Zipantola Protect 20 mg želučanootporne tablete

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u pomoćnim tvarima

Ne preporučuje se istodobna primjena pantoprazola s inhibitorima HIV proteaze čija je apsorpcija ovisna o kiselom intragastričnom pH, kao što su atazanavir i nelfinavir, zbog značajnog smanjenja njihove bioraspoloživosti.

Bolesnika se mora uputiti da se obrati liječniku ako:

• nenamjerno gubi na težini, ima anemiju, gastrointestinalno krvarenje, disfagiju, stalno povraća ili povraća krv, jer u tom slučaju pantoprazol može ublažiti simptome i odgoditi dijagnozu teške bolesti. U takvim je slučajevima potrebno isključiti maligne bolesti.
• ima gastrički ulkus ili operaciju gastrointestinalnog trakta u anamnezi.
• trajno se simptomatski liječi od probavnih smetnji ili žgaravice tijekom 4 ili više tjedana.
• ima žuticu, oštećenje jetre ili bolest jetre.
• ima neku ozbiljnu bolest koja utječe na njegovo dobro opće stanje.
• je stariji od 55 godina i ima nove ili nedavno promijenjene simptome. Bolesnici s dugotrajnim ili opetovanim simptomima indigestije ili žgaravice moraju redovito posjećivati liječnika. Posebice bolesnici stariji od 55 godina koji svakodnevno uzimaju bilo kakve lijekove bez recepta protiv žgaravice ili indigestije moraju konzultirati ljekarnika ili liječnika. Bolesnici ne smiju istodobno uzimati dodatni inhibitor protonske pumpe ili antagonist H ² receptora. Ako su naručeni na endoskopiju ili urea-izdisajni test, bolesnici se prije uzimanja ovog lijeka moraju posavjetovati s liječnikom. Bolesnike se mora upozoriti da tablete ne donose trenutno olakšanje tegoba. Poboljšanje simptoma može nastupiti već nakon prvog dana liječenja s pantoprazolom, no ponekad je potrebno uzimati ga 7 dana da bi se postigla potpuna kontrola žgaravice. Bolesnici ne smiju uzimati pantoprazol profilaktički.Gastrointestinalne infekcije uzrokovane bakterijama Smanjena kiselost u želucu koja nastaje iz bilo kojeg razloga – uključujući uzimanje inhibitora protonske pumpe – povećava brojnost bakterija koje su inače prisutne u gastrointestinalnom traktu. Liječenje lijekovima koji smanjuju kiselost vodi do blagog povećanja rizika od gastrointestinalnih infekcija s npr. Salmonella, Campylobacter ili Clostridium difficile.Teške kožne nuspojave (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCARs) Prijavljene su teške kožne nuspojave (SCARs) nepoznate učestalosti, uključujući multiformni eritem, Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) povezane s liječenjem pantoprazolom, a koje mogu biti opasne po život ili smrtonosne. Bolesnike je potrebno savjetovati o znakovima i simptomima ovih reakcija te ih pomno pratiti na moguću pojavu istih. U slučaju pojavljivanja znakova i simptoma koji upućuju na navedene reakcije, potrebno je odmah prekinuti primjenu pantoprazola i razmotriti zamjenske terapijske opcije.Subakutni kožni lupus eritematodes (engl. subacute cutaneous lupus erythematosus, SCLE) Inhibitori protonske pumpe povezani su s vrlo rijetkim slučajevima SCLE-a. Ako nastupe lezije, posebice na suncem izloženim područjima kože, te ako su popraćene artralgijom, bolesnik treba odmah potražiti medicinsku pomoć, a zdravstveni radnik treba razmotriti prekid liječenja lijekom Zipantola Protect. Ako se nakon liječenja inhibitorom protonske pumpe javi SCLE, rizik od pojave SCLE-a veći je i tijekom liječenja drugim inhibitorom protonske pumpe.Interferencija s laboratorijskim testovima Povišena razina kromogranina A (CgA) može interferirati s pretragama za neuroendokrine tumore. Kako bi se izbjegla ova interferencija, liječenje lijekom Zipantola Protect potrebno je prekinuti najmanje 5 dana prije mjerenja razine CgA. Ako se razine CgA i gastrina ne vrate unutar referentnih vrijednosti nakon početnog mjerenja, mjerenje treba ponoviti 14 dana nakon prekida liječenja inhibitorom protonske pumpe.Sljedeći dodatni rizici smatraju se relevantnim pri dugotrajnoj primjeni: Ovaj lijek namijenjen je samo za kratkotrajnu primjenu (do 4 tjedna). Bolesnike treba upozoriti na dodatne rizike dugotrajnog uzimanja lijekova i naglasiti nužnost propisivanja i redovitog nadzora.Utjecaj na apsorpciju vitamina B¹² Kao i svi lijekovi koji blokiraju kiselinu, pantoprazol može smanjiti apsorpciju vitamina B ¹²(cijanokobalmin) zbog hipoklorhidrije ili aklorhidrije. To se mora uzeti u obzir kod bolesnika sa smanjenim zalihama ili čimbenicima rizika za smanjenju apsorpciju vitamina B ¹² na dugotrajnoj terapiji ili ako se pojave klinički simptomi nedostatka vitamina B ¹².Prijelom kostiju Inhibitori protonske pumpe, osobito ako se primjenjuju u visokim dozama i tijekom duljeg vremenskog perioda (> 1 godine), mogu umjereno povećati rizik od prijeloma kuka, zapešća i kralježnice, uglavnom u starijih osoba ili ako su prisutni drugi poznati čimbenici rizika. Opservacijska ispitivanja ukazuju da inhibitori protonske pumpe mogu povećati ukupni rizik od prijeloma za 10-40%. Neka od ovih povećanja mogu biti zbog utjecaja drugih čimbenika rizika. Bolesnici koji su pod rizikom od nastanka osteoporoze moraju primati skrb u skladu s važećim kliničkim smjernicama te imati primjeren unos vitamina D i kalcija.Hipomagnezijemija U rijetkim slučajevima prijavljena je teška hipomagnezijemija u bolesnika koji su inhibitorima protonske pumpe kao što je pantoprazol liječeni kroz najmanje tri mjeseca, a u većini slučajeva kroz godinu dana. Mogu se pojaviti ozbiljne manifestacije hipomagnezijemije kao što su umor, tetanija, delirij, konvulzije, omaglica i ventrikularna aritmija, čiji nastup može biti podmukao i može ga se previdjeti. Hipomagnezijemija može dovesti do hipokalcemije i/ili hipokalemije. U većine pogođenih bolesnika, hipomagnezijemija (i hipomagnezijemija povezana s hipokalcemijeom i/ili hipokalemijom) se poboljšala nakon nadoknade magnezija i prekida terapije inhibitorom protonske pumpe. Za bolesnike kod kojih se očekuje da će biti na dugotrajnoj terapiji inhibitorima protonske pumpe ili za bolesnike koji istodobno uzimaju digoksin ili druge lijekove koji mogu uzrokovati hipomagnezijemiju (npr. diuretici), liječnici moraju razmotriti praćenje razine magnezija prije uvođenja inhibitora protonske pumpe u terapiju i periodično tijekom liječenja.Zipantola Protect sadrži natrij Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Lijekovi s farmakokinetikom apsorpcije ovisnom o pH

