Helex

• preosjetljivost na djelatnu tvar, druge benzodiazepine ili neku od pomoćnih tvari navedenih u pomoćnim tvarima,
• apneja u spavanju,
• mijastenija gravis,
• teška respiratorna insuficijencija,
• teška insuficijencija jetre,

- akutno trovanje alkoholom ili drugim tvarima s utjecajem na SŽS.

T rajanje liječenja

Trajanje liječenja mora biti što kraće i ne dulje od 2 - 4 tjedna. Primjena dulja od ovog razdoblja zahtijeva ponovnu procjenu stanja bolesnika.

Bilo bi korisno informirati bolesnika na početku liječenja o ograničenoj duljini liječenja i precizno objasniti kako će doza biti progresivno smanjivana. Postoje dokazi da se, u slučaju kratkodjelujućih benzodiazepina, simptomi ustezanja mogu pojaviti pri terapijskim dozama, osobito pri višim dozama. Kada se primjenjuju dugodjelujući benzodiazepini važno je upozoriti da se ne zamjenjuju s kratkodjelujućim benzodiazepinima jer može doći do pojave simptoma ustezanja.

Posebne skupine bolesnika

Pedijatrijska populacija

Nije utvrđena sigurnost i djelotvornost alprazolama u bolesnika mlađih od 18 godina; stoga se primjena alprazolama u njih ne preporučuje.

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Potreban je oprez kad se liječe bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega ili bolesnici s blagom do umjerenom jetrenom insuficijencijom. Benzodiazepini nisu namijenjeni liječenju bolesnika s teškom jetrenom insuficijencijom jer mogu pospješiti razvoj encefalopatije.

Stariji bolesnici

U starijih se bolesnika benzodiazepini i srodni lijekovi moraju koristiti s oprezom zbog rizika od pojave sedacije i/ili mišićno-koštane slabosti, zbog čega može doći do padova koji u toj populaciji često imaju ozbiljne posljedice. U starijih ili bolesnika lošeg općeg stanja preporuča se pridržavanje općih načela primjene najniže učinkovite doze kako bi se spriječio razvoj ataksije ili pretjerane sedacije.

Respiratorna insuficijencija

U bolesnika s kroničnom respiratornom insuficijencijom također se preporučuju niže doze, zbog rizika od respiratorne depresije.

Zlouporaba alkohola ili opojnih droga

Benzodiazepini se moraju primjenjivati s posebnim oprezom u bolesnika koji su skloni zlouporabi alkohola ili opojnih droga.

Depresija/suicidalno ponašanje

Benzodiazepini i lijekovi slični benzodiazepinu ne smiju se propisivati sami za liječenje depresije jer mogu potaknuti ili povećati rizik od samoubojstva. Helex treba oprezno primjenjivati, a propisanu količinu ograničiti u bolesnika sa znakovima i simptomima depresivnog poremećaja ili sklonosti samoubojstvu.

Prijavljeni su slučajevi epizoda hipomanije i manije povezanih s primjenom alprazolama u bolesnika s depresijom.

Rizik pri istodobnoj primjeni s opioidima

Istodobna primjena alprazolama i opioida može dovesti do sedacije, respiratorne depresije, kome i smrti. Zbog tih se rizika sedativi poput benzodiazepina, kao što je alprazolam, ili sličnih lijekova trebaju propisivati s opioidima samo bolesnicima za koje drugi načini liječenja nisu mogući. Ako se donese odluka o propisivanju alprazolama istodobno s opioidima, treba primijeniti najnižu učinkovitu dozu, a trajanje liječenja treba biti što kraće. Bolesnike treba pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma respiratorne depresije i sedacije. O tome se preporučuje obavijestiti bolesnike i njihove skrbnike (gdje je to moguće), kako bi bili svjesni tih simptoma.

Ovisnost

Primjena benzodiazepina može dovesti do razvoja fizičke i psihičke ovisnosti. Rizik se povećava s dozom i trajanjem liječenja te je također veći u bolesnika koji su skloni zlouporabi lijekova te u alkoholičara. Zlouporaba lijeka je poznati rizik za alprazolam i druge benzodiazepine te je sukladno tome potrebno pratiti bolesnike pri uzimanju alprazolama. Postoji i rizik od diverzije s ovim lijekom. Prijavljeni su smrtni slučajevi povezani s predoziranjem prilikom zlouporabe alprazolama s ostalim depresorima središnjeg živčanog sustava, uključujući opioide, druge benzodiazepine i alkohol. Ti se rizici trebaju uzeti u obzir prilikom propisivanja ili izdavanja alprazolama, a da bi se smanjili potrebno je koristiti najmanju odgovarajuću dozu i savjetovati bolesnike o pravilnom čuvanju i zbrinjavanju neiskorištenog lijeka.

