Nolpaza

pantoprazol

želučanootporna tableta

Nolpaza

pantoprazol

Proizvođač: KRKA-FARMA d.o.o.

Oblik: želučanootporna tableta

HZZO indikacije i uvjeti propisivanja

Tko može propisatiMože propisati svaki liječnik.

ListaOsnovna lista

PSLNE

HZZO indikacija

Samo u jedinicama intenzivnog liječenja te u jedinicama koje zbrinjavaju akutna krvarenja iz gornjeg gastrointestinalnog sustava, u uvjetima akutnog krvarenja iz ulkusa i erozija gornjeg probavnog sustava kada nije moguća oralna primjena.

Pakiranja i doplate

Pakiranje / doza	Lista	Doplata
40 mg · boč. 1x40 mg	Osnovna lista	Bez doplate
tbl. film obl. žel. otp. 14x40 mg	Osnovna lista	Bez doplate
tbl. film obl. žel. otp. 28x20 mg	Osnovna lista	Bez doplate
tbl. film obl. žel. otp. 28x40 mg	Osnovna lista	Bez doplate
tbl. film obl. žel. otp. 30x20 mg	Osnovna lista	Bez doplate
tbl. film obl. žel. otp. 56x20 mg	Osnovna lista	Bez doplate
tbl. film obl. žel. otp. 60x20 mg	Osnovna lista	Bez doplate

Indikacije

Za što se lijek koristi, prema SmPC/HALMED tekstu.

Nolpaza je indicirana u odraslih za liječenje sljedećih stanja:

refluksni ezofagitis.
želučani i duodenalni ulkus.
Zollinger-Ellisonov sindrom i druga patološka hipersekretorna stanja.

Doziranje i način primjene

Ovaj lijek primjenjuje stručno medicinsko osoblje, pod odgovarajućim medicinskim nadzorom.

Intravenska primjena Nolpaze preporučuje se jedino u slučaju ako oralna primjena nije primjerena. Dostupni su podaci o intravenskoj primjeni u trajanju do 7 dana. Zbog toga, čim je moguće primijeniti oralnu terapiju, intravensko liječenje Nolpazom treba prekinuti i u zamjenu dati pantoprazol 40 mg peroralno.

Doziranje

Želučani i duodenalni ulkus, refluksni ezofagitis

Preporučena intravenska doza je jedna bočica Nolpaze (40 mg pantoprazola) na dan.

Zollinger-Ellisonov sindrom i druga patološka hipersekretorna stanja

Kod dugotrajnog liječenja Zollinger-Ellisonovog sindroma i drugih patoloških hipersekretornih stanja bolesnicima se u početku daje dnevna doza od 80 mg Nolpaze. Nakon toga, doza se prema potrebi može titrirati prema višim ili nižim vrijednostima, u skladu s podacima dobivenim mjerenjem

sekrecije želučane kiseline. Kod doza iznad 80 mg dnevno, doza se mora podijeliti i primijeniti dva puta dnevno. Privremeno povećanje doze na više od 160 mg pantoprazola je moguće, ali se ne smije

primjenjivati dulje nego što je potrebno za postizanje primjerene kontrole kiseline.

Ako je potrebna brza kontrola kiseline, početna doza od 2 x 80 mg Nolpaze je u većine bolesnika dovoljna za smanjenje izlučivanja kiseline na ciljne vrijednosti (<10 m Eq/h), unutar jednog sata.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i učinkovitost Nolpaza 40 mg praška za otopinu za injekcije u djece mlađe od 18 godina nije utvrđena. Zbog toga se primjena Nolpaza 40 mg praška za otopinu za injekciju ne preporučuje u

bolesnika mlađih od 18 godina.

Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelufarmakokinetika., ali se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre ne smije se prijeći dnevna doza od 20 mg pantoprazola (pola bočice od 40 mg pantoprazola), vidjeti dioupozorenja i mjere opreza.

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega prilagodba doziranja nije neophodna.

Starije osobe

Prilagodba doziranja nije neophodna u starijih bolesnika.

Način primjene

Otopina se priprema za primjenu pomoću 10 ml otopine za injekcije natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%). Za uputu o pripremi lijeka vidjeti dio 6.6. Pripremljena otopina se može primijeniti izravno ili se može dati nakon miješanja sa 100 ml otopine za injekcije natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%) ili otopine za injekcije glukoze 55 mg/ml (5%).

Nakon pripreme otopina se mora upotrijebiti unutar 12 sati. Ovaj lijek treba primijeniti intravenski, tijekom 2 – 15 minuta.

Sigurnost primjene

Kontraindikacije, interakcije, nuspojave i mjere opreza.

Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar, supstituirane benzimidazole ili neku od pomoćnih tvari navedenih u

Posebna upozorenja i mjere opreza

Malignitet želuca

Simptomatski odgovor na pantoprazol može maskirati simptome želučanog maligniteta i može odgoditi dijagnozu. U prisutnosti bilo kojeg alarmantnog simptoma (npr. značajni, nenamjerni gubitak na težini, rekurentno povraćanje, disfagija, hematemeza, anemija ili melena) i kada se sumnja na ulkus želuca ili je on prisutan, obavezno treba isključiti malignitet.

Ako simptomi perzistiraju unatoč odgovarajućoj terapiji, neophodno je razmotriti dodatne pretrage. Oštećenje funkcije jetre

Nadziranje jetrenih enzima za vrijeme liječenja neophodno je u bolesnika s teškim oštećenjem

funkcije jetre, posebice kod onih na dugotrajnom liječenju. U slučaju porasta jetrenih enzima, liječenje se mora prekinuti.

Istodobna primjena s inhibitorima HIV proteaze

Nije preporučena istodobna primjena pantoprazola s inhibitorima HIV proteaze čija je apsorpcija ovisna o kiselom intragastričnom pH, kao što su atazanavir i nelfinavir, zbog značajnog smanjenja

njihove bioraspoloživosti.

Utjecaj na apsorpciju vitamina B¹²

U bolesnika s Zollinger-Ellisonovim sindromom i drugim patološkim hipersekretornim stanjima koja zahtijevaju dugotrajnu terapiju, pantoprazol, kao i svi lijekovi koji onemogućuju stvaranje kiseline, može smanjiti apsorpciju vitamina B ¹²(cijanokobalamina) zbog hipo- ili aklorhidrije. O tome treba voditi računa u bolesnika sa smanjenim zalihama u tijelu ili faktorima rizika za smanjenu apsorpciju vitamina B ¹² prilikom dugotrajnog liječenja ili u slučaju pojave relevantnih kliničkih simptoma.

Gastrointestinalne infekcije uzrokovane bakterijama

Liječenje Nolpazom može dovesti do blago povećanog rizika od gastrointestinalnih infekcija uzrokovanih bakterijama kao što su Salmonella i Campylobacter i C. difficile.

Hipomagnezijemija

U rijetkim slučajevima prijavljena je teška hipomagnezijemija u bolesnika koji su inhibitorima

protonske pumpe kao što je pantoprazol bili liječeni kroz najmanje tri mjeseca, a u većini slučajeva kroz godinu dana. Mogu se pojaviti ozbiljne manifestacije hipomagnezijemije kao što su umor,

tetanija, delirij, konvulzije, omaglica i ventrikularna aritmija, čiji nastup može biti podmukao i može ga se previdjeti. Hipomagnezijemija može dovesti do hipokalcijemije i/ili hipokalijemije. U većine pogođenih bolesnika, hipomagnezijemija (i hipomagnezijemija povezana s hipokalcijemijom i/ili hipokalijemijom) se poboljšala nakon nadoknade magnezija i prekida terapije inhibitorom protonske pumpe.

Za bolesnike u kojih se očekuje da će biti na dugotrajnoj terapiji inhibitorima protonske pumpe ili za bolesnike koji istodobno uzimaju digoksin ili druge lijekove koji mogu uzrokovati hipomagnezijemiju (npr. diuretici), liječnici moraju razmotriti praćenje razine magnezija prije uvođenja inhibitora protonske pumpe u terapiju i periodički tijekom liječenja.

Rizik od frakture kuka, zapešća i kralježnice

Inhibitori protonske pumpe, osobito ako se primjenjuju u visokim dozama i tijekom duljeg vremenskog perioda (>1 godine), mogu umjereno povećati rizik od frakture kuka, zapešća i kralježnice, uglavnom u starijih bolesnika ili ako su prisutni drugi poznati čimbenici rizika.

