Serpentil

Preosjetljivost na escitalopram ili neku od pomoćnih tvari navedenih u pomoćnim tvarima

Zbog rizika nastanka serotoninskog sindroma s agitacijom, tremorom, hipertermijom itd., kontraindicirana je istodobna primjena s neselektivnim, ireverzibilnim inhibitorima monoaminooksidaze (MAO inhibitorima).

Zbog rizika od pojave serotoninskog sindroma, kontraindicirana je kombinacija escitaloprama s reverzibilnim MAO-A inhibitorima (npr. s moklobemidom) ili s reverzibilnim neselektivnim MAO inhibitorom linezolidom.

Escitalopram je kontraindiciran u bolesnika s poznatim produljenjem QT intervala ili u bolesnika s prirođenim sindromom dugog QT intervala.

Također, escitalopram je kontraindiciran kod istodobne primjene s lijekovima za koje je poznato da izazivaju produljenje QT intervala.

Niže navedena posebna upozorenja i mjere opreza odnose se na terapijsku skupinu selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina (Selective Serotonin Re-uptake Inhibitor, SSRI).

Primjena u djece i adolescenata u dobi do 18 godina

Escitalopram se ne smije davati djeci ni adolescentima do 18 godina. Ponašanja povezana sa suicidom (pokušaj suicida, suicidalne misli) i izraženo neprijateljsko ponašanje (pretežno agresija, inatljivo ponašanje i bijes) u kliničkim su ispitivanjima u djece i adolescenata bili češći pri uzimanju antidepresiva nego pri uzimanju placeba. Ako se zbog izražene kliničke potrebe ipak odluči za

liječenje ovim lijekom, u bolesnika treba pažljivo pratiti svaku pojavu suicidalnih simptoma. Uz to, za djecu i adolescente nedostaju podaci o sigurnosti dugotrajne primjene s obzirom na rast i razvoj, te sazrijevanja njihovih kognitivnih funkcija i ponašanja.

Paradoksalna anksioznost

U nekih se bolesnika s paničnim poremećajem mogu javiti pojačani simptomi anksioznosti na početku liječenja antidepresivima. Ta paradoksalna reakcija obično prolazi unutar dva tjedna neprekidnog

liječenja. Stoga se preporučuje niža početna doza, kako bi se smanjila vjerojatnost razvoja pojačane anksioznosti.

Manija

SSRI-e treba davati oprezno bolesnicima koji u anamnezi imaju podatke o maniji/hipomaniji. SSRI-e treba prestati davati ukoliko bolesnik ulazi u maničnu fazu.

Suicid/suicidalne misli ili kliničko pogoršanje

Depresija je povezana s povećanom pojavom suicidalnih misli, samoozljeđivanja i suicida (događaja povezanih sa suicidom). Ovaj rizik postoji sve dok ne nastupi značajna remisija bolesti. Budući da

poboljšanje možda neće nastupiti tijekom prvih nekoliko ili više tjedana liječenja, bolesnike treba

pažljivo nadzirati sve dok se ne postigne poboljšanje. Prema općem kliničkom iskustvu, u ranim stadijima oporavka rizik od suicida može se povećati.

I ostala psihijatrijska stanja u kojima se propisuje escitalopram mogu biti povezana s povećanim rizikom od događaja povezanih sa suicidom. Uz to, ta stanja mogu biti i komorbidna s jakim depresivnim poremećajem. Stoga pri liječenju bolesnika s ostalim psihijatrijskim poremećajima treba provoditi jednake mjere opreza kao i pri liječenju bolesnika s jakim depresivnim poremećajem.

Poznato je da su bolesnici sa suicidalnim ponašanjem ili mislima, te oni sa značajnim stupnjem suicidalnih misli u anamnezi prije početka primjene lijeka, izloženi većem riziku od suicidalnih misli ili pokušaja suicida te ih tijekom liječenja treba pažljivo nadzirati. Meta-analiza placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja antidepresiva u odraslih bolesnika s psihijatrijskim poremećajima pokazala je povećani rizik od suicidalnog ponašanja pri uzimanju antidepresiva u usporedbi s

placebom u bolesnika mlađih od 25 godina.