Ovisnost o lijeku može se pojaviti pri terapijskim dozama i/ili u bolesnika bez prisutnih individualnih rizičnih faktora. Pri istodobnoj primjeni više benzodiazepina postoji povećan rizik od razvoja ovisnosti

o lijeku, bez obzira na indikaciju.

Simptomi ustezanja

Kad se razvije ovisnost, u slučaju naglog prekida liječenja mogu se javiti simptomi ustezanja koji uključuju glavobolju, bolove u mišićima, izrazitu anksioznost, napetost, nemir, smetenost, nesanicu i razdražljivost. U težim slučajevima mogu nastati sljedeći simptomi: nesposobnost shvaćanja (derealizacija), depersonalizacija, hiperakuzija, obamrlost i trnci u ekstremitetima, preosjetljivost na svjetlost, buku i fizički dodir, halucinacije ili epileptički napadaji. Simptomi ustezanja mogu se razviti nekoliko dana nakon prekida liječenja.

Tijekom postepenog ukidanja liječenja alprazolamom, doza se mora postupno smanjivati u skladu s dobrom liječničkom praksom kako bi se izbjegao sindrom ustezanja.

Povratna anksioznost i nesanica

Povratna anksioznost prolazni je sindrom koji može nastati prilikom prestanka primjene, pri čemu se simptomi koji su doveli do liječenja benzodiazepinima vraćaju u pojačanom obliku, a moguće su i druge reakcije, uključujući i promjene raspoloženja, anksioznost, poremećaje spavanja i nemir. Rizik od simptoma ustezanja/povratnog učinka (rebound) veći je nakon naglog smanjenja doze ili naglog prekida liječenja. Stoga se preporučuje postupno smanjivanje doze.

Amnezija

Benzodiazepini mogu izazvati anterogradnu amneziju. Ona se obično javlja nekoliko sati nakon uzimanja lijeka te bi zbog smanjivanja rizika bolesnik trebao biti siguran da će imati 7 - 8 sati neprekinutog sna.

Psihijatrijski poremećaji i „paradoksalne“ reakcije

Tijekom primjene benzodiazepina moguće su reakcije kao što su nemir, uznemirenost, razdražljivost, agresivnost, deluzije, bijes, noćne more, halucinacije, psihoze, neprikladno ponašanje i drugi neprikladni oblici ponašanja. Ako se to dogodi, potrebno je prekinuti primjenu lijeka. Te su reakcije češće u djece i starijih osoba.

Poseban oprez potreban je u propisivanju benzodiazepina bolesnicima s graničnim ili antisocijalnim poremećajem osobnosti.

Tolerancija

Nakon ponavljane primjene tijekom nekoliko tjedana može doći do smanjenja hipnotičkog učinka benzodiazepina.

Laktoza

Helex sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Farmakodinamičke interakcije

Psihotropni lijekovi

Potreban je oprez u slučaju istodobne primjene s drugim lijekovima koji imaju depresivni učinak na središnji živčani sustav (SŽS). Pojačan depresivni učinak na SŽS može se pojaviti u slučajevima istodobne primjene s antipsihoticima (neuroleptici), hipnoticima, anksioliticima/sedativima, antidepresivima, narkotičkim analgeticima, antiepilepticima, anesteticima i sedirajućim antihistaminicima. Međutim, pri istodobnoj primjeni s narkotičkim analgeticima, može se javiti pojačana euforija koja može dovesti do povećane psihičke ovisnosti.

Alkohol

Ne preporuča se istodobna primjena s alkoholom. Kombinacija s alkoholom pojačava sedativni učinak alprazolama.

Opioidi

Istodobna primjena sedativa poput benzodiazepina, kao što je alprazolam ili srodnih lijekova s opioidima povećava rizik za pojavu sedacije, respiratorne depresije, kome i smrti zbog aditivnog depresivnog učinka na središnji živčani sustav. Doziranje i trajanje istodobne primjene mora se ograničiti.

Klozapin

S klozapinom postoji povećani rizik od respiratornog i/ili srčanog aresta.

Farmako kinetičke interakcije

Inhibitori CYP3A4

S obzirom da se alprazolam metabolizira putem CYP3A4 enzima u jetri, njegova je koncentracija veća i učinak se pojačava lijekovima koji inhibiraju te enzime. Alprazolam se stoga mora primjenjivati s oprezom u bolesnika koji uzimaju te lijekove te može biti potrebno smanjenje doze.