Opservacijska ispitivanja ukazuju da inhibitori protonske pumpe mogu povećati ukupni rizik od frakture za 10-40%. Neka od ovih povećanja mogu biti zbog utjecaja drugih čimbenika rizika. Bolesnici koji su pod rizikom od nastanka osteoporoze moraju primiti skrb u skladu s važećim kliničkim smjernicama te imati primjeren unos vitamina D i kalcija.

Teške kožne nuspojave (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCARs)

Prijavljene su teške kožne nuspojave (SCARs) nepoznate učestalosti, uključujući multiformni eritem, Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) povezane s liječenjem pantoprazolom, a koje mogu biti opasne po život ili smrtonosne.

Bolesnike je potrebno savjetovati o znakovima i simptomima ovih reakcija te ih pomno pratiti na moguću pojavu istih.

U slučaju pojavljivanja znakova i simptoma koji upućuju na navedene reakcije, potrebno je odmah prekinuti primjenu pantoprazola i razmotriti zamjenske terapijske opcije.

Subakutni kožni lupus eritematodes (SCLE, engl. subacute cutaneous lupus erythematosus)

Inhibitori protonske pumpe povezani su s vrlo rijetkim slučajevima SCLE-a. Ako nastupe lezije, posebice na suncem izloženim područjima kože, te ako su popraćene artralgijom, bolesnik treba odmah potražiti medicinsku pomoć, a zdravstveni radnik treba razmotriti prekid liječenja lijekom

Nolpaza. Ako se nakon liječenja inhibitorom protonske pumpe javi SCLE, rizik od pojave SCLE-a veći je i tijekom liječenja drugim inhibitorom protonske pumpe.

Interferencija s laboratorijskim testovima

Povišena razina kromogranina A (CgA) može interferirati s pretragama za neuroendokrine tumore. Kako bi se izbjegla ova interferencija, liječenje Nolpazom potrebno je prekinuti najmanje 5 dana prije mjerenja razine CgA. Ako se razine CgA i gastrina ne vrate unutar referentnih vrijednosti nakon početnog mjerenja, mjerenje treba ponoviti 14 dana nakon prekida liječenja inhibitorom protonske pumpe.

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po bočici, tj. zanemarive količine natrija.

Interakcije s drugim lijekovima

Lijekovi s pH-ovisnom farmakokinetikom apsorpcije

Zbog jake i dugotrajne inhibicije sekrecije želučane kiseline pantoprazol može reducirati apsorpciju lijekova s bioraspoloživošću koja ovisi o želučanom pH, npr. pojedinih azolnih antifungika kao što su ketokonazol, itrakonazol, posakonazol i drugi lijekovi kao što je erlotinib.

Inhibitori HIV proteaze

Nije preporučena istodobna primjena pantoprazola s inhibitorima HIV proteaze čija je apsorpcija ovisna o kiselom intragastričnom pH, kao što su atazanavir i nelfinavir, zbog značajnog smanjenja njihove bioraspoloživosti.

Ako se kombinacija inhibitora HIV proteaze s inhibitorom protonske pumpe ne može izbjeći, preporučuje se blisko kliničko praćenje (npr. opterećenje virusom). Doza pantoprazola od 20 mg dnevno ne smije se premašiti. Može biti potrebno prilagoditi dozu inhibitora HIV proteaze.

Kumarinski antikoagulansi (fenprokumon ili varfarin)

Istodobna primjena pantoprazola s varfarinom ili fenprokumonom nije utjecala na farmakokinetiku varfarina, fenoprokumona ili INR-a. Međutim, postoje izvješća o povećanom INR-u i protrombinskom vremenu u bolesnika koji su primali inhibitore protonske pumpe i varfarin ili fenoprokumon

istodobno. Povećanje INR-a i protrombinskog vremena može dovesti do abnormalnog krvarenja, pa čak i smrti. U bolesnika liječenih pantoprazolom i varfarinom ili fenprokumonom treba razmotriti

potrebu redovitog praćenja zbog mogućeg povećanja INR-a i protrombinskog vremena.

Metotreksat

Prijavljeno je da se kod istodobne primjene visokih doza metotreksata (npr. 300 mg) i inhibitora protonske pumpe u nekih bolesnika povećava razina metotreksata. Zbog toga u slučajevima gdje se

primjenjuju visoke doze metotreksata, kao na primjer kod karcinoma i psorijaze, treba voditi računa o mogućem privremenom prekidu terapije pantoprazolom.

Druga ispitivanja interakcija

Pantoprazol se ekstenzivno metabolizira u jetri putem enzimskog sustava citokroma P450. Glavni metabolički put je demetilacija posredstvom CYP2C19, a drugi metabolički putovi uključuju oksidaciju preko CYP3A4.

Ispitivanja interakcije s lijekovima koji se također metaboliziraju tim putovima, kao što su karbamazepin, diazepam, glibenklamid, nifedipin i oralni kontraceptivi koji sadrže levonorgestrel i etinil estradiol nisu pokazala klinički značajne interakcije.

Ne može se isključiti interakcija pantoprazola s drugim lijekovima ili spojevima, koji se metaboliziraju istim enzimskim sustavom.

Rezultati niza ispitivanja interakcija pokazuju da pantoprazol ne utječe na metabolizam djelatnih tvari koje se metaboliziraju putem CYP1A2 (kao što su kofein, teofilin), CYP2C9 (kao što su piroksikam, diklofenak, naproksen), CYP2D6 (kao što je metoprolol), CYP2E1 (kao što je etanol) ili ne interferira s apsorpcijom digoksina povezanom s p-glikoproteinom.

Nije bilo interakcija s istodobno primijenjenim antacidima.

Ispitivanja interakcije su također provedena kod istodobne primjene pantoprazola s pojedinim

antibioticima (klaritromicin, metronidazol, amoksicilin). Klinički značajne interakcije nisu opažene.

Lijekovi koji inhibiraju ili induciraju CYP2C19:

Inhibitori CYP2C19 poput fluvoksamina mogu povećati sistemsku ekspoziciju pantoprazola.

Smanjenje doze može se uzeti u obzir u bolesnika liječenih dugotrajno s visokim dozama pantoprazola ili onih s oštećenjem funkcije jetre.

Induktori enzima koji utječu na CYP2C19 i CYP3A4, kao što su rifampicin i gospina trava (Hypericum perforatum), mogu smanjiti koncentracije inhibitora protonske pumpe u plazmi koje se metaboliziraju kroz ove enzimske sustave.

Interakcije lijeka s laboratorijskim pretragama

U bolesnika koji su primali pantoprazol zabilježeni su lažno pozitivni rezultati u nekim probirnim

pretragama urina na tetrahidrokanabinol (THC). Potrebno je razmotriti korištenje zamjenske potvrdne metode za provjeru pozitivnih rezultata.

Trudnoća i dojenje

Trudnoća

Određena količina podataka o trudnicama (između 300 i 1000 ishoda trudnoće) ne ukazuje na

malformativnu ili feto/neonatalnu toksičnost pantoprazola. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost. Kao mjeru predostrožnosti, bolje je izbjegavati primjenu Nolpaze tijekom trudnoće.

Dojenje

U ispitivanjima na životinjama opaženo je izlučivanje pantoprazola u mlijeko. Nema dovoljno

podataka o izlučivanju pantoprazola u humano mlijeko, ali je ono zabilježeno. Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad. Zbog toga se mora donijeti odluka o tome treba li prestati s dojenjem ili prestati s terapijom Nolpazom, uzevši u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije Nolpazom za majku.

Plodnost

Nije bilo dokaza smanjenja plodnosti nakon primjene pantoprazola u ispitivanjima na životinjama.

Upravljanje vozilima i strojevima

Pantoprazol ne utječe ili neznatno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Mogu se javiti nuspojave kao što su omaglica i poremećaji vida. Ako se manifestiraju u bolesnika, tada ne smiju upravljati vozilima i rukovati strojevima.

Nuspojave

Očekuje se da bi približno 5% bolesnika moglo imati nuspojave na lijek (ADR).

U tablici u nastavku navedene su nuspojave prijavljene uz pantoprazol, razvrstane prema sljedećim kategorijama učestalosti: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100),

rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Za sve nuspojave prijavljene u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet nije moguće primijeniti niti jednu kategoriju učestalosti nuspojava te su zbog toga navedene s frekvencijom „nepoznato“.

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su navedene u padajućem nizu, prema stupnju ozbiljnosti.