Bolesnike koji uzimaju lijek, naročito one izložene velikom riziku, treba pažljivo nadzirati, osobito na početku liječenja i nakon promjene doze. Bolesnike (i one koji skrbe o bolesnicima) treba upozoriti da obrate pozornost na pojavu bilo kakvog kliničkog pogoršanja, suicidalnog ponašanja ili suicidalnih misli te neobičnih promjena u ponašanju, i da odmah zatraže savjet liječnika pojave li se ti simptomi.

Akatizija/psihomotorni nemir

Primjena kombiniranih selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina i selektivnih inhibitora ponovne pohrane noradrenalina (SSRI/SNRI) može biti povezana s razvojem akatizije, obilježene subjektivnom nelagodom ili opterećujućim nemirom nogu i potrebom za kretanjem, često praćenom nesposobnošću mirnog sjedenja ili stajanja. Najveća vjerojatnost da se to dogodi postoji tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja. U bolesnika koji razviju te simptome povećanje doze može biti štetno.

Konvulzije/napadaji

Ako bolesnik razvije napadaje po prvi put ili dođe do povećanja učestalosti napadaja (u bolesnika kojima je prethodno dijagnosticirana epilepsija) mora se prekinuti davanje escitaloprama. U bolesnika s nestabilnom epilepsijom treba izbjegavati SSRI-e, a bolesnike s kontroliranom epilepsijom treba

pažljivo nadzirati.

Dijabetes

U bolesnika s dijabetesom SSRI mogu oslabiti nadzor nad glikemijom (prouzročiti hipoglikemiju ili hiperglikemiju). Dozu inzulina i/ili peroralnog hipoglikemika možda će trebati prilagoditi.

Hiponatrijemija

Pri primjeni SSRI bili su uočeni rijetki slučajevi hiponatrijemije, vjerojatno zbog neprimjerenog

lučenja antidiuretskog hormona (SIADH), koja je općenito prolazila nakon prestanka primjene lijeka. Nužan je oprez u rizičnih bolesnika, npr. u starijih osoba, u bolesnika s cirozom jetre, i u onih koji istodobno primaju drugi lijek koji može uzrokovati hiponatrijemiju.

Krvarenje

Postoje izvješća o kožnim krvarenjima, u vidu ekhimoza i purpure, tijekom primjene SSRI-a. Savjetuje se oprez kod bolesnika koji uzimaju SSRI, osobito ako istodobno uzimaju i oralne antikoagulanse, ili lijekove za koje se zna da utječu na funkciju trombocita [npr. atipični antipsihotici i fenotiazini, većina tricikličkih antidepresiva, acetilsalicilatna kiselina i nesteroidni protuupalni lijekovi (non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID), tiklopidin i dipiridamol], te bolesnika sklonih krvarenjima.

SSRI-ji/SNRI-ji mogu povećati rizik od postpartalnog krvarenja. Elektrokonvulzivna terapija (electroconvulsive therapy, ECT)

Kliničko iskustvo s istodobnom primjenom SSRI i ECT je ograničeno te se stoga savjetuje oprez.

Serotoninski sindrom

Preporučuje se oprez ako se escitalopram primjenjuje istodobno s lijekovima koji imaju serotonergičko djelovanje kao što su sumatriptan i ostali triptani, opioidi (npr. tramadol, buprenorfin) i triptofan.

Opisani su rijetki slučajevi serotoninskog sindroma (stanje opasno po život) u bolesnika koji su uzimali SSRI istodobno sa serotoninergičkim lijekovima. Ako je klinički opravdano istodobno liječenje drugim serotonergičkim lijekovima, savjetuje se pažljivo nadziranje bolesnika, posebno tijekom početka liječenja i povećanja doze.

Na to stanje može upućivati kombinacija simptoma poput agitacije, tremora, mioklonusa i hipertermije. Simptomi serotoninskog sindroma mogu uključivati promjene mentalnog statusa, autonomnu nestabilnost, neuromuskulatorne poremećaje i/ili simptome poremećaja probavnog sustava. U slučaju pojave navedenih simptoma primjenu escitaloprama treba odmah prekinuti i započeti simptomatsko liječenje.

Gospina trava

Pri primjeni SSRI istodobno s biljnim pripravcima koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) može se povećati učestalost nuspojava.

Simptomi sustezanja nakon prekida liječenja

Simptomi sustezanja pri prekidu liječenja prilično su česti, osobito ako se liječenje prekine naglo. U kliničkim su ispitivanjima nuspojave zbog prekida liječenja zabilježene u oko 25

% bolesnika koji su uzimali escitalopram i u 15 % bolesnika koji su primali placebo.