Podaci iz kliničkih ispitivanja s alprazolamom, in vitro studija i kliničkih studija s lijekovima koji se metaboliziraju na sličan način kao alprazolam, dokazali su različite stupnjeve interakcija i moguće interakcije između brojnih lijekova i alprazolama.

Itrakonazol, snažni CYP3A4 inhibitor povećava bioraspoloživost te produljuje poluvrijeme eliminacije alprazolama. U studiji na zdravim dobrovoljcima koji su primili 200 mg itrakonazola na dan i 0,8 mg alprazolama, bioraspoloživost je porasla dva do tri puta, a poluvrijeme eliminacije produljilo se na otprilike 40 sati. Uočene su promjene psihomotoričkih funkcija uzrokovanih alprazolamom.

Itrakonazol može pojačati učinak alprazolama na depresiju SŽS te se nakon prekida uzimanja itrakonazola može smanjiti učinak alprazolama.

Ne preporučuje se istodobna primjena sa snažnim CYP3A4 inhibitorima, poput itrakonazola, ketokonazola, vorikonazola i inhibitora HIV proteaze. Međutim, ako je neophodna istodobna primjena alprazolama i snažnog CYP3A4 inhibitora, doza alprazolama mora se smanjiti na jednu polovinu ili jednu trećinu.

Fluvoksamin produljuje poluvrijeme eliminacije alprazolama za 20 do 34 sati i udvostručuje koncentraciju alprazolama u plazmi. Pri istodobnoj primjeni, preporučuje se smanjenje doze alprazolama na polovinu.

Fluoksetin ima umjereni inhibicijski učinak na metabolizam alprazolama, što rezultira povećanjem koncentracije u plazmi. Pri istodobnoj primjeni pojačavaju se psihomotorički učinci alprazolama, zbog čega može biti potrebno prilagođavanje doze.

Eritromicin inhibira metabolizam alprazolama te povećava koncentraciju alprazolama u plazmi za približno 50%, zbog čega može biti potrebno prilagođavanje doze.

Drugi CYP3A4 inhibitori koji mogu povisiti koncentraciju alprazolama u plazmi su: klaritromicin, telitromicin, diltiazem i flukonazol. Može biti potrebno smanjenje doze.

Cimetidin smanjuje klirens alprazolama, što može pojačati učinak. Klinički značaj ove interakcije još nije utvrđen.

Induktori CYP3A4

Budući da se alprazolam metabolizira pomoću CYP3A4, induktori tog enzima mogu pojačati metabolizam alprazolama.

Interakcije koje uključuju inhibitor HIV proteaze (ritonavir) i alprazolam su kompleksne i ovisne o vremenu. Kratkoročno, niske doze ritonavira rezultiraju većim smanjenjem klirensa alprazolama, produljenjem poluvijeka njegove eliminacije i pojačanim kliničkim učincima. Ipak, nakon produljene

izloženosti ritonaviru, indukcija CYP3A djeluje kao protuteža toj inhibiciji. Ova interakcija može zahtijevati prilagodbu doze ili prekid liječenja alprazolamom.

Bolesnici koji istodobno uzimaju alprazolam i teofilin imaju znatno niže vrijednosti alprazolama u plazmi od bolesnika koji uzimaju alprazolam kao monoterapiju, vjerojatno uzrokovano indukcijom metabolizma. Još nije utvrđen klinički značaj ove interakcije.

Pokazalo se da karbamazepin inducira metabolizam alprazolama, što dovodi do smanjenog učinka. Još nije utvrđen klinički značaj ove interakcije. Slični učinci mogu se očekivati kod istodobne primjene s rifampicinom ili gospinom travom.

Učinak alprazolama na farmakokinetiku drugih lijekova

Povećane vrijednosti digoksina u plazmi zabilježene su pri istodobnoj primjeni alprazolama, posebno u starijih bolesnika (>65 godina starosti). Stoga je potrebno pomno pratiti znakove i simptome trovanja digoksinom u bolesnika koji istodobno uzimaju alprazolam i digoksin.

Potrebno je pripremiti bolesnike na pojačani učinak miorelaksansa (rizik od padova) pri istodobnoj primjeni s alprazolamom, osobito na početku liječenja.

Sljedeće kombinacije treba izbjegavati

Dekstropropoksifen može inhibirati metabolizam ili smanjiti klirens alprazolama s posljedičnim povećanjem koncentracije alprazolama u plazmi, što uzrokuje pojačani učinak alprazolama. Treba izbjegavati istodobnu primjenu s dekstropropoksifenom s obzirom na rizik od depresije disanja.