Tablica 1. Nuspojave pantoprazola iz kliničkih ispitivanja i iz razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet

Tablica 1

Učestalost	Često	Manje često	Rijetko	Vrlo rijetko	Nepoznato
Organski sustav
Poremećaji krvi i limfnogsustava	agranulocitoza	trombo- citopenija; leukopenija,pancitopenija
Poremećaji imunološkog sustava	preosjetljivost (uključujućianafilaktičke reakcije ianafilaktički šok)
Poremećaji metabolizma i prehrane	hiperlipidemije i porast lipida (triglicerida, kolesterola);promjene tjelesne težine	hiponatrijemija; hipomagnezijemija; hipokalcijemija ¹; hipokalijemija ¹
Psihijatrijskiporemećaji	poremećajispavanja	depresija (i svapogoršanja)	dezorijentacija(i sva pogoršanja)	halucinacije;konfuzija (osobito u predisponiranih bolesnika, kao i pogoršanje tihsimptoma ako su prisutni od ranije)
Poremećaji živčanogsustava	glavobolja; omaglica	poremećaji okusa	parestezija
Poremećajioka	poremećaji vida/zamućen vid
Poremećaji probavnog sustava	polipi fundusni hžlijezda želuca (dobroć udni)	proljev, mučnina/povraćanje; abdominalna distenzija i nadimanje; konstipacija; suha usta; abdominalnabol i nelagoda	mikroskopski kolitis
Poremećaji jetre i žuči	porast jetrenih enzima (transaminaze,γ-GT)	porast bilirubina	hepatocelularno oštećenje; žutica; hepatocelularnozatajenje
Poremećaji kože ipotkožnog tkiva	osip/egzantem/ erupcija; pruritus	urtikarija; angioedem	Stevens-Johnsonov sindrom; Lyellov sindrom (TEN);reakcija na lijek s eozinofilijom i

Tablica 2

sistemskim simptomima (DRESS); erythema multiforme; fotosenzitivnost;subakutni kožni lupus eritematodes
Poremećaji mišićno- koštanog sustava ivezivnog tkiva	prijelom kuka, zapešća ilikralježnice	artralgija; mialgija	spazam muskulature ²
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava	tubulointersticijski nefritis (TIN) (s mogućom progresijom dozatajivanja bubrega)
Poremećaji reproduktivn og sustava idojki	ginekomastija
Općiporemećaji i reakcije namjestu primjene	trombofl ebitis na mjestu injekcije	astenija, umor i iscrpljenost	porast tjelesne temperature; periferni edem

1. Hipokalcijemija i/ili hipokalijemija mogu biti povezane s pojavom hipomagnezijemije 2. Spazam muskulature kao posljedica poremećaja ravnoteže elektrolita

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se

omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Predoziranje

Simptomi

Nema poznatih simptoma predoziranja u ljudi.

Sustavna izloženost dozama do 240 mg primijenjenih intravenski tijekom 2 minute bila je dobro podnesena.

S obzirom da se pantoprazol ekstenzivno veže na proteine, nije ga lako ukloniti dijalizom.

Zbrinjavanje

U slučaju predoziranja s kliničkim znakovima intoksikacije, osim simptomatskog i suportivnog liječenja, nije moguće dati specifične terapijske preporuke.

Farmakološki podaci

Farmakodinamika

Farmakoterapijska skupina: lijekovi za poremećaje kiselosti; inhibitori protonske pumpe; ATK oznaka:

A02BC02

Mehanizam djelovanja

Pantoprazol je supstituirani benzimidazol koji inhibira sekreciju kloridne kiseline u želucu putem specifične blokade protonske pumpe parijetalnih stanica.

Pantoprazol se konvertira u svoj aktivni oblik u kiseloj sredini u parijetalnim stanicama gdje inhibira enzim H+, K+-ATPazu, tj. završni stadij u proizvodnji kloridne kiseline u želucu. Inhibicija je ovisna o dozi i zahvaća i bazalnu i stimuliranu sekreciju kiseline. U većine bolesnika simptomi nestaju unutar 2 tjedna. Kao i kod drugih inhibitora protonske pumpe i inhibitora H2 receptora, liječenje

pantoprazolom smanjuje aciditet u želucu i na taj način povećava gastrin razmjerno smanjenju

aciditeta. Porast gastrina je reverzibilan. Budući da se pantoprazol veže na enzim distalno od razine staničnog receptora, on može inhibirati sekreciju kloridne kiseline neovisno o stimulaciji drugim supstancijama (acetilkolin, histamin, gastrin). Učinak je isti kada se lijek daje oralno ili intravenski.

Farmakodinamički učinci

Za vrijeme liječenja pantoprazolom, vrijednosti gastrina natašte se povećavaju. Kod kratkotrajne primjene, u većini slučajeva ne prelaze gornju granicu normalnih vrijednosti. Za vrijeme dugotrajnog liječenja, razine gastrina se u većini slučajeva podvostručavaju. Međutim, do prekomjernog porasta

dolazi samo u izoliranim slučajevima. Kao rezultat, opaža se blagi do umjereni porast broja specifičnih endokrinih (ECL) stanica u želucu u manjem broju slučajeva tijekom dugotrajnog liječenja (jednostavna do adenomatoidna hiperplazija). Međutim, prema dosad provedenim ispitivanjima,

stvaranje karcinoidnih prekursora (atipična hiperplazija) ili želučani karcinoidi ustanovljeni u ispitivanjima u životinja nisu bili opaženi u ljudi.

Vrijednosti serumskog gastrina rastu tijekom liječenja antisekretornim lijekovima kao odgovor na

smanjeno lučenje kiseline. CgA također raste zbog smanjene želučane kiselosti. Povišena razina CgA može interferirati s pretragama za neuroendokrine tumore.

Dostupni podaci iz literature ukazuju na to da liječenje inhibitorima protonske pumpe treba prekinuti između 5 dana i 2 tjedna prije mjerenja CgA. Time se omogućuje da se razine CgA koje mogu biti

lažno povišene nakon liječenja inhibitorom protonske pumpe vrate unutar referentnih vrijednosti.

Utjecaj dugotrajnog liječenja pantoprazolom (duljeg od godine dana) na endokrine parametre štitnjače ne može se u potpunosti isključiti, prema rezultatima ispitivanja na životinjama.

Farmakokinetika

Opća farmakokinetika

Farmakokinetika nakon pojedinačne ili ponovljene primjene ne varira. U rasponu doza od 10 do 80 mg, nakon peroralne i intravenske primjene kinetika pantoprazola u plazmi je linearna.

Distribucija

Vezanje pantoprazola na serumske proteine iznosi približno 98%. Volumen distribucije iznosi približno 0,15 l/kg.

Biotransformacija

Pantoprazol se gotovo u potpunosti metabolizira u jetri. Glavni metabolički put je demetilacija putem CYP2C19 koju slijedi konjugacija sa sulfatom, drugi metabolički put uključuje oksidaciju posredstvom CYP3A4.

Eliminacija

Terminalno poluvrijeme iznosi približno 1 sat, a klirens oko 0,1 l/h/kg. Poznato je nekoliko slučajeva s ispitanicima s produljenom eliminacijom. Zbog specifičnog vezanja pantoprazola na protonsku pumpu parijetalne stanice, eliminacijsko poluvrijeme ne korelira sa znatno dužim trajanjem djelovanja (inhibicija sekrecije kiseline).

Renalna eliminacija predstavlja glavni put ekskrecije (oko 80%) za metabolite pantoprazola, ostatak se

izlučuje fecesom. Glavni metabolit i u serumu i urinu je dezmetilpantoprazol koji je konjugiran sa sulfatom. Poluvrijeme glavnog metabolita (oko 1,5 sat) nije znatno duže od poluvremena pantoprazola.

Posebne populacije

Spori metabolizatori

Približno 3% europske populacije nema funkcionalni CYP2C19 enzim, te su poznati kao spori metabolizatori. U tih se osoba metabolizam pantoprazola vjerojatno u potpunosti katalizira putem CYP3A4. Nakon primjene pojedinačne doze 40 mg pantoprazola, srednja vrijednost površine ispod krivulje koncentracija u plazmi – vrijeme bila je približno 6 puta viša u sporih metabolizatora nego u ispitanika s funkcionalnim enzimom CYP2C19 (ekstenzivni metabolizatori). Srednje vršne

koncentracije u plazmi bile su povećane za približno 60%. Ti nalazi nemaju implikacija na doziranje pantoprazola.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod primjene pantoprazola u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega ne preporučuje se smanjenje

doze (uključujući bolesnike na dijalizi). Kao i u zdravih ispitanika, poluvrijeme pantoprazola je kratko. Dijaliziraju se samo vrlo male količine pantoprazola. Iako glavni metabolit ima umjereno produljeno poluvrijeme (2 - 3 h), ekskrecija je i dalje brza te zbog toga ne dolazi do akumulacije.

