Carboplatin

Karboplatin je kontraindiciran u sljedećim slučajevima:

• preosjetljivost na djelatnu tvar, druge spojeve koji sadrže platinu ili neku od pomoćnih tvari navedenih u pomoćnim tvarima
• prethodno postojeće teško oštećenje bubrega (klirens kreatinina < 30mL/min); osim ako prema procjeni liječnika i bolesnika, mogući povoljni učinci liječenja nadilaze rizike.
• teška supresija koštane srži.
• tumori koji krvare.
• istodobna primjena cjepiva protiv žute groznice

Karboplatin se smije primjenjivati isključivo pod nadzorom kvalificiranog liječnika s iskustvom u liječenju malignih bolesti. Obavezan je strog nadzor bolesnika, osobito kod primjene visokih doza lijeka. Moraju se redovito provoditi pretrage krvne slike, funkcije bubrega i jetre te se primjena lijeka mora prekinuti ako se uoči abnormalna supresija koštane srži ili abnormalna funkcije bubrega ili jetre. Za zbrinjavanje mogućih komplikacija, dijagnostička i terapijska oprema mora biti spremna i dostupna za vrijeme provođenja liječenja.

Karboplatin je visoko toksičan lijek s uskom terapijskom širinom te nije vjerojatno da će se postići terapijski učinak bez znakova toksičnosti.

Hematološka toksičnost

Iako je kod preporučenih doza lijeka hematološka toksičnost karboplatina obično umjerena i reverzibilna, u bolesnika koji su prethodno liječeni lijekovima koji sadrže platinu (osobito cisplatin) može biti izražena teška mijelosupresija (osobito trombocitopenija).

Supresija koštane srži (leukopenija, neutropenija i trombocitopenija) je ovisna o dozi i predstavlja nuspojavu koja ograničava dozu karboplatina. Preporučuje se česta kontrola krvne slike tijekom liječenja te u slučaju toksičnosti, sve dok se ne postigne oporavak.

Medijan najniže hematološke vrijednosti je 21. dan u bolesnika koji su liječeni samo karboplatinom, odnosno 15. dan u bolesnika koji su liječeni karboplatinom u kombinaciji s drugim citostaticima. Općenito se pojedini ciklusi liječenja karboplatinom ne smiju ponavljati dok se broj leukocita, neutrofila i trombocita ne vrati u granice normale. Terapija se ne smije ponavljati unutar 4 tjedna nakon prethodnog ciklusa primjene karboplatina i/ili dok broj neutrofila nije najmanje 2000 stanica/mm ³ i dok broj trombocita nije najmanje 100 000 stanica/mm ³.

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Anemija je učestala i kumulativna te vrlo rijetko zahtijeva transfuziju.

Težina mijelosupresije je veća u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom, u bolesnika koji su prethodno liječeni citostaticima (osobito cisplatinom) i/ili radioterapijom, u bolesnika s lošim općim stanjem te onih koji istodobno uzimaju druge mijelosupresivne lijekove. Početno doziranje karboplatina u ovih skupina bolesnika mora biti smanjeno na odgovarajući način te je potrebno pozorno pratiti navedene učinke čestim mjerenjem krvnih stanica između ciklusa liječenja. Kombinirana terapija karboplatina s drugim mijelosupresivnim lijekovima mora se pažljivo planirati s obzirom na dozu i raspored primjene kako bi se smanjili aditivni učinci.

Mijelosupresivni učinci mogu biti aditivni kod onih koji primaju konkomitantnu kemoterapiju. Bolesnici s teškom i perzistentnom mijelosupresijom su pod povećanim rizikom od infektivnih komplikacija uključujući fatalni ishod. Ukoliko se pojavi nešto od navedenog, potrebno je prekinuti primjenu karboplatina.

U bolesnika s teškom supresijom koštane srži mogu biti potrebne transfuzije, osobito u slučaju dugotrajnog liječenja. Također se preporučuje smanjenje doze lijeka u sljedećim ciklusima. U slučaju izrazito teške supresije koštane srži preporučuje se prekid liječenja.

U bolesnika liječenih karboplatinom prijavljena je hemolitička anemija s prisutnošću seroloških antitijela izazvanih lijekom. Ovakav događaj može imati smrtni ishod.

Hemolitičko-uremijski sindrom (HUS) je nuspojava koja može ugroziti život. Primjena karboplatina mora se prekinuti kod prvih znakova koji na bilo koji način mogu upućivati na mikroangiopatsku hemolitičku anemiju, kao što je naglo opadanje hemoglobina uz istodobnu trombocitopeniju, povišenje serumskog bilirubina, serumskog kreatinina, ureje u krvi ili LDH-a. Moguće je da zatajenje bubrega nije reverzibilno s prekidom terapije te da će biti potrebna dijaliza.