Sljedeće kombinacije mogu zahtijevati prilagođavanje doze

Na početku liječenja alprazolamom, imipramin i njegov metabolit desmetilimipramin mogu dosegnuti 30% više vrijednosti u plazmi zbog inhibicije metabolizma.

Nefazodon inhibira oksidaciju alprazolama putem sustava CYP3A4, što rezultira udvostručenjem vrijednosti u plazmi i pojačanim učinkom alprazolama. Potrebno je razmotriti smanjenje doze alprazolama za 50%.

Interakcije koje treba razmotriti pri prilagođavanju doze

Kontraceptivi: tablete za sprječavanje začeća mogu inhibirati metabolizam benzodiazepina i oksidaciju alprazolama što dovodi do povećanja vrijednosti alprazolama u plazmi i pojačanog učinka alprazolama.

Omeprazol može inhibirati metabolizam alprazolama, što dovodi do povećanja vrijednosti alprazolama u plazmi i njegovog pojačanog učinka.

T rudnoća

Velika količina podataka na temelju kohortnih studija ukazuju da izlaganje benzodiazepinima tijekom prvog tromjesečja trudnoće nije povezano s povećanim rizikom teških oštećenja ploda. Međutim, neka ranija epidemiološka ispitivanja pokazala su da postoji povećani rizik za rascjep nepca. Podaci

ukazuju da je rizik od rođenja djeteta s rascjepom nepca nakon izlaganja majke benzodiazepinima tijekom trudnoće manji od 2 na 1000 uzoraka u usporedbi s pojavnošću od 1 na 1000 u općoj populaciji.

Primjena visokih doza benzodiazepina tijekom drugog i/ili trećeg tromjesečja trudnoće povezuje se sa smanjenjem aktivnih pokreta fetusa te varijabilnošću fetalnog srčanog ritma.

Kada je terapija benzodiazepinima medicinski indicirana tijekom posljednjeg dijela trudnoće, čak i pri niskim dozama, moguća je pojava sindroma mlohavog dojenčeta (engl. floppy infant syndrome) kao što je aksijalna hipotonija te oslabljeno sisanje uz smanjen prirast težine. Ti znakovi su reverzibilni, no mogu trajati od 1 do 3 tjedna, ovisno o poluvijeku lijeka. Pri visokim dozama se u novorođenčadi

mogu javiti respiratorna depresija ili apneja i hipotermija. Osim toga, mogu se javiti neonatalni simptomi ustezanja s hiperekscitabilnošću, agitacijom i tremorom nekoliko dana nakon rođenja, čak i bez pojave sindroma mlohavog djeteta. Pojava simptoma ustezanja nakon rođenja ovisi o poluvijeku lijeka.

Uzimajući u obzir navedene podatke, primjena alprazolama tijekom trudnoće dopušta se samo ako se strogo poštuju odobrene terapijske indikacije i doziranje, odnosno ako je liječenje apsolutno neophodno. Liječnici koji propisuju alprazolam ženama u reproduktivnoj dobi trebaju upozoriti svoje bolesnice da im se obrate ako misle da su trudne ili planiraju trudnoću, kako bi prekinule liječenje.

S obzirom na svoj farmakološki učinak, može se očekivati učinak alprazolama na novorođenče (hipotermija, hipotonija i umjerena respiratorna depresija). Stoga je primjena alprazolama za vrijeme porođaja dopuštena samo u slučaju kritične indikacije. Nadalje, djeca majki koje su redovito uzimale benzodiazepine pri kraju trudnoće, mogu pokazati znakove ustezanja za vrijeme postnatalnog razdoblja.

Ako je potrebno liječenje alprazolamom tijekom posljednjeg razdoblja trudnoće, potrebno je izbjegavati visoke doze i pratiti pojavu simptoma ustezanja i/ili sindroma mlohavog djeteta u novorođenčadi.

Ako se alprazolam koristio u trudnoći ili ako je bolesnica ostala u drugom stanju tijekom uzimanja alprazolama, bolesnicu treba upozoriti na moguće štete ploda.

Dojenje

Alprazolam se izlučuje u majčino mlijeko u malim količinama. Stoga se tijekom liječenja benzodiazepinima dojenje ne preporučuje. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Helex uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Sedacija, amnezija, poremećaj koncentracije i mišićne funkcije mogu imati negativni učinak na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ako bolesnik ne odspava dovoljno dugo, smanjena pozornost može biti jače izražena. Bolesnike treba upozoriti na ovu opasnost i savjetovati im da ne voze za vrijeme liječenja i ne bave se drugim opasnim aktivnostima. Ovi se učinci mogu pojačati konzumacijom alkohola.