Zipantola Protect može smanjiti apsorpciju djelatnih tvari čija bioraspoloživost ovisi o pH želuca (npr. ketokonazol).

Inhibitori HIV proteaze

Kontraindicirana je primjena pantoprazola s inhibitorima HIV proteaze čija je apsorpcija ovisna o kiselom intragastričnom pH, kao što su atazanavir i nelfinavir, zbog značajnog smanjenja njihove bioraspoloživosti.

Antikoagulansi iz skupine kumarina (fenprokumon ili varfarin)

Iako u kliničkim farmakokinetičkim ispitivanjima nisu opažene interakcije kod istodobne primjene fenprokumona ili varfarina s pantoprazolom, nakon stavljanja lijeka u promet je prijavljeno nekoliko izoliranih slučajeva promjene INR-a (međunarodnog normaliziranog omjera) tijekom istodobne primjene tih lijekova. Zbog toga se kod bolesnika koji se liječe kumarinskim antikoagulansima (npr. fenprokumon i varfarin) preporučuje nakon početka, završetka ili tijekom neredovite primjene pantoprazola pratiti protrombinsko vrijeme/INR.

Metotreksat

Kod istodobne primjene visokih doza metotreksata (npr. 300 mg) i inhibitora protonske pumpe prijavljen je porast razine metotreksata kod nekih bolesnika. Stoga u okolnostima kad se primjenjuju visoke doze metotreksata, na primjer kod karcinoma ili psorijaze, treba razmisliti o privremenom prestanku primjene pantoprazola.

Druga ispitivanja interakcija

Pantoprazol se metabolizira u jetri preko citokrom P450 enzimskog sustava. Ispitivanja interakcija s karbamazepinom, kofeinom, diazepamom, diklofenakom, digoksinom, etanolom, glibenklamidom, metoprololom, naproksenom, nifedipinom, fenitoinom, piroksikamom, teofilinom i oralnim kontraceptivom koji sadrži levonorgestrel i etinilestradiol nisu pokazala klinički značajne interakcije. Međutim, interakcije pantoprazola s drugim lijekovima koji se metaboliziraju istim enzimskim sustavom se ne mogu isključiti.