Sekundarna leukemija

Godinama nakon terapije karboplatinom i ostalog antineoplastičnog liječenja prijavljeni su slučajevi akutne promijelocitne leukemije i mijelodisplastičnog sindroma (MDS)/akutne mijeloične leukemije (AML).

Reakcije preosjetljivosti

Kao i kod drugih lijekova koji sadrže platinu, mogu se pojaviti alergijske reakcije koje se najčešće javljaju tijekom perfuzije i zahtijevaju prekid primjene lijeka i odgovarajuće simptomatsko liječenje. Križne reakcije, ponekad fatalne, prijavljene su sa svim spojevima platine.

Prijavljene su reakcije preosjetljivosti koje su se razvile u Kounisov sindrom (akutni alergijski

spazam koronarne arterije koji može dovesti do infarkta miokarda, vidjeti dionuspojave). Kounisov sindrom se može razviti u bolesnika sa i bez kardijalnih čimbenika rizika te se može javiti uz kombinaciju kardijalnih i alergijskih simptoma ili samostalno. Koronarni vazospazam može se liječiti steroidima i antihistaminicima, uz liječenje spazmoliticima.

Nefrotoksičnost

Karboplatin se primarno izlučuje urinom. Međutim, zbog njegove relativno niske nefrotoksičnosti, nije potrebna hidracija bolesnika prije i poslije liječenja. Prethodno liječenje s cisplatinom može povećati rizik od nefrotoksičnosti.

U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, učinak karboplatina na hematopoetski sustav je izraženiji i duljeg trajanja nego u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. Kod ove rizične skupine se liječenje karboplatinom mora provoditi uz poseban oprez.

Neurološka toksičnost

Iako je periferna neurološka toksičnost općenito česta i blaga te ograničena na parestezije i smanjenje osteotetivnog refleksa, učestalost se povećava u bolesnika starijih od 65 godina kao i onih koji su ranije bili liječeni cisplatinom. Potrebno je redovito nadzirati i provoditi neurološke pretrage u bolesnika.

Smetnje vida, uključujući gubitak vida, prijavljene su nakon primjene karboplatina u dozama većima od preporučenih doza u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Nakon prestanka primjene visokih doza lijeka unutar nekoliko tjedana vid se gotovo u potpunosti ili potpuno vraća u normalu.

Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (engl. Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome RPLS)

Prijavljeni su slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS) u bolesnika koji su primali karboplatin u kombiniranoj kemoterapiji. RPLS je rijetko neurološko stanje koje se brzo razvija i reverzibilno je nakon prestanka liječenja, a može uključivati napadaje, hipertenziju, glavobolju, smetenost, sljepoću te druge vizualne i neurološke smetnje. Dijagnoza RPLS-a temelji se na pozitivnim nalazima snimanja mozga, po mogućnosti magnetskom rezonancijom.

Poremećaji jetre i žuči

Prijavljeni su slučajevi venookluzivne bolesti jetre (sindrom opstrukcije sinusoida), od kojih su neki imali smrtni ishod. Bolesnike treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma abnormalne funkcije jetre ili portalne hipertenzije koji očito nisu posljedica metastaza u jetri.

Sindrom tumorske lize (TLS)

Prema iskustvu nakon stavljanja lijeka na tržište, prijavljen je sindrom tumorske lize (engl. tumour lysis syndrome, TLS) u bolesnika nakon uzimanja samog karboplatina ili u kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima. Bolesnici s visokim rizikom od TLS-a, poput bolesnika s visokom stopom proliferacije, velikim tumorskim opterećenjem i velikom osjetljivošću na citotoksična sredstva, moraju se pomno pratiti te je potrebno poduzeti odgovarajuće mjere predostrožnosti.

Stariji bolesnici

U ispitivanjima koja uključuju kombinirano liječenje karboplatinom i ciklofosfamidom, bolesnici starije životne dobi imali su veći rizik za razvoj teške trombocitopenije u odnosu na mlađe bolesnike. Budući da je u starijih bolesnika često smanjena bubrežna funkcija, pri određivanju doze lijeka potrebno je uzeti u obzir bubrežnu funkciju.

Središnji živčani sustav/ Funkcija sluha

Tijekom terapije karboplatinom zabilježena su oštećenja sluha. Ototoksičnost može biti jače izražena kod djece. Slučajevi gubitka sluha s odgođenim nastupanjem prijavljeni su kod pedijatrijske populacije. Stoga je preporučeno dugotrajno praćenje sluha kod ove skupine bolesnika. Rizik za ototoksičnost može biti veći prilikom istovremene primjene drugih ototoksičnih lijekova (npr. aminoglikozida).