Oštećenje funkcije jetre

Unatoč tome što su u bolesnika s cirozom jetre (klase A i B prema Child-u) vrijednosti poluvremena povećane na između 7 i 9 h, a vrijednosti AUC povećane za faktor od 5 - 7, maksimalne serumske koncentracije su samo blago povećane za faktor 1,5, u usporedbi sa zdravim ispitanicima.

Starije osobe

Blagi porast AUC i C ^max u starijih dobrovoljaca u usporedbi s mlađim dobrovoljcima također nije klinički relevantan.

Pedijatrijska populacija

Nakon primjene pojedinačnih intravenskih doza od 0,8 ili 1,6 mg/kg pantoprazola u djece u dobi od 2 do 16 godina, nije bilo značajne povezanosti između klirensa pantoprazola i dobi ili težine. AUC i volumen distribucije bili su u skladu s podacima dobivenim u odraslih.

Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti.
U dvogodišnjem ispitivanju kancerogenosti u štakora prona Ďene su neuroendokrine neoplazme. Pored toga, u predželucu štakora prona Ďeni su papilomi skvamoznih stanica. Pažljivo je proučen mehanizam kojim supstituirani benzimidazoli dovode do stvaranja gastričnih karcinoida i zaključeno je da se radi o sekundarnoj reakciji na veliko povećanje razina gastrina u serumu tijekom dugotrajne primjene visokih doza u štakora.
U dvogodišnjem ispitivanju na glodavcima uočen je povećan broj pojave tumora na jetri u štakora i u ženki miševa koji je protumačen kao posljedica visoke stope metaboliziranja pantoprazola u jetri.
Blago povećanje neoplastičnih promjena na štitnjači uočeno je u skupini štakora koji su primali najvišu dozu (200 mg/kg). Pojava ovih neoplazmi povezuje se s promjenama u razgradnji tiroksina u jetri štakora izazvanih pantoprazolom. S obzirom da je terapijska doza u čovjeka niska, ne očekuje se štetno djelovanje lijeka na štitnjaču.
U peri-postnatalnom ispitivanju reproduktivne toksičnosti u štakora, dizajniranom za ocjenu razvoja kostiju, znakovi toksičnosti u potomstva (smrtnost, snižena srednja vrijednost tjelesne težine, snižena srednja vrijednost prirasta tjelesne težine i promjene u koštanim parametrima) zabilježeni su pri izloženostima (Cmax) približno 2x većima od kliničke izloženosti u ljudi. Do kraja faze oporavka (bez primjene lijeka), koštani parametri (dužina kostiju i mineralizacija) bili su slični u svim ispitivanim skupinama, a tjelesna je težina pokazivala trend ka reverzibilnosti. Povećana smrtnost zabilježena je samo u mladunaca štakora u razdoblju prije prestanka sisanja (u dobi do 21. dana), za koje je procijenjeno da odgovara životnom razdoblju djece u dobi od 2 godine. Značaj ovog opažanja za kliničku primjenu u trudnoći, tijekom dojenja i u pedijatrijskoj populaciji nije jasan.
U istraživanjima nisu otkriveni dokazi o smanjenju plodnosti ili teratogenim učincima.
U štakora je istraženo prodiranje pantoprazola kroz posteljicu te je utvr Ďeno da se povećava s napredovanjem gestacije. Kao rezultat, koncentracija pantoprazola u fetusu se neposredno prije ro Ďenja povećala.

Farmaceutski podaci

Sadržaj je grupiran po stvarno različitim HALMED dokumentnim skupinama.

20 mg

SmPC dokument PIL dokument

Sastav

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Svaka želučanootporna tableta sadrži 20 mg pantoprazola u obliku pantoprazolnatrij seskvihidrata. Pomoćna tvar s poznatim učinkom:
- sorbitol: 18 mg/tableti
Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK Želučanootporna tableta. Želučanootporne tablete su svijetlosme Ďe-žute boje, ovalne, lagano obostrano izbočene, debljine 2,8 mm-3,8 mm i dužine 8,5 mm-9,4 mm.
4. KLINIČKI PODACI