Rizik pojave simptoma sustezanja može ovisiti o nekoliko čimbenika, uključujući trajanje liječenja, visinu doze lijeka te brzinu i stupanj smanjivanja doze. Najčešće prijavljeni simptomi sustezanja bili su omaglica, poremećaji osjeta (uključujući parestezije i senzacije poput udara struje), smetnje spavanja (uključujući nesanicu i intenzivne snove), agitacija ili anksioznost, mučnina i/ili povraćanje, tremor, konfuzija, znojenje, glavobolja, proljev, palpitacije, emocionalna nestabilnost, razdražljivost i smetnje vida. Ti su simptomi općenito blagi do umjereni; no u nekih bolesnika mogu biti teškog intenziteta. Obično se javljaju unutar prvih nekoliko dana po prekidu liječenja, no zabilježeni su i vrlo rijetki slučajevi pojave tih simptoma u bolesnika koji su slučajno propustili uzeti svega jednu dozu lijeka. Ti su simptomi općenito samoograničavajući i obično prolaze unutar dva tjedna, premda u nekih osoba mogu trajati i dulje (2-3 mjeseca ili više). Stoga se pri prekidanju liječenja preporučuje dozu escitaloprama postupno smanjivati tijekom nekoliko tjedana ili mjeseci, ovisno o bolesnikovim potrebama.

Koronarna bolest srca

Zbog ograničenog kliničkog iskustva savjetuje se oprez u bolesnika s koronarnom bolešću srca.

Produljenje QT intervala

Za escitalopram je utvrđeno da uzrokuje o dozi ovisno produljenje QT intervala. Tijekom post- marketinških razdoblja opisani su slučajevi produljenja QT intervala i ventrikularne aritmije

uključujući Torsades de pointes, osobito u žena s hipokalijemijom ili u bolesnika s već postojećim produljenjem QT intervala ili drugim srčanim bolestima. Oprez je potreban u bolesnika s izrazitom bradikardijom i u bolesnika s nedavnim akutnim infarktom miokarda ili s nekompenziranim zatajenjem srca.

Poremećaji ravnoteže elektrolita kao što su hipokalijemija i hipomagnezijemija povećavaju rizik od malignih aritmija, te ih je potrebno korigirati prije početka liječenja escitalopramom.

U bolesnika sa stabilnom srčanom bolešću potrebno je provesti EKG pregled prije započinjanja liječenja escitalopramom.

Ako se tijekom liječenja escitalopramom jave znakovi srčanih aritmija, liječenje se mora prekinuti te se mora napraviti EKG.

Glaukom zatvorenog kuta

SSRI, uključujući escitalopram, mogu imati učinak na veličinu zjenice oka, što dovodi do midrijaze.

Ovaj midrijatični učinak ima potencijal suziti kut oka, što rezultira povećanje očnog tlaka i glaukomom zatvorenog kuta, posebice kod predisponiranih bolesnika. Stoga se escitalopram mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s glaukomom zatvorenog kuta ili glaukomom u anamnezi.

Poremećaj seksualne funkcije

Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI-ovi) / inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI-ovi) mogu uzrokovati simptome poremećaja seksualne funkcije. Postoje izvješća o dugotrajnom poremećaju seksualne funkcije gdje su se simptomi nastavili unatoč prestanku liječenja SSRI-ovima/SNRI-om.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po filmom obloženoj tableti, tj. zanemarive količine natrija.

FARMAKODINAMIČKE INTERAKCIJE

Kontraindicirane kombinacije

Ireverzibilni neselektivni MAO inhibitori (MAOI)

Opisani su slučajevi ozbiljnih reakcija u bolesnika koji su primali SSRI u kombinaciji s neselektivnim ireverzibilnim inhibitorima monoaminooksidaze (MAOI) kao i u bolesnika kojima je nedavno obustavljena primjena SSRI, i započelo liječenje s MAOI. U nekim su od ovih slučajeva bolesnici razvili serotoninski sindrom.

Primjena escitaloprama istodobno s neselektivnim ireverzibilnim MAO inhibitorom je

kontraindicirana. Liječenje escitalopramom može se započeti tek 14 dana nakon prestanka uzimanja ireverzibilnih MAOI. Između prestanka uzimanja escitaloprama i početka uzimanja neselektivnog ireverzibilnog MAO inhibitora mora proći najmanje 7 dana.

