidom, glukokortikosteroidno djelovanje glavnih metabolita 6 ß-hidroksibudezonida i 16 α-hidroksiprednizolona manje je od 1%.

Eliminacija

Prosječno terminalno poluvrijeme eliminacije je oko 3-4 sata. Sistemska bioraspoloživost u zdravih ispitanika, kao i u bolesnika s Crohnovom bolešću natašte je oko 9-13%. Klirens budezonida iznosi oko 10-15 l/min., određeno metodama temeljenima na HPLC.

Posebne skupine bolesnika

Bolesnici s oštećenom funkcije jetre

Značajan dio budezonida se metabolizira u jetri. Sistemska izloženost budezonidu može biti povećana u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre zbog smanjenog metabolizma budezonida putem CYP3A4. Ovo je ovisno o vrsti i ozbiljnosti bolesti jetre.

Pedijatrijski populacija

Farmakokinetika budezonida procijenjena je na 12 pedijatrijskih bolesnika s Crohnovom bolešću (dob: 5 do 15 godina). Nakon višestruko primijenjenih doza budezonida (3x3 mg budezonida kroz jedan tjedan) prosječni AUC budezonida za vrijeme doziranja bio je oko 7 ng sat/ml, a C ^max oko 2 ng/ml. Dispozicija oralnog budezonida (3 mg, pojedinačna doza) u pedijatrijskih bolesnika bila je slična onoj u odraslih.