Mutagenost i kancerogenost

Karcinogeni potencijal karboplatina nije ispitivan. Međutim, kod tvari sličnog mehanizma djelovanja i mutagenosti zabilježen je određeni karcinogeni potencijal.

Razvoj leukemije zabilježen je u nekoliko slučajeva pri liječenju karboplatinom.

Ostalo

Primjena živih ili atenuiranih cjepiva u imunokompromitiranih bolesnika zbog liječenja kemoterapeuticima, uključujući karboplatin, može dovesti do ozbiljnih ili smrtonosnih infekcija. Cijepljenje živim cjepivom mora se izbjegavati u bolesnika koji primaju karboplatin. Umrtvljena ili inaktivirana cjepiva se mogu primijeniti, međutim odgovor na takvo cjepivo može biti smanjen.

Zbog povećanog rizika od tromboze kod tumorskih bolesti, često je liječenje antikoagulansima. Visoka intra-individualna varijabilnost koagulacije tijekom bolesti te mogućnost interakcije između oralnih

antikoagulansa i antitumorske terapije, zahtijeva, ukoliko se odluči da bolesnik uzima oralne antikoagulanse, povećanje učestalosti praćenja INR-a.

Istodobna primjena je kontraindicirana uz:

• Cjepivo za žutu groznicu: rizik od generalizirane bolesti uzrokovane cjepivom koja može biti smrtonosna Istodobna primjena nije preporučena uz:
• Oslabljena živa cjepiva (osim cjepiva protiv žute groznice): rizik od sistemske, moguće smrtonosne bolesti. Ovaj rizik je povećan kod osoba koje su već imunosuprimirane zbog postojeće bolesti. Mora se primijeniti inaktivirano cjepivo kada takvo postoji (poliomijelitis).
• Fenitoin, fosfofenitoin: rizik od egzacerbacije konvulzija koji nastaje zbog smanjenja apsorpcije fenitoina u probavnom sustavu uzrokovano citotoksičnim lijekovima što vodi do smanjenja serumskih razina fenitoina, ili rizik od pojačavanja toksičnosti ili gubitka djelotvnornosti citotoksičnog lijeka zbog povećanog metabolizma fenitoina u jetri.Istodobnu primjenu potrebno je razmotriti uz:
• Ciklosporin (kao i takrolimus i sirolimus): snažna imunosupresija s rizikom od limfoproliferacije.
• Aminoglikozidi: Potrebno je pažljivo razmotriti istodobnu primjenu karboplatina s aminoglikozidinim antibioticima zbog kumulativne nefrotoksičnosti i toksičnosti uha, pogotovo u bolesnika sa zatajenjem bubrega.
• Diuretici Henleove petlje: Potrebno je razmotriti istodobnu primjenu karboplatina s diureticima Henleove petlje zbog kumulativne nefrotoksičnosti i toksičnosti uha. Karboplatin se najčešće primjenjuje u kombinaciji s drugim antineoplastičnim lijekovima sličnih citotoksičnih učinaka. U tim okolnostima vjerojatno nastupa dodatna toksičnost. Istodobna primjena karboplatina s ostalim mijelosupresivnim lijekovima ili zračenjem može povećati hematološku toksičnost. Veća učestalost povraćanja zabilježena je kod istodobne primjene karboplatina s drugim emetogenim lijekovima te kod primjene karboplatina u bolesnika koji su ranije uzimali emetogene lijekove.

Žene reproduktivne dobi

Potrebno je savjetovati žene reproduktivne dobi da izbjegavaju trudnoću dok uzimaju karboplatin i da primjenjuju učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja karboplatinom te najmanje 7 mjeseci nakon posljednje doze.

Trudnoća

Karboplatin može uzrokovati oštećenja fetusa ako se primjenjuje u trudnica. Embriotoksični i teratogeni učinci karboplatina zabilježeni su kod njegove primjene u štakora tijekom organogeneze. Nisu provedena kontrolirana ispitivanja u trudnica. Ukoliko se lijek primjenjuje tijekom trudnoće ili bolesnica zatrudni tijekom liječenja karboplatinom, bolesnicu se mora upozoriti o mogućim rizicima za fetus.

Dojenje

Karboplatin i njegovi aktivni metaboliti nađeni su u majčinom mlijeku liječenih majki. Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom Carboplatin Pfizer i tijekom 1 mjeseca nakon posljednje doze ili je potrebno prekinuti liječenje Carboplatin Pfizer koncentratom za otopinu za infuziju od 10 mg/ml, uzimajući u obzir važnost primjene lijeka za majku.