Reverzibilni selektivni MAO-A inhibitor (moklobemid)

Primjena escitaloprama istodobno s MAO-A inhibitorima se ne preporučuje zbog rizika nastanka serotoninskog sindroma. Pokaže li se ta kombinacija nužnom, liječenje treba početi najmanjom preporučenom dozom i pojačati klinički nadzor bolesnika.

Reverzibilni neselektivni MAO inhibitor (linezolid)

Antibiotik linezolid je reverzibilni neselektivni MAO inhibitor i ne smije ga davati bolesnicima koji

se liječe escitalopramom. Pokaže li se ta kombinacija nužnom, treba primjenjivati minimalne doze i to pod strogim kliničkim nadzorom bolesnika.

Ireverzibilni selektivni MAO-B inhibitor (selegilin)

Pri istodobnoj primjeni escitaloprama i selegilina (ireverzibilni MAO-B inhibitor) potreban je pojačan oprez zbog rizika od serotoninskog sindroma. Primjena selegilina u dozama do 10 mg/dan istodobno s racemičnim citalopramom pokazala se sigurnom.

Produljenje QT intervala

Farmakokinetička i farmakodinamička ispitivanja o uporabi escitaloprama u kombinaciji s drugim lijekovima koji produljuju QT interval nisu provedena. Ne mogu se isključiti aditivni učinci escitaloprama i ovih lijekova. Stoga je primjena escitaloprama kontraindicirana s lijekovima koji produljuju QT interval kao što su antiaritmici iz skupine IA i III, antipsihotici (derivati fenotiazina,

pimozid, haloperidol), triciklički antidepresivi, određeni antimikrobici (sparfloksacin, moksifloksacin, eritromicin IV, pentamidin, lijekovi koji se koriste u liječenju malarije (posebno halofantrin),

H A L M E D

određeni antihistaminici (astemizol, mizolastin). Kombinacije pri kojima su nužne mjere opreza Serotonergički lijekovi

Pri istodobnoj primjeni sa serotonergičkim lijekovima (npr. opioidi kao što su tramadol, buprenorfin, te sumatriptan i ostali triptani,) moguća je pojava serotoninskog sindroma, koji je stanje potencijalno opasno po život.

Litij, triptofan

Prijavljeni su slučajevi pojačanih učinaka kada se SSRI primjenjivao u kombinaciji s litijem ili triptofanom. Savjetuje se oprez pri primjeni escitaloprama istodobno s litijem ili triptofanom.

Lijekovi koji snižavaju prag razvoja konvulzija /napadaja

SSRI-i mogu sniziti prag nastupa napadaja. Preporučuje se oprez kada se escitalopram primjenjuje istodobno s drugim lijekovima koji mogu sniziti prag razvoja napadaja [npr. antidepresivi (triciklički antidepresivi, SSRI-i), neuroleptici (fenotiazini, tioksanteni i butirofenoni), meflokin, buproprion i tramadol].

Gospina trava

Pri istodobnoj primjeni escitaloprama i biljnih pripravaka koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) nuspojave mogu biti češće.

Krvarenje

Istodobna primjena escitaloprama i oralnih antikoagulansa može dovesti do promjene

antikoagulacijskog učinka. Bolesnici koji uzimaju oralne antikoagulanse zahtijevaju pažljivu kontrolu koagulacijskih parametara na početku i nakon prekida uzimanja escitaloprama.

Istodobna uporaba nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIDs, od engl. Non-steroidal antiinflammatory drugs) može povećati sklonost krvarenju.

Alkohol

Ne očekuju se ni farmakodinamičke ni farmakokinetičke interakcije između escitaloprama i alkohola, no ta kombinacija nije preporučljiva, kao ni kombinacija alkohola s ostalim psihotropnim pripravcima.

Lijekovi koji izazivaju hipokalijemiju/hipomagnezijemiju

Nužan je oprez kod istodobne primjene lijekova koji izazivaju hipokalijemiju/hipomagnezijemiju, jer ta stanja povećavaju rizik od malignih aritmija.