Farmaceutski oblik

Želučanootporna tableta. Želučanootporne tablete su svijetlosme Ďe-žute boje, ovalne, lagano obostrano izbočene, debljine 2,8 mm-3,8 mm i dužine 8,5 mm-9,4 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije Odrasli i adolescenti u dobi od 12 godina i stariji
- Simptomatska gastroezofagealna refluksna bolest.
- Dugotrajno liječenje i prevencija recidiva refluksnog ezofagitisa.
Odrasli
- Prevencija gastroduodenalnih ulkusa uzrokovanih uzimanjem neselektivnih nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL) u bolesnika koji su izloženi riziku, a imaju potrebu za trajnim liječenjem tim lijekovima.
4.2. Doziranje i način primjene Doziranje Odrasli i adolescenti u dobi od 12 godina i stariji Simptomatska gastroezofagealna refluksna bolest Preporučena doza je jedna tableta Nolpaze 20 mg dnevno. Nestanak simptoma se u pravilu postiže
unutar dva do četiri tjedna. Ako to nije dovoljno, simptomi se u pravilu povlače unutar sljedeća četiri tjedna terapije. Kada se simptomi povuku, njihovo se ponovno pojavljivanje može kontrolirati primjenom doze od 20 mg jednom dnevno, po potrebi. Prelazak na kontinuirano liječenje se može razmotriti u slučaju nemogućnosti održavanja zadovoljavajuće kontrole simptoma uz terapiju po potrebi.
Dugotrajno liječenje i sprječavanje recidiva refluksnog ezofagitisa
Kod dugotrajnog liječenja preporučuje se doza održavanja od jedne tablete Nolpaze 20 mg na dan, što se može povećati na 40 mg pantoprazola na dan, u slučaju pojave recidiva. U tom slučaju je dostupna i
Nolpaza od 40 mg. Nakon saniranja recidiva doza se može ponovno smanjiti na 20 mg pantoprazola. Odrasli Prevencija gastroduodenalnih ulkusa uzrokovanih uzimanjem neselektivnih nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL) u bolesnika koji su izloženi riziku, a imaju potrebu za trajnim liječenjem takvim lijekovima
Preporučena doza iznosi jednu tabletu Nolpaze 20 mg dnevno.
Pedijatrijska populacija
Pantoprazol se ne preporučuje za primjenu u djece mla Ďe od 12 godina zbog ograničenih podataka o sigurnosti i djelotvornosti u ovoj dobnoj skupini. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.2., me Ďutim nije moguće dati preporuku o doziranju.
Oštećenje funkcije jetre
Dnevna doza od 20 mg pantoprazola se ne smije prekoračiti u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega.
Stariji bolesnici
Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika.
Način primjene
Nolpaza tablete se ne smiju žvakati niti drobiti te se trebaju progutati cijele 1 sat prije obroka, s vodom.
4.3. Kontraindikacije Preosjetljivost na djelatnu tvar, supstituirane benzimidazole ili neku od pomoćnih tvari navedenih u
dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Oštećenje funkcije jetre U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, u tijeku liječenja pantoprazolom potrebno je redovito
nadziranje jetrenih enzima, osobito pri dugotrajnoj primjeni. U slučaju povišenja jetrenih enzima primjena Nolpaza tableta se mora prekinuti.
Kombinirano liječenje
U slučaju kombiniranog liječenja, potrebno je pridržavati se sažetka opisa svojstava lijeka odgovarajućih lijekova.
Istodobna primjena s NSAIL (nesteroidnim antinflamatornim (protuupalnim) lijekovima)
Primjena tableta Nolpaza 20 mg kao prevencije gastroduodenalnih ulkusa potaknutih neselektivnim nesteroidnim protuupalnim lijekovima mora se ograničiti na bolesnike kojima je potrebno kontinuirano liječenje tim lijekovima i koji imaju povećani rizik za razvoj gastrointestinalnih komplikacija. Povećani rizik se mora procijeniti uzimajući u obzir individualne čimbenike rizika, npr.
visoku životnu dob (>65 godina), želučani ili duodenalni ulkus ili krvarenje iz gornjeg dijela probavnog trakta u prošlosti.
Malignitet želuca
Simptomatski odgovor na pantoprazol može maskirati simptome želučanog maligniteta i može odgoditi dijagnozu. U prisutnosti bilo kojeg upozoravajućeg simptoma (npr. znatnog nenamjernog gubitka tjelesne težine, opetovanog povraćanja, disfagije, hematemeze, anemije ili melene) te kod sumnje ili postojanja ulkusa želuca potrebno je isključiti malignitet.
Potrebno je razmotriti daljnje pretrage ako simptomi ustraju unatoč primjerenom liječenju.
Istodobna primjena s inhibitorima HIV-proteaze
Ne preporučuje se istodobna primjena pantoprazola s inhibitorima HIV-proteaze čija je apsorpcija ovisna o pH, poput atazanavira ili nelfinavira, zbog značajnog smanjenja njihove bioraspoloživosti. Ako se procijeni da je istodobna primjena neizbježna, preporučuje se pažljivo kliničko praćenje (npr. količina virusa). Ne smije se prekoračiti doza od 20 mg pantoprazola dnevno.
Možda je potrebno prilagoditi dozu inhibitora HIV-proteaze.
Utjecaj na apsorpciju vitamina B12
Pantoprazol, kao i svi lijekovi koji onemogućuju stvaranje kiseline, može smanjiti apsorpciju vitamina
B12 (cijanokobalamina) zbog hipo- ili aklorhidrije. O tome treba voditi računa u bolesnika sa smanjenim zalihama u tijelu ili faktorima rizika za smanjenu apsorpciju vitamina B12 prilikom dugotrajnog liječenja ili u slučaju pojave relevantnih kliničkih simptoma.
Dugotrajno liječenje
Prilikom dugotrajnog liječenja, osobito kad liječenje traje dulje od 1 godine, bolesnike treba redovito nadzirati.
Gastrointestinalne infekcije uzrokovane bakterijama
Za pantoprazol se, kao i za druge inhibitore protonske pumpe, može očekivati da povećava broj bakterija normalno prisutnih u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta. Liječenje Nolpazom može dovesti do blago povećanog rizika od gastrointestinalnih infekcija uzrokovanih bakterijama kao što su
Salmonella, Campylobacter i C. difficile.
Hipomagnezijemija
U rijetkim slučajevima prijavljena je teška hipomagnezijemija u bolesnika koji su liječeni inhibitorima protonske pumpe kao što je pantoprazol kroz najmanje tri mjeseca, a u većini slučajeva kroz godinu dana. Mogu se pojaviti ozbiljne manifestacije hipomagnezijemije kao što su umor, tetanija, delirij, konvulzije, omaglica i ventrikularna aritmija, čiji nastup može biti podmukao i može ga se previdjeti.
Hipomagnezijemija može dovesti do hipokalcemije i/ili hipokalemije U većine pogo Ďenih bolesnika, hipomagnezijemija (i hipomagnezijemija povezana s hipokalcemijom i/ili hipokalemijom) se poboljšala nakon nadoknade magnezija i prekida terapije inhibitorom protonske pumpe.
Za bolesnike u kojih se očekuje da će biti na dugotrajnoj terapiji inhibitorima protonske pumpe ili za bolesnike koji istodobno uzimaju digoksin ili druge lijekove koji mogu uzrokovati hipomagnezijemiju (npr. diuretici), liječnici moraju razmotriti praćenje razine magnezija prije uvo Ďenja inhibitora protonske pumpe u terapiju i periodički tijekom liječenja.
Rizik od frakture kuka, zapešća i kralježnice
Inhibitori protonske pumpe, osobito ako se primjenjuju u visokim dozama i tijekom duljeg vremenskog perioda (>1 godine), mogu umjereno povećati rizik od frakture kuka, zapešća i kralježnice, uglavnom u starijih bolesnika ili ako su prisutni drugi poznati čimbenici rizika.
Opservacijska ispitivanja ukazuju da inhibitori protonske pumpe mogu povećati ukupni rizik od frakture za 10-40%. Neka od ovih povećanja mogu biti zbog utjecaja drugih čimbenika rizika.
Bolesnici koji su pod rizikom od nastanka osteoporoze moraju primiti skrb u skladu s važećim kliničkim smjernicama te imati primjeren unos vitamina D i kalcija.
Teške kožne nuspojave (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCARs)
Prijavljene su teške kožne nuspojave (SCARs) nepoznate učestalosti, uključujući multiformni eritem,
Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms,
DRESS) povezane s liječenjem pantoprazolom, a koje mogu biti opasne po život ili smrtonosne.
Bolesnike je potrebno savjetovati o znakovima i simptomima ovih reakcija te ih pomno pratiti na moguću pojavu istih. U slučaju pojavljivanja znakova i simptoma koji upućuju na navedene reakcije, potrebno je odmah prekinuti primjenu pantoprazola i razmotriti zamjenske terapijske opcije.
Subakutni kožni lupus eritematodes (SCLE, engl. subacute cutaneous lupus erythematosus)
Inhibitori protonske pumpe povezani su s vrlo rijetkim slučajevima SCLE-a. Ako nastupe lezije, posebice na suncem izloženim područjima kože, te ako su popraćene artralgijom, bolesnik treba odmah potražiti medicinsku pomoć, a zdravstveni radnik treba razmotriti prekid liječenja lijekom
Nolpaza. Ako se nakon liječenja inhibitorom protonske pumpe javi SCLE, rizik od pojave SCLE-a veći je i tijekom liječenja drugim inhibitorom protonske pumpe.
Interferencija s laboratorijskim testovima
Povišena razina kromogranina A (CgA) može interferirati s pretragama za neuroendokrine tumore.
Kako bi se izbjegla ova interferencija, liječenje Nolpazom potrebno je prekinuti najmanje 5 dana prije mjerenja razine CgA. Ako se razine CgA i gastrina ne vrate unutar referentnih vrijednosti nakon početnog mjerenja, mjerenje treba ponoviti 14 dana nakon prekida liječenja inhibitorom protonske pumpe.
Pomoćne tvari s poznatim djelovanjem
Ovaj lijek sadrži sorbitol i natrij.
Treba uzeti u obzir aditivni učinak istodobno primijenjenih lijekova koji sadrže sorbitol (ili fruktozu) te unos sorbitola (ili fruktoze) prehranom. Sadržaj sorbitola u lijekovima za peroralnu primjenu može utjecati na bioraspoloživost drugih istodobno primijenjenih lijekova za peroralnu primjenu.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
4.5. Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Učinak pantoprazola na druge lijekove Zbog snažne i dugotrajne inhibicije lučenja želučane kiseline, pantoprazol može smanjiti apsorpciju
lijekova čija je bioraspoloživost ovisna o želučanom pH, npr. nekih azolnih antimikotika poput ketokonazola, itrakonazola, posakonazola i drugih lijekova kao što je erlotinib.
Inhibitori HIV-proteaze
Nije preporučena istodobna primjena pantoprazola s inhibitorima HIV-proteaze čija je apsorpcija ovisna o pH, kao što je atazanavir ili nelfinavir, zbog značajnog smanjenja njihove bioraspoloživosti i utjecaja na njihovu djelotvornost.
Kumarinski antikoagulansi (fenprokumon ili varfarin)
Iako u kliničkim ispitivanjima nisu zabilježene interakcije pri istodobnoj primjeni pantoprazola s varfarinom ili fenprokumonom, nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeno je nekoliko izoliranih slučajeva promjene INR-a nakon istodobne primjene tih lijekova. Zbog toga se u bolesnika liječenih pantoprazolom i varfarinom ili fenprokumonom preporučuje nakon početka, završetka ili tijekom neredovite primjene pantoprazola kontrolirati protrombinsko vrijeme, odnosno INR.
Metotreksat
Prijavljeno je da se kod istodobne primjene visokih doza metotreksata (npr. 300 mg) i inhibitora protonske pumpe u nekih bolesnika povećava razina metotreksata. Zbog toga se u slučajevima gdje se primjenjuju visoke doze metotreksata, kao na primjer kod karcinoma i psorijaze, treba razmotriti privremeni prekid terapije pantoprazolom.
Ostala ispitivanja o interakcijama
Pantoprazol se opsežno metabolizira u jetri preko citokrom P450 enzimatskog sustava. Glavni metabolički put je demetilacija putem CYP2C19, a ostali metabolički putovi uključuju oksidaciju pomoću CYP3A4.
Ispitivanja interakcija s lijekovima koji se tako Ďer metaboliziraju ovim putovima, kao što su karbamazepin, diazepam, glibenklamid, nifedipin i oralni kontraceptivi koji sadrže levonorgestrel i etinilestradiol nisu zabilježila klinički značajne interakcije.
Rezultati brojnih ispitivanja interakcija pokazuju da pantoprazol ne utječe na metabolizam djelatnih tvari koje se metaboliziraju putem CYP1A2 (kao što su kofein, teofilin), CYP2C9 (kao što su piroksikam, diklofenak, naproksen), CYP2D6 (kao što je metoprolol), CYP2E1 (kao što je etanol) niti ometa apsorpciju digoksina povezanu s p-glikoproteinom.
Nisu zabilježene interakcije tijekom istodobne primjene antacida.
Ispitivanja interakcija tako Ďer su provedena kod istodobne primjene pantoprazola s odgovarajućim antibioticima (klaritromicinom, metronidazolom, amoksicilinom). Nisu zabilježene klinički značajne interakcije.
Interakcije lijeka s laboratorijskim pretragama
U bolesnika koji su primali pantoprazol zabilježeni su lažno pozitivni rezultati u nekim probirnim pretragama urina na tetrahidrokanabinol (THC). Potrebno je razmotriti korištenje zamjenske potvrdne metode za provjeru pozitivnih rezultata.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje Trudnoća Nema odgovarajućih podataka o primjeni pantoprazola u trudnica. Ispitivanja na životinjama su
pokazala reproduktivnu toksičnost. Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Nolpaza se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje pantoprazolom.
Dojenje
U ispitivanjima na životinjama opaženo je izlučivanje pantoprazola u mlijeko. Zabilježeno je izlučivanje u majčino mlijeko u ljudi. Ne može se isključiti rizik za novoro Ďenčad/dojenčad. Zbog toga se mora donijeti odluka o tome treba li prestati s dojenjem ili prestati s terapijom Nolpazom, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije Nolpazom za majku.
Plodnost
Nije bilo dokaza smanjenja plodnosti nakon primjene pantoprazola u ispitivanjima na životinjama.
4.7. Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima Pantoprazol umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Mogu se javiti nuspojave na lijek kao što su omaglica i poremećaji vida. Ako se one
pojave, bolesnici ne smiju upravljati vozilima ili raditi sa strojevima.
4.8. Nuspojave Može se očekivati da će se u približno 5% bolesnika pojaviti nuspojave na lijek. U tablici u nastavku nuspojave su zabilježene prema sljedećim kategorijama učestalosti:
vrlo česte (1/10), česte (1/100 i <1/10), manje česte (1/1000 i <1/100), rijetke (1/10 000 i
<1/1000), vrlo rijetke (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Za sve nuspojave zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet nije moguće odrediti učestalost te se one spominju s nepoznatom učestalošću.
Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su poredane u padajućem nizu prema stupnju ozbiljnosti.
Tablica 1. Nuspojave pantoprazola iz kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet Manje Često Rijetko Vrlo rijetko Nepoznato Organski često sustav
Poremećaji agranulocitoza trombocitopenij krvi i limfnog a, leukopenija, sustava pancitopenija
Poremećaji preosjetljivost imunološkog (uključujući sustava anafilaktičke reakcije i anafilaktički šok)
Poremećaji hiperlipidemija i hiponatrijemija, metabolizma i povišenje lipida hipomagnezijemij prehrane (triglicerida, a, 4.4.), 1 promjene hipokalcijemija, 1 tjelesne težine hipokalijemija
Psihijatrijski poremećaji depresija (i dezorijentiranost halucinacije, poremećaji spavanja pogoršanja iste) (i pogoršanja konfuzija iste) (osobito u predisponiranih bolesnika kao i pogoršanje tih simptoma u slučaju prethodne prisutnosti)
Poremećaji glavobolja, poremećaji parestezija živčanog omaglica okusa sustava
Poremećaji smetnje oka vida/zamućen vid
Poremećaji polipi proljev, mikroskopski probavnog fundusnih mučnina/po kolitis sustava žlijezda vraćanje, želuca abdominaln (dobroćudn a distenzija i) i nadutost, konstipacij a, suhoća usta, bol i nelagoda u abdomenu
Poremećaji povišenje povišenje oštećenje jetre, jetre i žuči jetrenih bilirubina žutica, zatajenje enzima jetre (transamina za, γ-GT)
Poremećaji osip/egzant urtikarija, Stevens-
kože i em, angioedem Johnsonov potkožnog pruritus sindrom, Lyellov
Manje Često Rijetko Vrlo rijetko Nepoznato Organski često sustav tkiva sindrom (TEN), reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), multiformni eritem, fotoosjetljivost, subakutni kožni lupus eritematodes
Poremećaji fraktura artralgija, mišićni spazam mišićno- kuka, mialgija kao posljedica koštanog zapešća ili poremećaja sustava i kralježnice ravnoteže vezivnog tkiva
Poremećaji tubulointersticijsk bubrega i i nefritis (TIN) mokraćnog (uz moguću sustava progresiju do otkazivanja bubrega)
Poremećaji ginekomastija reproduktivno g sustava i dojki
Opći astenija, povišenje poremećaji i umor i opće tjelesne reakcije na loše stanje temperature, mjestu periferni edem primjene 1
Hipokalcijemija i/ili hipokalemija mogu biti povezane s pojavom hipomagnezijemije
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u
Dodatku V.
4.9. Predoziranje Simptomi Simptomi predoziranja u ljudi nisu poznati. Doze do 240 mg primijenjene intravenski tijekom 2 minute bile su dobro podnošljive. S obzirom da se