Plodnost

Liječenje karboplatinom može utjecati na mušku i žensku plodnost. I muškarci i žene bi trebali potražiti savjet vezan za očuvanje plodnosti prije početka liječenja karboplatinom.

Gonadalna supresija koja rezultira izostankom menstruacije ili neplodnošću (azospermijom) može se pojaviti u bolesnika koji primaju antineoplastične lijekove. Čini se da su ovi učinci povezani s dozom i duljinom liječenja te mogu biti nepovratni. Predviđanje stupnja oštećenja funkcije jajnika ili testisa je komplicirano zbog čestog korištenja kombinacije više antineoplastičnih lijekova, što otežava procjenu učinka pojedinog lijeka.

Za muškarce u spolno zreloj dobi, koji su na terapiji karboplatinom, preporuča se da primjenjuju učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja karboplatinom i najmanje 4 mjeseca nakon posljednje doze. Muški bolesnici bi trebali potražiti savjet o čuvanju spermija prije početka liječenja zbog mogućnosti ireverzibilne neplodnosti zbog liječenja karboplatinom.

Nisu provedena ispitivanja o utjecaju na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, karboplatin može uzrokovati mučninu, povraćanje, smetnje vida i sluha te je stoga bolesnike potrebno upozoriti o mogućem utjecaju ovih nuspojava na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Učestalost prijavljenih nuspojava temelji se na kumulativnim podacima za 1893 bolesnika koji su primali monoterapiju karboplatina te na iskustvu nakon stavljanja lijeka u promet.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave u tablici razvrstane su prema sljedećim kategorijama učestalosti: vrlo često (>1/10), često

(> 1/100 i <1/10), manje često (> 1/1000 i <1/100), rijetko (> 1/10000 i <1/1000), vrlo rijetko (< 1/10000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

*smrtni ishod u < 1%, kardiovaskularni događaji sa smrtnim ishodom u < 1% uključujući kombinaciju zatajivanja srca, embolije i cerebrovaskularnog događaja.

Opis odabranih nuspojava

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Mijelosupresija je toksičnost koja ograničava dozu karboplatina. U bolesnika s normalnim početnim vrijednostima, trombocitopenija s brojem trombocita ispod 50 000/mm ³ javlja se u 25% bolesnika, neutropenija s vrijednostima granulocita ispod 1000/mm ³ u 18% bolesnika i leukopenija s brojem leukocita ispod 2000/mm ³ u 14% bolesnika. Najniže vrijednosti obično nastupaju 21. dana. Istodobna primjena karboplatina s ostalim mijelosupesivnim lijekovima ili oblicima liječenja može pogoršati mijelosupresiju.

Mijelotoksičnost je teža u prethodno liječenih bolesnika, osobito onih liječenih cisplatinom, kao i u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega. Bolesnici lošeg općeg zdravstvenog stanja imaju povećani rizik od leukopenije i trombocitopenije. Ovi učinci su rezultirali infekcijama i hemoragijskim komplikacijama u 4%, odnosno 5% bolesnika liječenih karboplatinom. Te su komplikacije dovele do smrti u manje od 1% bolesnika.

Anemija s vrijednostima hemoglobina nižim od 8g/dL je zapažena u 15% bolesnika s normalnim početnim vrijednostima. Incidencija anemije povećana je s rastućom izloženosti karboplatinu.

Poremećaji probavnog sustava

Povraćanje je zabilježeno u 65% bolesnika, s tim da se u 1/3 bolesnika javlja teško povraćanje. Mučnina se javlja u dodatnih 15%. Čini se da prethodno liječeni bolesnici (osobito cisplatinom) imaju veću sklonost povraćanju. Simptomi se obično javljaju unutar 6-12 sati od početka primjene i nestaju unutar 24 sata nakon primjene karboplatina. Simptomi se mogu ublažiti prethodnim uzimanjem antiemetika. Povraćanje se češće javlja pri istodobnoj primjeni s ostalim emetogenim lijekovima.

Ostali prijavljeni probavni poremećaji se odnose na bol (u 8% bolesnika), proljev i konstipaciju (u 6% bolesnika).

Poremećaji živčanog sustava

Periferna neuropatija (uglavnom parestezije i smanjenje osteotetivnog refleksa) pojavila se u 4% bolesnika liječenih karboplatinom. Bolesnici stariji od 65 g. i bolesnici koji su prethodno liječeni cisplatinom, kao i oni koji primaju produženu terapiju karboplatinom pod povećanim su rizikom.