FARMAKOKINETIČKE INTERAKCIJE

Utjecaj drugih lijekova na farmakokinetiku escitaloprama

Metabolizam escitaloprama uglavnom je posredovan enzimom CYP2C19, no u manjoj mjeri u njemu mogu sudjelovati i CYP3A4 i CYP2D6. Čini se da metabolizam glavnog metabolita S-DTC-a (demetilirani escitalopram) djelomično ide i preko CYP2D6.

Pri primjeni escitaloprama istodobno s omeprazolom 30 mg jedanput na dan (inhibitor CYP2C19) umjereno su porasle (oko 50 %) koncentracije escitaloprama u plazmi.

Pri primjeni escitaloprama istodobno s cimetidinom 400 mg dvaput na dan (umjereno jak inhibitor enzima općenito) umjereno su porasle (oko 70 %) koncentracije escitaloprama u plazmi. Oprez se savjetuje kada se primjenjuje escitalopram u kombinaciji s cimetidinom. Prilagodba doze može biti opravdana.

Stoga je nužan oprez pri primjeni escitaloprama istodobno s inhibitorima CYP2C19 (npr. s omeprazolom, esomeprazolom, flukonazolom, fluvoksaminom, lanzoprazolom i tiklopidinom) ili cimetidinom. Ako to bude nužno zbog nuspojava koje se jave pri istodobnoj primjeni, možda će trebati smanjiti dozu escitaloprama.

Utjecaj escitaloprama na farmakokinetiku drugih lijekova

Escitalopram je inhibitor enzima CYP2D6. Preporučuje se oprez ako se escitalopram primjenjuje istodobno s lijekovima koji se uglavnom metaboliziraju posredstvom ovog enzima i koji imaju usku terapijsku širinu, kao što su npr. flekainid, propafenon i metoprolol (kada se koriste u liječenju zatajenja srca), ili s nekim lijekovima koji djeluju na središnji živčani sustav, a uglavnom se metaboliziraju posredstvom CYP2D6, kao što su npr. antidepresivi poput dezipramina, klomipramina i nortriptilina ili antipsihotici poput risperidona, tioridazina i haloperidola. Doziranje će možda trebati prilagoditi.

Pri istodobnoj primjeni s dezipraminom (primarni metabolit imipramina) ili s metoprololom, u oba je slučaja dvostruko porasla razina tih dvaju supstrata enzima CYP2C19 u plazmi. Ispitivanja in vitro su pokazala da escitalopram može izazvati i blagu inhibiciju CYP2C19. Preporučuje se oprez pri istodobnoj primjeni s lijekovima koji se metaboliziraju posredstvom CYP2C19.

Trudnoća

Klinički podaci o izloženosti escitalopramu tijekom trudnoće ograničeni su.

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost. Escitalopram se ne smije primjenjivati u trudnoći osim ako se ocijeni da je to doista nužno, i samo nakon pažljive procjene rizika u odnosu na korist.

Ako trudnica uzima escitalopram do kasnih stadija trudnoće, osobito u trećem tromjesečju, novorođenče treba nadzirati. Tijekom trudnoće potrebno je izbjegavati nagli prekid liječenja.

Ako je trudnica u kasnim stadijima trudnoće uzimala SSRI/SNRI, u novorođenčeta se mogu javiti

sljedeći simptomi: respiratorni distres, cijanoza, apneja, napadaji, nestabilnost tjelesne temperature, poteškoće s hranjenjem, povraćanje, hipoglikemija, hipertonija, hipotonija, hiperrefleksija, tremor, razdražljivost, iritabilnost, letargija, neprekidni plač, somnolencija i poteškoće sa spavanjem. Ti simptomi mogu biti posljedica serotoninergičkih učinaka, ili to mogu biti simptomi sustezanja. Ove komplikacije se u većini slučajeva pojavljuju neposredno ili ubrzo (<24sata) nakon porođaja.

Epidemiološki podaci pokazuju da uporaba SSRI-a u trudnoći, osobito u kasnom stadiju, može povećati rizik od perzistentne plućne hipertenzije u novorođenčadi (PPHN). Uočeni rizik je bio

otprilike 5 slučajeva na 1000 trudnoća. U općoj populaciji se javlja 1 do 2 slučaja PPHN-a na 1000 trudnoća.

Opservacijski podaci upućuju na povećan rizik (manje nego dvostruk) od postpartalnog krvarenja nakon izloženosti SSRI-ju/SNRI-ju tijekom mjeseca koji prethodi rođenju.