Pomoćne tvari

Jezgra manitol krospovidon (vrsta A) krospovidon (vrsta B) natrijev karbonat sorbitol kalcijev stearat
Film ovojnica hipromeloza povidon titanijev dioksid (E171) željezov oksid, žuti (E172) propilenglikol metakrilatna kiselina/etilakrilat kopolimer 1:1, 30 postotna disperzija natrijev laurilsulfat polisorbat 80 makrogol 6000 talk

Rok valjanosti

5 godina

Posebne mjere pri čuvanju

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Vrsta i sadržaj spremnika

Blister (OPA/Al/PVC//Al): 28, 30, 56 i 60 želučanootpornih tableta, u kutiji.

Proizvođač / nositelj odobrenja

ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
KRKA - FARMA d. o. o., Radnička cesta 48, 10 000 Zagreb

Broj odobrenja

HR-H-924269497

Datum prvog odobrenja / obnove

Datum prvog odobrenja: 28. kolovoza 2007.
Datum posljednje obnove odobrenja: 27. studenoga 2019.

40 mg

SmPC dokument PIL dokument

Sastav

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Svaka želučanootporna tableta sadrži 40 mg pantoprazola u obliku pantoprazolnatrij seskvihidrata. Pomoćna tvar s poznatim učinkom:
- sorbitol: 36 mg/tableti
Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK Želučanootporna tableta. Želučanootporne tablete su svijetlosme Ďe-žute boje, ovalne, lagano obostrano izbočene, debljine 3,7 mm-4,7 mm i dužine 11,1 mm-11,8 mm.
4. KLINIČKI PODACI

