Pantoprazol Kalceks

Preosjetljivost na djelatnu tvar, supstituirane benzimidazole ili neku od pomoćnih tvari navedenih u pomoćnim tvarima

Malignitet želuca

Simptomatski odgovor na pantoprazol može maskirati simptome želučanog maligniteta i može odgoditi postavljanje dijagnoze. U prisutnosti bilo kojeg alarmantnog simptoma (npr. značajni nenamjerni gubitak na tjelesnoj masi, rekuretno povraćanje, disfagija, hematemeza, anemija ili melena) i kada se sumnja na ulkus želuca ili je on prisutan, obavezno treba isključiti malignitet. Ako simptomi perzistiraju unatoč odgovarajućoj terapiji, neophodno je razmotriti dodatne pretrage.

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre neophodno je nadziranje jetrenih enzima za vrijeme liječenja. U slučaju porasta jetrenih enzima, liječenje se mora prekinuti.

Istodobna primjena s inhibitorima HIV proteaze

Nije preporučena istodobna primjena pantoprazola s inhibitorima HIV proteaze (kao što je atazanavir), čija je apsorpcija ovisna o kiselom intragastričnom pH, zbog značajnog smanjenja njihove

bioraspoloživosti.

Gastrointestinalne infekcije uzrokovane bakterijama

Liječenje pantoprazolom može dovesti do blago povećanog rizika od gastrointestinalnih infekcija uzrokovanih bakterijama kao što su Salmonella, Campylobacter ili C. difficile.

Hipomagnezijemija

Rijetko prijavljena je teška hipomagnezijemija u bolesnika koji se inhibitorima protonske pumpe (engl. proton pump inhibitor, PPI), kao što je pantoprazol bili liječeni najmanje tri mjeseca, a u većini slučajeva godinu dana. Mogu se pojaviti ozbiljne manifestacije hipomagnezijemije kao što su umor, tetanija, delirij, konvulzije, omaglica i ventrikularna aritmija, čiji nastup može biti podmukao i može ga se previdjeti. Hipomagnezijemija može dovesti do hipokalcemije i/ili hipokalemije. U većine pogođenih bolesnika hipomagnezijemija (i hipomagnezijemija povezana

s hipokalcemijom i/ili hipokalemijom) poboljšala se nakon nadoknade magnezija i prekida terapije PPI.

Za bolesnike u kojih se očekuje da će biti na dugotrajnoj terapiji ili koji uzimaju PPI s digoksinom ili lijekove koji mogu uzrokovati hipomagnezijemiju (npr. diuretici), liječnici moraju razmotriti praćenje razine magnezija prije uvođenja PPI u terapiju i periodički tijekom liječenja.

Frakture kostiju

Inhibitori protonske pumpe, osobito ako se primjenjuju u visokim dozama i tijekom duljeg vremenskog perioda (preko 1 godine), mogu umjereno povećati rizik od frakture kuka, zapešća i kralježnice, uglavnom u starijih osoba ili ako su prisutni drugi poznati čimbenici rizika.

Opservacijska ispitivanja ukazuju da inhibitori protonske pumpe mogu povećavati ukupni rizik od frakture za 10-40 %. Neka od ovih povećanja mogu biti zbog utjecaja drugih čimbenika rizika.

Bolesnici koji su pod rizikom od nastanka osteoporoze moraju primiti skrb u skladu s važećim kliničkim smjernicama te imati primjeren unos vitamina D i kalcija.

Subakutni kožni lupus eritematodes (engl. subacute cutaneous lupus erythematosus, SCLE) Inhibitori protonske pumpe povezani su s vrlo rijetkim slučajevima SCLE-a. Ako nastupe lezije, posebice na suncem izloženim područjima kože, te ako su popraćene artralgijom, bolesnik treba odmah potražiti medicinsku pomoć, a zdravstveni radnik treba razmotriti prekid liječenja lijekom

Pantoprazol Kalceks. Ako se nakon liječenja inhibitorom protonske pumpe javi SCLE, rizik od pojave SCLE-a veći je i tijekom liječenja drugim inhibitorom protonske pumpe.