Klinički značajni poremećaji osjetila (smetnje vida i promjene okusa) pojavili su se u 1% bolesnika.

Učestalost neuroloških nuspojava može biti povećana u bolesnika koji primaju karboplatin u sklopu kombiniranog liječenja. Navedeno također može biti povezano s duljom kumulativnom izloženosti.

Poremećaji uha i labirinta

Oštećenja sluha izvan raspona normalnog govora s oštećenjima u području visokih frekvencija (4000- 8000 Hz) su pronađena kod serijskih audiometrijskih pretraga s učestalošću od 15%. Vrlo rijetko su prijavljeni slučajevi smanjenog sluha (hipoakuzije).

U bolesnika s oštećenjem sluha zbog prethodnog liječenja cisplatinom, može doći do daljnjeg pogoršanja tijekom liječenja karboplatinom.

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Kada se primjenjuje u uobičajenim dozama, razvoj abnormalne funkcije bubrega je manje čest, unatoč činjenici da se karboplatin primjenjuje bez hidracije visokim volumenima tekućine i/ili forsirane diureze. Porast serumskog kreatinina nastupa u oko 6% bolesnika, kao i porast ureja nitrata u krvi u 14% bolesnika, te mokraćne kiseline u 5% bolesnika. Ovi porasti parametara bubrežne funkcije su u oko polovice bolesnika blage i prolazne prirode. Dokazano je da je klirens kreatinina najosjetljiviji pokazatelj bubrežne funkcije u bolesnika koji primaju karboplatin. U 27% bolesnika, koji su imali početnu vrijednost klirensa kreatinina ≥60 mL/min, nastupa pad klirensa kreatinina tijekom liječenja karboplatinom.

Poremećaji metabolizma i prehrane

Smanjenje serumskih razina elektrolita (natrija, kalija, kalcija i magnezija) nastupa u 29%, 20%, 22% odnosno 29% bolesnika. Osobito su prijavljeni slučajevi rane hiponatrijemije. Gubitci elektrolita obično su blagi i većinom bez kliničkih simptoma.

Poremećaji jetre i žuči

Poremećaji jetrene funkcije zabilježeni su u bolesnika s normalnim početnim vrijednostima, uključujući i povišen ukupni bilirubin u 5%, aspartat aminotransferaza u 15% i alkalna fosfataza u 24% bolesnika. Ovi su poremećaji obično bili blage i prolazne naravi u oko 50% bolesnika.

U ograničenom broju bolesnika liječenih visokim dozama karboplatina te autolognom transplantacijom koštane srži, zabilježeno je teško povećanje testova funkcije jetre.

Prijavljeni su slučajevi akutne, fulminantne nekroze jetrenih stanica nakon primjene visokih doza karboplatina.

Poremećaji imunološkog sustava

Reakcije anafilaktičkog tipa, ponekad smrtonosne, mogu se javiti unutar nekoliko minuta nakon primjene lijeka. One uključuju edem lica, dispneju, tahikardiju, nizak krvni tlak, urtikariju, anafilaktički šok, bronhospazam.

Ostale nuspojave

Prijavljene su sekundarne akutne malignosti nakon kombinirane citostatske terapije koja sadrži karboplatin.

Alopecija, vrućica i zimica, mukozitis, astenija, malaksalost i dizgeuzija su povremeno opaženi. U izoliranim slučajevima je zabilježena pojava hemolitičko-uremijskog sindroma.

Prijavljeni su izolirani slučajevi kardiovaskularnih događaja (srčana insuficijencija, embolija) kao i izolirani slučajevi cerebrovaskularnih događaja.

Prijavljeni su slučajevi hipertenzije.

Lokalne reakcije

Prijavljene su reakcije na mjestu primjene injekcije (žarenje, bol, crvenilo, oticanje, urtikarija, nekroza povezana s ekstravazacijom).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Simptomi

Nisu poznati antidoti kod predoziranja karboplatinom. Akutno predoziranje s karboplatinom može potencirati njegove očekivane toksične učinke (npr. tešku mijelosupresiju, trajnu mučninu i povraćanje, tešku neurosenzornu toksičnost, zatajivanje jetre, zatajivanje bubrega, oštećenja sluha itd.). Također je moguć smrtni ishod. Liječenje dozama višim od preporučenih povezano je s gubitkom vida.

Liječenje

Liječenje je simptomatsko. Učinkovita je hemodijaliza, iako djelomično, uz uvjet da se primjeni u roku 3 sata nakon primjene lijeka zbog snažnog vezivanja platine za bjelančevine plazme.