Nisu zabilježene interakcije s istodobno uzimanim antacidima. Interakcije lijeka s laboratorijskim pretragama

U bolesnika koji su primali pantoprazol zabilježeni su lažno pozitivni rezultati u nekim probirnim pretragama urina na tetrahidrokanabinol (THC). Potrebno je razmotriti korištenje zamjenske potvrdne metode za provjeru pozitivnih rezultata.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni pantoprazola kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost. Pretklinička ispitivanja nisu dokazala oštećenu plodnost ili teratogene učinke. Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Pantoprazol se ne smije uzimati tijekom trudnoće.

Dojenje

Pantoprazol i metaboliti pronađeni su u majčinom mlijeku u ljudi. Učinak pantoprazola na novorođenčad/dojenčad nije poznat. Pantoprazol se ne smije koristiti tijekom dojenja.

Plodnost

Nije bilo dokaza smanjenja plodnosti nakon primjene pantoprazola u ispitivanjima na životinjama.

Zipantola Protect ne utječe ili neznatno utječe na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima. Međutim, mogu se pojaviti nuspojave poput omaglice i poremećaja vida. U takvim slučajevima bolesnici ne smiju upravljati vozilima ili raditi sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Očekuje se da će otprilike 5% bolesnika imati nuspojave.

Tablični popis nuspojava

Prijavljene su sljedeće nuspojave pantoprazola.

Unutar sljedeće tablice nuspojave su razvrstane prema MedDRA klasifikaciji učestalosti:

vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i

<1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti, nuspojave su poredane u padajućem nizu prema stupnju ozbiljnosti.

Tablica 1. Nuspojave pantoprazola u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja u promet

(1) Hipokalcijemija i/ili hipokalemija mogu biti povezane s pojavom hipomagnezijemije

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Doze do 240 mg primjenjivane intravenski tijekom 2 minute dobro su se podnosile. Kako se pantoprazol u velikoj mjeri veže na proteine, ne dijalizira se lako.

U slučaju predoziranja s kliničkim znakovima intoksikacije, osim simptomatskog i potpornog liječenja, nema specifičnih terapijskih preporuka.

Farmakoterapijska skupina: Pripravci za liječenje peptičkog ulkusa i GERB; Inhibitori protonske pumpe, ATK oznaka:A02BC02

Mehanizam djelovanja

Pantoprazol je supstituirani benzimidazol koji specifičnom blokadom protonskih pumpi parijetalnih stanica želuca inhibira izlučivanje kloridne kiseline.

Pantoprazol prelazi u svoj aktivni oblik, ciklički sulfenamid, u kiselim uvjetima u parijetalnim stanicama gdje inhibira enzim H ⁺, K ⁺-ATP-azu, tj. završnu fazu proizvodnje kloridne kiseline u želucu.

Inhibicija je ovisna o dozi i utječe na bazalnu i stimuliranu sekreciju kiseline. Kod većine bolesnika nestanak simptoma žgaravice i refluksa kiseline postiže se u 1 tjednu. Pantoprazol smanjuje kiselost u želucu, a proporcionalno smanjenju kiselosti povećava se razina gastrina. Povećana razina gastrina je reverzibilna. Budući da se pantoprazol veže na enzime distalne razini staničnih receptora, može inhibirati lučenje kloridne kiseline neovisno o stimulaciji drugim tvarima (acetilkolinom, histaminom, gastrinom). Učinak je jednak bez obzira daje li se djelatna tvar peroralno ili intravenski.

Vrijednosti gastrina natašte se pri primjeni pantoprazola povećavaju. U slučaju kratkotrajne primjene te vrijednosti u većini slučajeva ne prelaze gornju granicu normale. Tijekom dugotrajnog liječenja vrijednosti gastrina se u većini slučajeva udvostručuju, ali njihovo pretjerano povećanje se javlja samo u pojedinačnim slučajevima. Kao rezultat toga je u malom broju slučajeva uočeno blago do umjereno povećanje broja specifičnih endokrinih stanica u želucu (jednostavna do adenomatoidna hiperplazija). Međutim, prema dosadašnjim ispitivanjima, stvaranje karcinoidnih prekursora (atipičnih hiperplazija) ili gastričkih karcinoida kakvi su utvrđeni u pokusima na životinjama nije zabilježeno kod ljudi.

Vrijednosti serumskog gastrina rastu tijekom liječenja antisekretornim lijekovima kao odgovor na smanjeno lučenje kiseline. CgA također raste zbog smanjene želučane kiselosti. Povišena razina CgA može interferirati s pretragama za neuroendokrine tumore.