Interferencija s laboratorijskim testovima

Povišena razina kromogranina A (CgA) može interferirati s pretragama za neuroendokrine tumore. Kako bi se izbjegla ova interferencija, liječenje lijekom Pantoprazol Kalceks potrebno je prekinuti najmanje 5 dana prije mjerenja CgA. Ako se razine CgA i gastrina ne vrate unutar referentnih vrijednosti nakon početnog mjerenja, mjerenja treba ponoviti 14 dana nakon prekida liječenja inhibitorom protonske pumpe.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po bočici, tj. zanemarive količine natrija.

Lijekovi s pH-ovisnom farmakokinetikom apsorpcije

Zbog jake i dugotrajne inhibicije sekrecije želučane kiseline, pantoprazol može reducirati apsorpciju lijekova za koje je kisela pH vrijednost u želucu važan faktor za oralnu bioraspoloživost (npr. nekih azolskih antimikotika kao što su ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, i drugi lijekovi kao što je npr. erlotinib).

Inhibitori HIV proteaze

Istodobna primjena pantoprazola s inhibitorima HIV proteaze (kao što je atanazavir), čija apsorpcija ovisi o kiselom intragastričnom pH, ne preporučuje se zbog značajnog smanjenja bioraspoloživosti. Ako se kombinacija inhibitora HIV proteaze s inhibitorom protonske pumpe ne može izbjeći, preporučuje se blisko kliničko praćenje (npr. opterećenje virusom). Doza pantoprazola od

20 mg dnevno ne smije se premašiti. Može biti potrebno prilagođiti dozu inhibitora HIV proteaze.

Kumarinski antikoagulansi (fenprokumon ili varfarin)

Istodobna primjena pantoprazola s varfarinom ili fenprokumonom nije utjecala na farmakokinetiku varfarina, fenprokumona ili internacionalni normalizirani omjer (engl. International Normalised Ratio, INR). Međutim, postoje izvješća o povećanom INR-u i protrombinskom vremenu u bolesnika koji su primali PPI i varfarin ili fenprokumon istodobno. Povećanje INR-a i protrombinskog vremena može dovesti do abnormalnog krvarenja, pa čak i smrti. Bolesnici liječeni pantoprazolom i varfarinom ili fenprokumonom mogu se pratiti zbog povećanja INR-a i protrombinskog vremena.

Metotreksat

Prijavljeno je da istodobne primjene visokih doza metotreksata (npr. 300 mg) i inhibitora protonske pumpe u nekih bolesnika povećava razinu metotreksata. Zbog toga se može razmotriti privremeni

prekid primjene pantoprazola, kada se uzimaju visoke doze metotreksata, kao kod liječenja karcinoma i psorijaze.

Druga ispitivanja interakcija

Pantoprazol se ekstenzivno metabolizira u jetri putem enzimskog sustava citokroma P450. Glavni

metabolički put je demetilacija prosredstvom CYP2C19, ostali metabolički putevi uključuju oksidaciju preko CYP3A4.

Ispitivanja interakcija s lijekovima koji se također metaboliziraju tim putovima, kao što su karbamazepin, diazepam, glibenklamid, nifedipin i oralni kontraceptivi koji sadrže levonorgestrel i etinil estradiol, nisu pokazala klinički značajne interakcije.

Ne može se isključiti interakcija pantoprazola s drugim lijekovima ili spojevima koji se metaboliziraju istim enzimskim sustavom.

Rezultati niza ispitivanja interakcija pokazuju da pantoprazol ne utječe na metabolizam djelatnih tvari koje se metaboliziraju putem CYP1A2 (kao što su kofein, teofilin), CYP2C9 (kao što su piroksikam, diklofenak, naproksen), CYP2D6 (kao što je metoprolol), CYP2E1 (kao što je etanol) ili ne interferira s apsorpcijom digoksina povezanom s p-glikoproteinom.

Nije bilo interakcija s istodobno primjenjivanim antacidima.

U ispitivanjima interakcija, nisu se potvrdile klinički značajne interakcije, kad se pantoprazol istodobno primjenjivao s odgovarajućim antibioticima (klaritromicinom, metronidazolom, amoksicilinom).

Lijekovi koji inhibiraju ili induciraju CYP2C19

Inhibitori CYP2C19, poput fluvoksamina, mogu povećati sistemsku izloženost na pantoprazol.

Smanjenje doze može se razmotriti bolesnika liječenih dugotrajno s visokim dozama pantoprazola ili onih s oštećenjem funkcije jetre.

Induktori enzima koji utječu na CYP2C19 i CYP3A4, kao što su rifampicin i gospina trava (Hypericum perforatum), mogu smanjiti koncentracije PPI u plazmi koje se metaboliziraju kroz ove enzimske sustave.