Farmaceutski oblik

Želučanootporna tableta. Želučanootporne tablete su svijetlosme Ďe-žute boje, ovalne, lagano obostrano izbočene, debljine 3,7 mm-4,7 mm i dužine 11,1 mm-11,8 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije Odrasli i adolescenti u dobi od 12 godina i stariji
- Refluksni ezofagitis.
Odrasli
- Eradikacija Helicobacter pylori (H. pylori) u kombinaciji s odgovarajućom terapijom antibioticima u bolesnika s ulkusima povezanim s H. pylori.
- Ulkus na želucu i dvanaesniku.
- Zollinger-Ellisonov sindrom i druga patološka hipersekretorna stanja.
4.2. Doziranje i način primjene Doziranje Odrasli i adolescenti u dobi od 12 godina i stariji Refluksni ezofagitis Preporučena doza je jedna tableta Nolpaze 40 mg dnevno. U pojedinim slučajevima doza se može
udvostručiti (povećati na 2 tablete Nolpaze 40 mg dnevno) osobito kada nema reakcije na drugu terapiju. Obično je potrebno razdoblje od 4 tjedna. Ako to nije dovoljno, izlječenje će u pravilu biti postignuto unutar sljedeća 4 tjedna.
Odrasli
Eradikacija H. pylori u kombinaciji s dva odgovarajuća antibiotika
U bolesnika pozitivnih na H. Pylori s ulkusom na želucu i dvanaesniku, eradikacija mikroba treba se postići trojnom terapijom. Potrebno je razmotriti službene lokalne smjernice (npr. nacionalne preporuke) vezano uz rezistenciju bakterija, odgovarajuću primjenu i propisivanje antibiotika. Ovisno o obrascu rezistencije, za eradikaciju H. Pylori mogu se preporučiti sljedeće kombinacije:
a) dva puta dnevno jedna tableta Nolpaze 40 mg
+ dva puta dnevno 1000 mg amoksicilina
+ dva puta dnevno 500 mg klaritromicina b) dva puta dnevno jedna tableta Nolpaze 40 mg
+ dva puta dnevno 400 - 500 mg metronidazola (ili 500 mg tinidazola)
+ dva puta dnevno 250 - 500 mg klaritromicina c) dva puta dnevno jedna tableta Nolpaze 40 mg
+ dva puta dnevno 1000 mg amoksicilina
+ dva puta dnevno 400 - 500 mg metronidazola (ili 500 mg tinidazola)
U trojnoj terapiji za eradikaciju infekcije s H. pylori, drugu tabletu Nolpaze 40 mg treba uzeti 1 sat prije večernjeg obroka. Trojna terapija se općenito provodi 7 dana te ju je moguće produžiti dodatnih
7 dana do ukupnog trajanja od dva tjedna. Ako je, da bi se osiguralo zacjeljivanje ulkusa, indicirano
dodatno liječenje pantoprazolom, potrebno je razmotriti preporučene doze za liječenje ulkusa na želucu i dvanaesniku.
Ako trojna terapija nije opcija, npr. ako se testiranje bolesnika na H. Pylori pokazalo negativnim, sljedeće smjernice doziranja primjenjuju se za monoterapiju pantoprazolom:
Liječenje ulkusa na želucu
Preporučena doza je jedna tableta Nolpaze 40 mg dnevno. U pojedinim slučajevima doza se može udvostručiti (povećati na 2 tablete Nolpaze 40 mg dnevno), osobito kada nema reakcije na drugu terapiju. Za liječenje ulkusa želuca obično je potrebno razdoblje od 4 tjedna. Ako to nije dovoljno, izlječenje će u pravilu biti postignuto unutar sljedeća 4 tjedna.
Liječenje ulkusa na dvanaesniku
Preporučena doza je jedna tableta Nolpaze 40 mg dnevno. U pojedinim slučajevima doza se može udvostručiti (povećati na 2 tablete Nolpaze 40 mg dnevno), osobito kada nema reakcije na drugu terapiju. Ulkusi dvanaesnika u pravilu zacjeljuju unutar 2 tjedna. Ako liječenje u razdoblju od 2 tjedna nije dovoljno, u gotovo svim slučajevima izlječenje će biti postignuto unutar sljedeća 2 tjedna.
Zollinger-Ellisonov sindrom i druga patološka hipersekretorna stanja
Kod dugotrajnog liječenja Zollinger-Ellisonovog sindroma i drugih patoloških hipersekretornih stanja bolesnici moraju započeti liječenje s dnevnom dozom od 80 mg (2 Nolpaza tablete 40 mg). Nakon toga, doziranje se može prema potrebi povećati ili smanjiti, rukovodeći se mjerenjem sekrecije želučane kiseline. Kod doza iznad 80 mg dnevno, ukupna količina lijeka se mora podijeliti i dati dva puta dnevno. Privremeno povećanje doziranja iznad 160 mg pantoprazola dnevno je moguće, ali se ne smije primjenjivati dulje nego što je potrebno radi primjerene kontrole kiseline.
Trajanje liječenja kod Zollinger-Ellisonovog sindroma i drugih patoloških hipersekretornih stanja nije ograničeno i mora biti prilago Ďeno kliničkim potrebama.
Pedijatrijska populacija
Pantoprazol se ne preporučuje za primjenu u djece mla Ďe od 12 godina zbog ograničenih podataka o sigurnosti i djelotvornosti u ovoj dobnoj skupini. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.2., me Ďutim nije moguće dati preporuku o doziranju.
Oštećenje funkcije jetre
Dnevna doza od 20 mg pantoprazola se ne smije prekoračiti u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre. Pantoprazol se ne smije primjenjivati u kombiniranoj terapiji za eradikaciju H. pylori u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre s obzirom da trenutno nema dostupnih podataka o djelotvornosti i sigurnosti Nolpaze u kombinacijskoj terapiji za ove bolesnike.
Oštećenje funkcije bubrega Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega. Nolpaza se ne smije primjenjivati u kombiniranoj terapiji za eradikaciju H. Pylori u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega s obzirom da trenutno nema dostupnih podataka o djelotvornosti i sigurnosti Nolpaze u kombiniranoj terapiji za ove bolesnike.
Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika.
Način primjene
Nolpaza tablete se ne smiju žvakati niti drobiti te se trebaju progutati cijele 1 sat prije obroka, s vodom.
4.3. Kontraindikacije Preosjetljivost na djelatnu tvar, supstituirane benzimidazole ili neku od pomoćnih tvari navedenih u
dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Oštećenje funkcije jetre U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, u tijeku liječenja pantoprazolom potrebno je redovito
nadziranje jetrenih enzima, osobito pri dugotrajnoj primjeni. U slučaju povišenja jetrenih enzima primjena Nolpaza tableta se mora prekinuti.
Kombinirano liječenje
U slučaju kombiniranog liječenja, potrebno je pridržavati se sažetka opisa svojstava lijeka odgovarajućih lijekova.
Malignitet želuca
Simptomatski odgovor na pantoprazol može maskirati simptome želučanog maligniteta i može odgoditi dijagnozu. U prisutnosti bilo kojeg upozoravajućeg simptoma (npr. znatnog nenamjernog gubitka tjelesne težine, opetovanog povraćanja, disfagije, hematemeze, anemije ili melene) te kod sumnje ili postojanja ulkusa želuca potrebno je isključiti malignost.
Potrebno je razmotriti daljnje pretrage ako simptomi ustraju unatoč primjerenom liječenju.
Istodobna primjena s inhibitorima HIV-proteaze
Ne preporučuje se istodobna primjena pantoprazola s inhibitorima HIV-proteaze čija je apsorpcija ovisna o pH, poput atazanavira i nelfinavira, zbog značajnog smanjenja njihove bioraspoloživosti. Ako se procijeni da je istodobna primjena neizbježna, preporučuje se pažljivo kliničko praćenje (npr. količina virusa). Ne smije se prekoračiti doza od 20 mg pantoprazola dnevno.
Možda će biti potrebno prilagoditi dozu inhibitora HIV-proteaze.
Utjecaj na apsorpciju vitamina B12
U bolesnika sa Zollinger-Ellisonovim sindromom i drugim patološkim hipersekretornim stanjima koja zahtijevaju dugotrajnu terapiju, pantoprazol, kao i svi lijekovi koji onemogućuju stvaranje kiseline, može smanjiti apsorpciju vitamina B12 (cijanokobalamina) zbog hipoklorhidrije ili aklorhidrije. O
tome treba voditi računa u bolesnika sa smanjenim zalihama u tijelu ili faktorima rizika za smanjenu apsorpciju vitamina B12 prilikom dugotrajnog liječenja ili u slučaju pojave relevantnih kliničkih simptoma.
Dugotrajno liječenje
Prilikom dugotrajnog liječenja, osobito kad liječenje traje dulje od 1 godine, bolesnike treba redovito nadzirati.
Gastrointestinalne infekcije uzrokovane bakterijama Za pantoprazol se, kao i za druge inhibitore protonske pumpe, može očekivati da povećava broj bakterija normalno prisutnih u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta. Liječenje s Nolpazom može dovesti do blago povećanog rizika od gastrointestinalnih infekcija uzrokovanih bakterijama kao što su
Salmonella, Campylobacter i C. difficile.
Hipomagnezijemija
U rijetkim slučajevima prijavljena je teška hipomagnezijemija u bolesnika koji su liječeni inhibitorima protonske pumpe kao što je pantoprazol kroz najmanje tri mjeseca, a u većini slučajeva kroz godinu dana. Mogu se pojaviti ozbiljne manifestacije hipomagnezijemije kao što su umor, tetanija, delirij, konvulzije, omaglica i ventrikularna aritmija, čiji nastup može biti podmukao i može ga se previdjeti.
