Acipan S 20 mg želučanootporne tablete

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u pomoćnim tvarima

Ne preporučuje se istodobna primjena pantoprazola s inhibitorima HIV proteaze čija je apsorpcija ovisna o kiselom intragastričnom pH, kao što su atazanavir i nelfinavir, zbog značajnog smanjenja njihove bioraspoloživosti.

Bolesnika se mora uputiti da se obrati liječniku ako:

• nenamjerno gubi na težini, ima anemiju, ima gastrointestinalno krvarenje, disfagiju, stalno povraća ili povraća krv, jer u tom slučaju pantoprazol može prikriti simptome i odgoditi dijagnozu teške bolesti. U takvim je slučajevima potrebno isključiti maligne bolesti.
• ima gastrični ulkus ili operaciju gastrointestinalnog trakta u anamnezi.
• se trajno simptomatski liječi od probavnih smetnji ili žgaravice tijekom 4 ili više tjedana.
• ima žuticu, oštećenje jetre ili bolest jetre.
• ima neku drugu ozbiljnu bolest koja utječe na njegovo opće stanje.
• je stariji od 55 godina i ima nove ili nedavno promijenjene simptome. Bolesnici s dugotrajnim ili recidivirajućim simptomima loše probave ili žgaravice moraju redovito posjećivati liječnika. Posebice bolesnici stariji od 55 godina koji svakodnevno uzimaju bilo kakve lijekove bez recepta protiv loše probave ili žgaravice moraju konzultirati ljekarnika ili liječnika. Bolesnici ne smiju istodobno uzimati druge inhibitore protonske pumpe ili antagoniste H ² receptora. Ako su naručeni na endoskopiju ili urea-izdisajni test, bolesnici se prije uzimanja ovog lijeka moraju posavjetovati s liječnikom. Bolesnike se mora upozoriti da tablete ne donose trenutno olakšanje tegoba. Poboljšanje simptoma može nastupiti već nakon prvog dana liječenja s pantoprazolom, no ponekad je potrebno uzimati ga 7 dana da bi se postigla potpuna kontrola žgaravice. Bolesnici ne smiju preventivno uzimati pantoprazol.Gastrointestinalne infekcije izazvane bakterijama Smanjena kiselost u želucu koja nastaje iz bilo kojeg razloga – uključujući primjenu inhibitora protonske pumpe – povećava brojnost bakterija koje su inače prisutne u probavnom sustavu. Liječenje lijekovima koji smanjuju kiselost može blago povećati rizik od gastrointestinalnih infekcija s npr. Salmonellom, Campylobacterom ili Clostridium difficile.Teške kožne nuspojave (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCARs) Prijavljene su teške kožne nuspojave (SCARs) nepoznate učestalosti, uključujući multiformni eritem, Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) povezane s liječenje pantoprazolom, a koje mogu biti opasne po život ili smrtonosne. Bolesnike je potrebno savjetovati o znakovima i simptomima ovih reakcija te ih pomno pratiti na moguću pojavu istih. U slučaju pojavljivanja znakova i simptoma koji upućuju na navedene reakcije, potrebno je odmah prekinuti primjenu pantoprazola i razmotriti zamjenske terapijske opcije.Subakutni kožni lupus eritematodes (engl. subacute cutaneous lupus erythematosus, SCLE) Inhibitori protonske pumpe povezani su s vrlo rijetkim slučajevima SCLE-a. Ako nastupe lezije, posebice na suncu izloženim područjima kože, te ako su popraćene artralgijom, bolesnik treba odmah potražiti medicinsku pomoć, a zdravstveni radnik treba razmotriti prekid liječenja lijekom Acipan S. Ako se nakon liječenja inhibitorom protonske pumpe javi SCLE, rizik od pojave SCLE-a veći je i tijekom liječenja drugim inhibitorom protonske pumpe.Interferencija s laboratorijskim testovima Povišena razina kromogranina A (CgA) može interferirati s pretragama za neuroendokrine tumore. Kako bi se izbjegla ova interferencija, liječenje lijekom Acipan S potrebno je prekinuti najmanje 5 dana prije mjerenja razine CgA. Ako se razine CgA i gastrina ne vrate unutar referentnih vrijednosti nakon početnog mjerenja, mjerenje treba ponoviti 14 dana nakon prekida liječenja inhibitorom protonske pumpe.Sljedeći dodatni rizici smatraju se relevantnim pri dugotrajnoj primjeni: Ovaj lijek namijenjen je samo za kratkotrajnu primjenu (do 4 tjedna). Bolesnike treba upozoriti na dodatne rizike dugotrajnog uzimanja lijekova i naglasiti nužnost propisivanja i redovitog nadzora.Utjecaj na apsorpciju vitamina B12: Kao i svi lijekovi koji blokiraju kiselinu, pantoprazol može smanjiti apsorpciju vitamina B12 (cijanokobalmin) zbog hipoklorhidrije ili aklorhidrije. To se mora uzeti u obzir kod bolesnika sa smanjenim zalihama ili čimbenicima rizika za smanjenu apsorpciju vitamina B12 na dugotrajnoj terapiji ili ako se pojave klinički simptomi nedostatka vitamina B12.Prijelom kostiju: Inhibitori protonske pumpe, osobito ako se primjenjuju u visokim dozama i tijekom duljeg vremenskog perioda (>1 godine), mogu umjereno povećati rizik od prijeloma kuka, zapešća i kralježnice, uglavnom u starijih osoba ili ako su prisutni drugi poznati čimbenici rizika. Opservacijska ispitivanja ukazuju da inhibitori protonske pumpe mogu povećati ukupni rizik od prijeloma za 10–40 %. Neka od ovih povećanja mogu biti zbog utjecaja drugih čimbenika rizika. Bolesnici koji su pod rizikom od nastanka osteoporoze moraju primati skrb u skladu s važećim kliničkim smjernicama te imati primjeren unos vitamina D i kalcija.Hipomagnezijemija: U rijetkim slučajevima prijavljena je teška hipomagnezijemija u bolesnika koji su liječeni inhibitorima protonske pumpe kao što je pantoprazol kroz najmanje tri mjeseca, a u većini slučajeva kroz godinu dana. Mogu se pojaviti ozbiljne manifestacije hipomagnezijemije kao što su umor, tetanija, delirij, konvulzije, omaglica i ventrikularna aritmija, čiji nastup može biti podmukao i može ga se previdjeti. Hipomagnezijemija može dovesti do hipokalcemije i/ili hipokalemije. U većine pogođenih bolesnika, hipomagnezijemija (i hipomagnezijemija povezana s hipokalcemijom i/ili hipokalemijom) se poboljšala nakon nadoknade magnezija i prekida terapije inhibitorom protonske pumpe. Za bolesnike kod kojih se očekuje da će biti na dugotrajnoj terapiji inhibitorima protonske pumpe ili za bolesnike koji istodobno uzimaju digoksin ili druge lijekove koji mogu uzrokovati hipomagnezijemiju (npr. diuretici), liječnici moraju razmotriti praćenje razine magnezija prije uvođenja inhibitora protonske pumpe u terapiju i periodično tijekom liječenja. Ovaj lijek sadrži boju Ponceau 4R aluminium lake, koja može uzrokovati alergijske reakcije. Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po jednoj želučanootpornoj tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Lijekovi s farmakokinetikom apsorpcije ovisnom o pH