Dojenje

Za očekivati je da se escitalopram izlučuje u majčino mlijeko. Stoga se ne preporučuje dojiti za vrijeme liječenja.

Plodnost

Podaci na životinjama su pokazali da citalopram može utjecati na kvalitetu sperme. Prikazi slučajeva ljudi koji su uzimali neke SSRI-e su pokazali da je učinak na kvalitetu sperme reverzibilan. Utjecaj na plodnost ljudi do sada nije uočen.

Iako je utvrđeno da escitalopram ne utječe na intelektualne funkcije ili psihomotorne sposobnosti, svaki psihoaktivni lijek može promijeniti sposobnost procjenjivanja, odnosno vještine. Bolesnike treba upozoriti na mogući rizik od utjecaja na njihovu sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Nuspojave su najčešće tijekom prvog i drugog tjedna liječenja, a s nastavkom liječenja njihova se jačina i učestalost obično smanjuju.

Nuspojave za koje je poznato da se javljaju pri uzimanju SSRI, a koje su prijavljivane i pri uzimanju escitaloprama u placebom nadziranim kliničkim ispitivanjima, i spontano nakon stavljanja lijeka u promet, niže su navedene prema organskim sustavima i učestalosti.

Navedene su učestalosti iz kliničkih ispitivanja; nisu korigirane s obzirom na placebo. Nuspojave su prema učestalosti javljanja razvrstane na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), manje često (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10000 do <1/1000) i nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

1Prijavljeni su slučajevi suicidalnih ideja i suicidalnog ponašanja za vrijeme liječenja escitalopramom ili ubrzo nakon prekida liječenja.

2Ove nuspojave su prijavljene za lijekove iz skupine SSRI

3Ovaj je događaj prijavljen za terapijsku skupinu SSRI-ja/SNRI-ja.

4 Ovaj je događaj prijavljen za terapijsku skupinu SSRI-ja/SNRI-ja.

Učinci vezani za terapijsku klasu

Epidemiološka ispitivanja su pokazala (uglavnom provedena u bolesnika starijih od 50 godina) povećani rizik od fraktura kostiju u bolesnika koji uzimaju SSRI-e i tricikličke antidepresive (TCA). Mehanizam koji dovodi do ovog rizika je nepoznat.

Simptomi sustezanja pri prekidu liječenja SSRI

Kod prekida liječenja sa SSRI/SNRI (osobito naglim) često se javljaju simptomi sustezanja. Najčešće prijavljeni simptomi sustezanja bili su omaglica, poremećaji osjeta (uključujući paresteziju i osjete poput udara struje), smetnje spavanja (uključujući nesanicu i intenzivne snove), agitacija ili

anksioznost, mučnina i/ili povraćanje, tremor, konfuzija, znojenje, glavobolja, proljev, palpitacije,

emocionalna nestabilnost, razdražljivost i smetnje vida. Ti su simptomi općenito blagi do umjereni i uglavnom se spontano povlače, no u nekih bolesnika mogu biti jaki i/ili mogu potrajati dulje. Stoga se, kada liječenje escitalopramom više nije potrebno, preporučuje dozu postupno smanjivati.

Produljenje QT intervala

Tijekom post-marketinškog razdoblja zabilježeni su slučajevi produljenja QT intevala i ventrikularne aritmije uključujući Torsades de pointes, posebno u žena, u bolesnika s hipokalijemijom ili u bolesnika s već postojećim produljenjem QT intervala ili s drugom bolešću srca.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se

omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Toksičnost

Klinički podaci o predoziranju escitalopramom su ograničeni, a u mnogim je slučajevima bila riječ o istodobnom predoziranju drugim lijekovima. U većini slučajeva prijavljeni su blagi simptomi, ili ih uopće nije bilo. Rijetko su prijavljivani fatalni slučajevi predoziranja escitalopramom kada se primjenjivao u monoterapiji; u većini slučajeva to je bilo predoziranje s drugim istodobno primjenjivanim lijekovima. Pri uzimanju samog escitaloprama u dozama od 400 do 800 mg nije bilo nikakvih ozbiljnijih simptoma.

Simptomi

Među simptome prijavljene pri predoziranju escitalopramom ubrajaju se uglavnom oni povezani sa središnjim živčanim sustavom (u rasponu od omaglice, tremora i agitacije do rijetkih slučajeva serotoninskog sindroma, konvulzija i kome), probavnim sustavom (mučnina/povraćanje) i srčano- žilnim sustavom (hipotenzija, tahikardija, produljenje QT-intervala i aritmija), te sa stanjima

poremećene ravnoteže elektrolita/tekućine (hipokalijemija, hiponatrijemija).