Hipomagnezijemija može dovesti do hipokalcemije i/ili hipokalemije U većine pogo Ďenih bolesnika, hipomagnezijemija (i hipomagnezijemija povezana s hipokalcemijom i/ili hipokalemijom) se poboljšala nakon nadoknade magnezija i prekida terapije inhibitorom protonske pumpe.
Za bolesnike u kojih se očekuje da će biti na dugotrajnoj terapiji inhibitorima protonske pumpe ili za bolesnike koji istodobno uzimaju digoksin ili druge lijekove koji mogu uzrokovati hipomagnezijemiju (npr. diuretici), liječnici moraju razmotriti praćenje razine magnezija prije uvo Ďenja inhibitora protonske pumpe u terapiju i periodički tijekom liječenja.
Rizik od frakture kuka, zapešća i kralježnice
Inhibitori protonske pumpe, osobito ako se primjenjuju u visokim dozama i tijekom duljeg vremenskog perioda (>1 godine), mogu umjereno povećati rizik od frakture kuka, zapešća i kralježnice, uglavnom u starijih bolesnika ili ako su prisutni drugi poznati čimbenici rizika.
Opservacijska ispitivanja ukazuju da inhibitori protonske pumpe mogu povećati ukupni rizik od frakture za 10-40%. Neka od ovih povećanja mogu biti zbog utjecaja drugih čimbenika rizika.
Bolesnici koji su pod rizikom od nastanka osteoporoze moraju primiti skrb u skladu s važećim kliničkim smjernicama te imati primjeren unos vitamina D i kalcija.
Teške kožne nuspojave (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCARs)
Prijavljene su teške kožne nuspojave (SCARs) nepoznate učestalosti, uključujući multiformni eritem,
Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms,
DRESS) povezane s liječenjem pantoprazolom, a koje mogu biti opasne po život ili smrtonosne.
Bolesnike je potrebno savjetovati o znakovima i simptomima ovih reakcija te ih pomno pratiti na moguću pojavu istih. U slučaju pojavljivanja znakova i simptoma koji upućuju na navedene reakcije, potrebno je odmah prekinuti primjenu pantoprazola i razmotriti zamjenske terapijske opcije.
Subakutni kožni lupus eritematodes (SCLE, engl. subacute cutaneous lupus erythematosus)
Inhibitori protonske pumpe povezani su s vrlo rijetkim slučajevima SCLE-a. Ako nastupe lezije, posebice na suncu izloženim područjima kože, te ako su popraćene artralgijom, bolesnik treba odmah potražiti medicinsku pomoć, a zdravstveni radnik treba razmotriti prekid liječenja lijekom Nolpaza.
Ako se nakon liječenja inhibitorom protonske pumpe javi SCLE, rizik od pojave SCLE-a veći je i tijekom liječenja drugim inhibitorom protonske pumpe.
Interferencija s laboratorijskim testovima
Povišena razina kromogranina A (CgA) može interferirati s pretragama za neuroendokrine tumore.
Kako bi se izbjegla ova interferencija, liječenje Nolpazom potrebno je prekinuti najmanje 5 dana prije mjerenja razine CgA. Ako se razine CgA i gastrina ne vrate unutar referentnih vrijednosti nakon početnog mjerenja, mjerenje treba ponoviti 14 dana nakon prekida liječenja inhibitorom protonske pumpe.
Pomoćne tvari s poznatim djelovanjem
Ovaj lijek sadrži sorbitol i natrij.
Treba uzeti u obzir aditivni učinak istodobno primijenjenih lijekova koji sadrže sorbitol (ili fruktozu) te unos sorbitola (ili fruktoze) prehranom. Sadržaj sorbitola u lijekovima za peroralnu primjenu može utjecati na bioraspoloživost drugih istodobno primijenjenih lijekova za peroralnu primjenu.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
4.5. Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Učinak pantoprazola na druge lijekove Zbog potpune i dugotrajne inhibicije lučenja želučane kiseline, pantoprazol može smanjiti apsorpciju
lijekova čija je bioraspoloživost ovisna o želučanom pH, npr. nekih azolnih antimikotika poput ketokonazola, itrakonazola, posakonazola i drugih lijekova kao što je erlotinib.
Inhibitori HIV-proteaze
Nije preporučena istodobna primjena pantoprazola s inhibitorima HIV-proteaze čija je apsorpcija ovisna o pH, kao što su atazanavir ili nelfinavir, zbog značajnog smanjenja njihove bioraspoloživosti i utjecaja na njihovu djelotvornost.
Kumarinski antikoagulansi (fenprokumon ili varfarin)
Iako u kliničkim ispitivanjima nisu zabilježene interakcije pri istodobnoj primjeni pantoprazola s varfarinom ili fenprokumonom nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeno je nekoliko izoliranih slučajeva promjene INR-a nakon istodobne primjene tih lijekova. Zbog toga se u bolesnika liječenih pantoprazolom i varfarinom ili fenprokumonom preporučuje nakon početka, završetka ili tijekom neredovite primjene pantoprazola kontrolirati protrombinsko vrijeme, odnosno INR.
Metotreksat
Prijavljeno je da se kod istodobne primjene visokih doza metotreksata (npr. 300 mg) i inhibitora protonske pumpe u nekih bolesnika povećava razina metotreksata. Zbog toga se u slučajevima gdje se primjenjuju visoke doze metotreksata, kao na primjer kod karcinoma i psorijaze, treba razmotriti privremeni prekid terapije pantoprazolom.
Ostala ispitivanja o interakcijama
Pantoprazol se opsežno metabolizira u jetri preko citokrom P450 enzimatskog sustava. Glavni metabolički put je demetilacija putem CYP2C19, a ostali metabolički putovi uključuju oksidaciju pomoću CYP3A4.
Ispitivanja interakcija s lijekovima koji se tako Ďer metaboliziraju ovim putovima, kao što su karbamazepin, diazepam, glibenklamid, nifedipin i oralni kontraceptivi koji sadrže levonorgestrel i etinilestradiol nisu zabilježila klinički značajne interakcije.
Rezultati brojnih ispitivanja interakcija pokazuju da pantoprazol ne utječe na metabolizam djelatnih tvari koje se metaboliziraju putem CYP1A2 (kao što su kofein, teofilin), CYP2C9 (kao što su piroksikam, diklofenak, naproksen), CYP2D6 (kao što je metoprolol), CYP2E1 (kao što je etanol) niti ometa apsorpciju digoksina povezanu s p-glikoproteinom.
Nisu zabilježene interakcije tijekom istodobne primijene antacida.
Ispitivanja interakcija tako Ďer su provedena kod istodobne primjene pantoprazola s odgovarajućim antibioticima (klaritromicinom, metronidazolom, amoksicilinom). Nisu zabilježene klinički značajne interakcije.
Interakcije lijeka s laboratorijskim pretragama
U bolesnika koji su primali pantoprazol zabilježeni su lažno pozitivni rezultati u nekim probirnim pretragama urina na tetrahidrokanabinol (THC). Potrebno je razmotriti korištenje zamjenske potvrdne metode za provjeru pozitivnih rezultata.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje Trudnoća Nema odgovarajućih podataka o primjeni pantoprazola u trudnica. Ispitivanja na životinjama su
pokazala reproduktivnu toksičnost. Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Nolpaza se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje pantoprazolom.
Dojenje
U ispitivanjima na životinjama opaženo je izlučivanje pantoprazola u mlijeko. Zabilježeno je izlučivanje u majčino mlijeko u ljudi. Ne može se isključiti rizik za novoro Ďenčad/dojenčad. Zbog toga se mora donijeti odluka o tome treba li prestati s dojenjem ili prestati s terapijom Nolpazom, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije Nolpazom za majku.
Plodnost
Nije bilo dokaza smanjenja plodnosti nakon primjene pantoprazola u ispitivanjima na životinjama.
4.7. Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima Pantoprazol umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Mogu se javiti nuspojave na lijek kao što su omaglica i poremećaji vida. Ako se one
pojave, bolesnici ne smiju upravljati vozilima ili raditi sa strojevima.
4.8. Nuspojave Može se očekivati da će se u približno 5% bolesnika pojaviti nuspojave na lijek. U tablici u nastavku nuspojave su zabilježene prema sljedećim kategorijama učestalosti:
vrlo česte (1/10), česte (1/100 i <1/10), manje česte (1/1000 i <1/100), rijetke (1/10 000 i
<1/1000), vrlo rijetke (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Za sve nuspojave zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet nije moguće odrediti učestalost te se one spominju s nepoznatom učestalošću.
Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su poredane u padajućem nizu prema stupnju ozbiljnosti.
Tablica 1. Nuspojave pantoprazola iz kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet
Organski sustav
Poremećaji agranulocitoza trombocitopen krvi i limfnog ija, sustava leukopenija, pancitopenija
Poremećaji preosjetljivost imunološkog (uključujući sustava anafilaktičke reakcije i anafilaktički šok)
Poremećaji hiperlipidemija i hiponatrijemija, metabolizma i povišenje lipida hipomagnezijemija prehrane (triglicerida,, 1 kolesterola), hipokalcijemija,
Organski susta