Trudnoća

Ograničena količina podataka o trudnicama (između 300 i 1 000 ishoda trudnoće) ne ukazuje na malformativne fetalno/neonatalne toksičnosti pantoprazola. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost. Kao mjeru predostrožnosti, boje je izbjegavati primjenu pantoprazola tijekom trudnoće.

Dojenje

Ispitivanja na životinjama pokazala su izlučivanje pantoprazola u majčino mlijeko. Nema dovoljno podataka o izlučivanju pantoprazola u majčino mlijeko, iako je izlučivanje zabilježeno. Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad. Zbog toga se mora donijeti odluka o tome treba li prestati s dojenjem ili prestati/prekinuti s terapijom pantoprazolom, uzevši u obzir korist dojenja za dijete

i korist terapije pantoprazolom za majku.

Plodnost

Nema dokaza o poremećaju plodnosti, nakon primjene pantoprazola, u ispitivanjima na životinjama.

Pantoprazol ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, mogu se javiti nuspojave na lijekove kao što su omaglica i poremećaji vida. Ukoliko su pogođeni, bolesnici ne smiju upravljati vozilima ili raditi sa strojevima.

Očekuje se da bi približno 5 % bolesnika moglo imati nuspojave na lijekove.

Tablica u nastavku navodi nuspojave prijavljene uz pantoprazola, razvrstane prema kategorijama učestalosti MedDRA prema sljedećem: često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1 000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i <1/1 000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Za sve nuspojave prijavljene u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet nije moguće primijeniti niti jednu kategoriju učestalosti nuspojava, te su zbog toga navedene s frekvencijom ''nepoznato''.

Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su poredane u padajućem nizu prema stupnju ozbiljnosti.

1. Hipokalcemija i/ili hipokalemija mogu biti povezane s pojavom hipomagnezijemije.
2. Spazam muskulature kao posljedica poremećaja ravnoteže elektrolita

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Nema poznatih simptoma predoziranja u ljudi.

Sustavna izloženost dozama do 240 mg primijenjenih intravenski tijekom 2 minute bila je dobro podnesena. Kako se pantoprazol ekstenzivno veže na proteine, nije ga lako ukloniti dijalizom.

U slučaju predoziranja s kliničkim znakovima intoksikacije, osim simptomatskog i suportivnog liječenja, nije moguće dati specifične terapijske preporuke.

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za poremećaje kiselosti, inhibitori protonske pumpe ATK oznaka: A02BC02

Mehanizam djelovanja

Pantoprazol je supstituirani benzimidazol koji inhibira sekreciju kloridne kiseline u želucu putem specifične blokade protonske pumpe parijetalnih stanica.

Pantoprazol prelazi u svoj aktivni oblik u kiseloj sredini u parijetalnim stanicama gdje inhibira enzim H+, K+-ATP-azu, tj. završni stadij u proizvodnji kloridne kiseline u želucu. Inhibicija je ovisna o dozi i zahvaća i bazalnu i stimuliranu sekreciju kiseline. U većine bolesnika simptomi nestaju unutar

2 tjedna. Kao i kod drugih inhibitora protonske pumpe i inhibitora receptora H ², liječenje pantoprazolom smanjuje kiselost u želucu, i na taj način povećava gastrin razmjerno smanjenju kiselosti. Porast gastrina je reverzibilan. Budući da se pantoprazol veže na enzim distalno od razine staničnog receptora, on može inhibirati sekreciju kloridne kiseline neovisno o stimulaciji drugim supstancijama (acetilkolin, histamin, gastrin). Učinak pantoprazola je isti kada se lijek daje oralno ili intravenski.

Farmakodinamički učinci

Vrijednosti gastrina natašte povećavaju se pantoprazolom. Kod kratkotrajne primjene, u većini slučajeva one ne prelaze gornju granicu normalnih vrijednosti. Za vrijeme dugotrajnog liječenja,

razine gastrina se u većini slučajeva podvostručavaju. Međutim, do prekomjernog porasta dolazi samo u izoliranim slučajevima. Kao rezultat, opaža se blagi do umjereni porast broja specifičnih endokrinih stanica (engl. enterochromaffin-like, ECL) u želucu u manjem broju slučajeva tijekom dugotrajnog liječenja (jednostavna do adenomatoidna hiperplazija). Međutim, prema dosad prevodenim ispitivanjima, stvaranje karcinoidnih prekursora (atipična hiperplazija) ili želučani karcinoidi ustanovljeni u ispitivanjima u životinja nisu opaženi u ljudi.