Liječenje

Nema specifičnog antidota. Potrebno je uspostaviti i održavati prohodnost dišnih putova, te osigurati primjerenu oksigenaciju i dišnu funkciju. Treba razmotriti ispiranje želuca i primjenu aktivnog

ugljena. Ispiranje želuca treba obaviti što prije nakon uzimanja lijeka. Preporučuje se praćenje rada srca i vitalnih funkcija, zajedno s općim simptomatskim potpornim mjerama.

U slučaju predoziranja u bolesnika s kongestivnim srčanim zatajivanjem/bradiaritmijama, u bolesnika koji istodobno uzimaju lijekove koji produljuju QT interval ili u bolesnika s promijenjenim

metabolizmom npr. oštećenje jetre, savjetuje se praćenje EKG.

Farmakoterapijska skupina: Psihoanaleptici; Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI). ATK oznaka: N06AB10

Mehanizam djelovanja

Escitalopram je selektivni inhibitor ponovne pohrane serotonina (5-HT) s visokim afinitetom za primarno mjesto vezanja. Veže se i na alosterično mjesto na prijenosniku serotonina, ali s 1000 puta slabijim afinitetom.

Escitalopram uopće nema afiniteta ili ima vrlo slab afinitet za brojne ostale receptore, uključujući 5-

HT ^1A, 5-HT ², DA D ¹ i D ² receptore, α ¹-, α ²- i β-adrenoreceptore, histaminske H ¹, muskarinske kolinergičke, benzodiazepinske i opioidne receptore.

Inhibicija ponovne pohrane 5-HT-a jedini je vjerojatni mehanizam djelovanja kojim se mogu objasniti farmakološki i klinički učinci escitaloprama.

Farmakodinamički učinci

U dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju EKG-a u zdravih ispitanika, promjena od osnovnih vrijednosti QT intervala (Fridericia QT korekcija) je bila 4,3 ms (90% CI: 2,2; 6,4) pri dozi od 10 mg/dan te 10,7 ms (90% CI: 8,6; 12,8) pri dozi od 30 mg/dan.

Klinička učinkovitost i sigurnost

Velike depresivne epizode

Tri od ukupno četiri dvostruko slijepa, placebom kontrolirana, kratkoročna ispitivanja (8 tjedana) pokazala su da je escitalopram učinkovit u akutnom liječenju velikih depresivnih epizoda. U dugoročnom ispitivanju prevencije recidiva, 274 bolesnika u kojih je dozom od 10 ili 20 mg

escitaloprama/dan postignut odgovor u početnoj, otvorenoj fazi ispitivanja u trajanju od 8 tjedana, randomizirano je u nastavku ispitivanja u skupinu koja je nastavila primati escitalopram, ili u onu koja je primala placebo do 36 tjedana. Ispitivanje je pokazalo da je vrijeme do pojave recidiva tijekom tih 36 mjeseci u bolesnika koji su nastavili primati escitalopram bilo značajno dulje od onoga u bolesnika koji su primali placebo.

Socijalni anksiozni poremećaj

Escitalopram se pokazao učinkovitim u tri kratkoročna (12 tjedana) ispitivanja, i u 6-mjesečnom

ispitivanju prevencije recidiva u bolesnika sa socijalnim anksioznim poremećajem koji su odgovorili na liječenje. U 24-tjednom ispitivanju za određivanje doze, dokazana je učinkovitost doza od 5, 10 i 20 mg escitaloprama.

Generalizirani anksiozni poremećaj

Escitalopram u dozama od 10 i 20 mg/dan pokazao se učinkovitim u četiri od ukupno šest placebom kontroliranih ispitivanja.

Zbirni podaci triju ispitivanja sličnog dizajna u 421 bolesnika liječenog escitalopramom i 419 bolesnika koji su primali placebo, pokazali su da je postignuto, redom 47,5 % i 28,9 % odgovora i, redom, 37,1 % i 20,8 % kompletnih odgovora. Stabilan se učinak pokazao nakon prvog tjedna

liječenja.