Nuspojave su navedene obzirom na učestalost:

• Vrlo često (≥1/10) - Često (≥1/100 i <1/10) - Manje često (≥1/1000 i <1/100) - Rijetko (≥1/10 000 i <1/1000)
• Vrlo rijetko (<1/10 000)
• Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

*nuspojave prijavljene u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet

Depresija

Za vrijeme liječenja benzodiazepinima, prethodno nezapažena depresija može u sklonih pojedinaca postati očita.

Psihij atrijske i „paradoksalne“ reakcije

Mogu se javiti reakcije kao što su nemir, agitacija, razdražljivost, neosjetljivost, iluzije, napadaji bijesa, noćne more, halucinacije, psihoze, neprikladno ponašanje i ostali poremećaji ponašanja, posebice u starijih bolesnika i djece.

Ovisnost

Uzimanje ovog lijeka (čak i u terapijskim dozama) može dovesti do razvoja fizičke ovisnosti. Prekid liječenja tada može dovesti do simptoma ustezanja i rebound simptoma. Mogu se javiti i slučajevi psihičke ovisnosti. Zabilježeni su slučajevi zlouporabe lijeka.

Amnezija

Anterogradna amnezija može se javiti i pri terapijskim dozama, a rizik raste s porastom doze. Amnezija može biti praćena neprikladnim ponašanjem.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Kao i kod ostalih benzodiazepina, predoziranje ne bi smjelo predstavljati životnu prijetnju osim u slučaju kombinacije s drugim depresorima SŽS-a (uključujući alkohol). U slučaju predoziranja s bilo kojim lijekom, uvijek treba imati na umu mogućnost da je bolesnik uzeo više lijekova.

Simptomi

Predoziranje benzodiazepinima obično se manifestira kao depresija središnjeg živčanog sustava u različitim stupnjevima, od omamljenosti do kome. U blagim slučajevima simptomi uključuju omamljenost, mentalnu smetenost i letargiju, a u ozbiljnijim slučajevima simptomi mogu uključivati ataksiju, vrtoglavicu, dizartriju, slabost mišića, hipotoniju, hipotenziju, respiratornu depresiju, paradoksalne reakcije, kao što su uznemirenost, agresivnost i halucinacije, eventualno midrijazu ili miozu, rijetko komu i vrlo rijetko, smrt.

Anksioznost i halucinacije češće se javljaju kod alprazolama u usporedbi s drugim benzodiazepinima. Pri višim dozama mogu se javiti depresija disanja i pad krvnog tlaka. Mogu nastupiti čak i konvulzije i učinci na srce poput tahikardije te hipotermija, mučnina i povraćanje.

T oksi čnost

25 mg do 50 mg u kombinaciji s alkoholom (2 ‰ u krvi) u odrasle je osobe uzrokovalo letalnu intoksikaciju. U osmogodišnjaka je 0,3 mg/kg uzrokovalo umjereno tešku intoksikaciju. U trinaestogodišnjaka je 10 mg uzrokovalo srednje tešku intoksikaciju. U odrasle je osobe doza od

15 mg (uz alkohol) uzrokovala tešku intoksikaciju, dok je doza od 20 mg do 40 mg, također u odrasle osobe, uzrokovala srednje tešku intoksikaciju.

Lij ečenje

Bolesnici sa slabim znakovima trovanja trebaju, uz nadzor liječnika, odspavati. Nakon predoziranja oralnim benzodiazepinima treba izazvati povraćanje (unutar jednog sata) ako je bolesnik pri svijesti ili poduzeti ispiranje želuca uz zaštitu dišnih putova intubacijom ako bolesnik nije pri svijesti te je riječ o teškom trovanju.

Ako nema koristi od ispiranja želuca, treba se dati aktivni ugljen kako bi se smanjila apsorpcija. Posebnu pozornost treba posvetiti respiratornoj i kardiovaskularnoj funkciji primjenom suportivnih mjera održavanja disanja i cirkulacije u intenzivnoj njezi.

U teškim slučajevima treba razmotriti liječenje antagonistima benzodiazepina (npr. flumazenil), ali se pritom preporučuje kontinuirana infuzija s obzirom na dulji učinak benzodiazepina. Flumazenil može povećati rizik od konvulzija. Forsirana dijaliza i hemodijaliza nemaju učinka.