Vrijednosti serumskog gastrina rastu tijekom liječenja antisekretornim lijekovima kao odgovor na

smanjeno lučenje kiseline. Također, CgA raste zbog smanjene želučane kiselosti. Povišena razina CgA može interferirati s pretragama za neuroendokrine tumore.

Dostupni podaci iz literature ukazuju na to da liječenje inhibitorima protonske pumpe treba prekinuti između 5 dana i 2 tjedna prije mjerenja CgA. Time se omogućuje da se razine CgA koje mogu biti

lažno povišene nakon liječenja PPI vrate unutar referentnih vrijednosti.

Opća farmakokinetika

Farmakokinetika pantoprazola nakon pojedinačne ili ponovljene primjene ne varira. U rasponu doza od 10 do 80 mg, nakon peroralne i intravenske primjene kinetika pantoprazola u plazmi je linearna.

Distribucija

Vezanje pantoprazola na serumske proteine iznosi približno 98 %. Volumen distribucije iznosi približno 0,15 l/kg.

Biotransformacija

Pantoprazol se gotovo u potupnosti metabolizira u jetri. Glavni metabolički put je demetilacija putem CYP2C19 koju slijedi konjugacija sa sulfatom, drugi metabolički put uključuje oksidaciju putem CYP3A4.

Eliminacija

Terminalno poluvrijeme iznosi približno 1 sat, a klirens oko 0,1 l/h/kg. Poznato je nekoliko slučajeva s ispitanicima s prođuljenom eliminacijom. Zbog specifičnog vezanja pantoprazola na protonske pumpe parijetalne stanice, eliminacijsko poluvrijeme ne korelira sa znatno dužim trajanjem djelovanja (inhibicija sekrecije kiseline).

Renalna eliminacija predstavlja glavni put ekskrecije (oko 80 %) za metabolite pantoprazola, ostatak se izlučuje fecesom. Glavni metabolit i u serumu i urinu je dezmetilpantoprazol, koji je konjugiran sa sulfatom. Poluvrijeme glavnog metabolita (oko 1,5 h) nije znatno duže od onoga za pantoprazol.

Posebne populacije

Spori metabolizatori

Približno 3 % europske populacije nema funkcionalni CYP2C19 enzim (spori metabolizatori). U tih se osoba metabolizam pantoprazola vjerojatno u potpunosti katalizira putem CYP3A4. Nakon primjene pojedinačne doze 40 mg pantoprazola, srednja vrijednost površine ispod krivulje koncentracija u

plazmi bila je približno 6 puta veća kod sporih metabolizatora nego u ispitanika s funkcionalnim CYP2C19 enzimom (ekstenzivni metabolizatori). Srednje vrijednosti vršnih koncentracija u plazmi bile su povećane za približno 60 %. Ti nalazi nemaju implikacija na doziranje pantoprazola.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Ne preporučuje se smanjenje doze kod primjene panzoprazola u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, (uključujući bolesnike na dijalizi). Kao i u zdravih dobrovoljaca, poluvrijeme pantoprazola je kratko. Samo vrlo male količine pantoprazola mogu se dijalizirati. Iako glavni metabolit ima umjereno produljeno poluvrijeme (2-3 sata), ekskrecija je i dalje brza te zbog toga ne dolazi do akumulacije.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Iako su se kod bolesnika s cirozom jetre (razredi A i B prema klasifikaciji Child-Pugh) vrijednosti poluvremena povećane između 7 i 9 sati, a vrijednosti AUC povećane za faktor 5-7, maksimalne serumske koncentracije su samo blago povećane za faktor 1,5, u odnosu na zdrave osobe.

Starije osobe

Neznatno povećanje AUC i C ^max u starijih dobrovoljaca u usporedbi s mlađim sudionike također nije klinički relevant.

Pedijatrijska populacija

Nakon primjene pojedinačnih intravenskih doza od 0,8 ili 1,6 mg/kg pantoprazola u djece u dobi 2-16 godina, nije bilo značajne povezanosti između klirensa pantoprazola i dobi ili mase. AUC

i volumen distribucije bili su u skladu s podacima kod odraslih.