Dostupni podaci iz literature ukazuju na to da liječenje inhibitorima protonske pumpe treba prekinuti između 5 dana i 2 tjedna prije mjerenja CgA. Time se omogućuje da se razine CgA koje mogu biti lažno povišene nakon liječenja inhibitorom protonske pumpe vrate unutar referentnih vrijednosti.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Retrospektivnom analizom 17 ispitivanja na 5960 bolesnika sa gastroezofagealnom refluksnom bolesti (GERB) koji su liječeni monoterapijom s 20 mg pantoprazola, prema standardiziranoj metodologiji su procjenjivani simptomi povezani s refluksom kiseline, npr. žgaravica i regurgitacija kiseline. Izabrana ispitivanja morala su imati barem jedan simptom refluksa kiseline nakon 2 tjedna. Dijagnoza GERB-a temeljila se na endoskopskoj procjeni, osim kod jednog ispitivanja u koje su bolesnici uključeni samo na osnovi simptomatologije.

U tim ispitivanjima, postotak bolesnika kod kojih je došlo do potpunog nestanka žgaravice nakon 7 dana bio je između 54,0% i 80,6% u skupini bolesnika na pantoprazolu. Nakon 14 i 28 dana, žgaravica je potpuno nestala kod 62,9% do 88,6%, odnosno 68,1% do 92,3% bolesnika.

Za potpuni nestanak regurgitacije kiseline dobiveni su slični rezultati kao i za žgaravicu. Kod 61,5% do 84,4% bolesnika regurgitacija kiseline je potpuno nestala nakon 7 dana; kod 67,7% do 90,4% nakon 14

dana, a kod 75,2% do 94,5% nakon 28 dana.

Pantoprazol se dosljedno pokazivao superiornim placebu i H2RA i neinferiornim u odnosu na ostale IPP-e. Stopa olakšanja simptoma refluksa kiseline su u velikoj mjeri ovisile o početnom stanju GERB-a.

Farmakokinetika se ne mijenja nakon jednostruke ili ponovljene primjene. U rasponu doza od 10 do 80 mg, kinetike pantoprazola u plazmi su linearne nakon peroralne i nakon intravenske primjene.

Apsorpcija

Pantoprazol se nakon peroralne primjene potpuno i brzo apsorbira. Apsolutna bioraspoloživost iz tablete iznosi oko 77%. Nakon jednokratne peroralne doze od 20 mg, prosječno se maksimalna koncentracija u serumu (C ^max) od oko 1-1,5 μg/ml postiže oko 2 do 2,5 sata nakon primjene (t ^max) i ta vrijednost se ne mijenja nakon višekratne primjene.

Istodobni unos hrane nema utjecaja na bioraspoloživost (AUC ili C ^max), ali povećava varijabilnost vremena početka apsorpcije (t ^lag).

Distribucija

Volumen distribucije iznosi oko 0,15 l/kg, a vezanje za proteine seruma oko 98%.

Biotransformacija

Pantoprazol se metabolizira gotovo isključivo u jetri.

Eliminacija

Klirens je oko 0,1 l/h/kg, a poluvrijeme eliminacije (t ^1/2) oko 1 sat. Bilo je nekoliko slučajeva odgođene eliminacije. Zbog specifičnog vezanja pantoprazola na protonske pumpe unutar parijetalnih stanica, poluvijek eliminacije ne korelira s mnogo dužim trajanjem djelovanja (inhibicije lučenja kiseline).

Metaboliti pantoprazola najvećim se dijelom eliminiraju izlučivanjem putem bubrega (oko 80%), a ostatak se izlučuje stolicom. Glavni metabolit u serumu i urinu je desmetilpantoprazol koji je konjugiran sa sulfatom. Poluvrijeme eliminacije glavnog metabolita (oko 1,5 h) nije značajno dulji od poluvijeka pantoprazola.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Kod primjene pantoprazola kod bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega (uključujući i bolesnike na dijalizi koja uklanja samo zanemarive količine pantoprazola) nije preporučeno smanjivati dozu. Kao i kod zdravih ispitanika, poluvijek pantoprazola je kratak. Iako glavni metabolit ima dulji poluvijek (2-3 h), izlučivanje je i dalje brzo te ne dolazi do akumulacije.

Oštećenje funkcije jetre

Nakon primjene pantoprazola u bolesnika s oštećenjem jetre (Child-Pugh stadiji A, B i C) vrijednosti poluvijeka se povećavaju na između 3 i 7 sati, a vrijednosti AUC se povećavaju za faktor 3-6, dok se C ^max povećava samo za faktor 1,3 u usporedbi sa zdravim ispitanicima.

Starije osobe

Manje povećanje AUC i C ^max u starijih dobrovoljaca u odnosu na mlađe ispitanike nije bilo klinički značajno.