Održivost učinkovitog djelovanja escitaloprama 20 mg/dan dokazana je randomiziranim ispitivanjem održivosti učinkovitog djelovanja, koje je trajalo 24 do 76 tjedana i obuhvatilo 373 bolesnika koji su odgovorili na liječenje tijekom početnog, otvorenog razdoblja ispitivanja u trajanju od 12 tjedana.

Opsesivno-kompulzivni poremećaj

U randomiziranom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju, escitalopram u dozi od 20 mg/dan

pokazao se učinkovitijim od placeba nakon 12 tjedana, mjereno ukupnim Y-BOCS skorom. Nakon 24 tjedna escitalopram se pokazao nadmoćnim placebu i u dozi od 10 mg/dan i u dozi od 20 mg/dan.

Escitalopram 10 mg/dan i 20 mg/dan pokazao se učinkovitim u prevenciji recidiva u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom nadziranom ispitivanju u trajanju od 24 tjedna u bolesnika koji su prethodno pokazali pozitivan odgovor na escitalopram tijekom 16-tjednog otvorenog dijela ispitivanja.

Apsorpcija

Apsorpcija je gotovo potpuna, i neovisna je o uzimanju hrane. Prosječno vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije (srednji T ^max) pri višekratnom doziranju iznosi 4 sata. Za očekivati je da apsolutna bioraspoloživost escitaloprama iznosi oko 80 %, kao i za racemični citalopram.

Distribucija

Prividni volumen distribucije (V ^d,β/F) nakon peroralne primjene iznosi oko 12 do 26 l/kg. Na proteine plazme veže se manje od 80 % escitaloprama i njegovih glavnih metabolita.

Biotransformacija

Escitalopram se metabolizira u jetri do demetiliranih i dvostruko demetiliranih metabolita. Oba

metabolita su farmakološki aktivna. Alternativno, dušik se može oksidirati u N-oksidni metabolit. I matični spoj i metaboliti se djelomice izlučuju u obliku glukuronida. Nakon višekratnog doziranja, srednje koncentracije demetil- i didemetil-metabolita obično iznose, redom, 28-31 % i <5 % koncentracije escitaloprama. U biotransformaciji escitaloprama u demetilirani metabolit posreduje prvenstveno CYP2C19. U tome mogu donekle sudjelovati i enzimi CYP3A4 i CYP2D6.

Eliminacija

Poluvrijeme eliminacije (t ^½β) nakon višekratnog doziranja iznosi oko 30 sati, a klirens nakon peroralne primjene (Cl ^oral) je oko 0,6 l/min. Poluvrijeme eliminacije glavnih metabolita znatno je dulje. Pretpostavka je da se escitalopram i njegovi glavni metaboliti eliminiraju i putem jetre (metabolički) i putem bubrega, pri čemu se najveći dio doze izluči u obliku metabolita u urin.

Linearnost

Farmakokinetika escitaloprama je linearna. Ravnotežne razine u plazmi postižu se za oko tjedan dana. Pri dnevnoj dozi od 10 mg/dan postiže se srednja ravnotežna koncentracija od oko 50 nmol/l (raspon 20 do 125 nmol/l).

Stariji bolesnici ( > 65 godina)

Čini se da se escitalopram sporije eliminira u starijih bolesnika, u usporedbi s mlađim bolesnicima. Sistemska izloženost (AUC) bila je u starijih zdravih dragovoljaca oko 50 % veća nego u mlađih osoba.

Smanjena funkcija jetre

U bolesnika s blago do umjereno smanjenom funkcijom jetre (Child-Plugh kriteriji A i B) poluvrijeme eliminacije escitaloprama bilo je otprilike dvaput dulje, a izloženost oko 60 % veća nego u ispitanika s normalnom funkcijom jetre.

Smanjena funkcija bubrega

U bolesnika sa smanjenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina 10-53 ml/min) poluvrijeme eliminacije racemičnog citaloprama bilo je dulje, a izloženost malo povećana. Koncentracije metabolita u plazmi nisu ispitane, no mogle bi biti povećane.

Polimorfizam

U osoba sa sporim metabolizmom posredovanim enzimom CYP2C19 koncentracija escitaloprama u

plazmi bila je dvostruko veća nego u osoba s brzim metabolizmom posredovanim ovim enzimom. Nije bilo značajnih promjena u izloženosti lijeku osoba sa sporim metabolizmom posredovanim enzimom CYP2C19.