Acipan S može smanjiti apsorpciju djelatnih tvari čija bioraspoloživost ovisi o pH želuca (npr. ketokonazol).

Inhibitori HIV proteaze

Kontraindicirana je primjena pantoprazola s inhibitorima HIV proteaze čija je apsorpcija ovisna o kiselom intragastričnom pH, kao što su atazanavir i nelfinavir, zbog značajnog smanjenja njihove bioraspoloživosti.

Antikoagulansi iz skupine kumarina (fenprokumon ili varfarin)

Iako u kliničkim farmakokinetičkim ispitivanjima nisu primijećene interakcije kod istodobne primjene fenprokumona ili varfarina s pantoprazolom, nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeno je nekoliko izoliranih slučajeva promjene INR-a (International Normalised Ratio/međunarodni normalizirani omjer) tijekom istodobne primjene tih lijekova. Stoga se u bolesnika koji se liječe kumarinskim antikoagulansima (npr. fenprokumon ili varfarin) preporučuje praćenje protrombinskog vremena/INR-a nakon početka, završetka ili tijekom neredovite primjene pantoprazola.

Metotreksat

Kod istodobne primjene visokih doza metotreksata (npr. 300 mg) i inhibitora protonske pumpe prijavljen je porast razine metotreksata kod nekih bolesnika. Stoga u okolnostima kad se primjenjuju visoke doze metotreksata, na primjer kod karcinoma ili psorijaze, treba razmisliti o privremenom prestanku primjene pantoprazola.

Druga ispitivanja interakcija

Pantoprazol se metabolizira u jetri putem enzimskog sustava citokrom P450. Ispitivanja interakcija s karbamazepinom, kofeinom, diazepamom, diklofenakom, digoksinom, etanolom, glibenklamidom, metoprololom, naproksenom, nifedipinom, fenitoinom, piroksikamom, teofilinom i oralnim

kontraceptivom koji sadrži levonorgestrel i etinilestradiol nisu pokazala klinički značajne interakcije. Međutim, interakcije pantoprazola s drugim lijekovima koji se metaboliziraju istim enzimskim sustavom se ne mogu isključiti.

Nije bilo interakcija s istodobno primijenjenim antacidima. Interakcije lijeka s laboratorijskim pretragama

U bolesnika koji su primali pantoprazol zabilježeni su lažno pozitivni rezultati u nekim probirnim

pretragama urina na tetrahidrokanabinol (THC). Potrebno je razmotriti korištenje zamjenske potvrdne metode za provjeru pozitivnih rezultata.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni pantoprazola u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost. Pretklinička ispitivanja nisu dokazala smanjenu plodnost ili teratogene učinke. Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Pantoprazol se ne smije uzimati tijekom trudnoće.

Dojenje

Pantoprazol i metaboliti pronađeni su u majčinom mlijeku u ljudi. Učinak pantoprazola na novorođenčad/dojenčad nije poznat. Pantoprazol se ne smije uzimati tijekom dojenja.

Plodnost

Nije bilo dokaza smanjenja plodnosti nakon primjene pantoprazola u ispitivanjima na životinjama.

Acipan S ne utječe ili neznatno utječe na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima. Međutim, mogu se pojaviti nuspojave poput omaglice i poremećaja vida. U takvim slučajevima bolesnici ne smiju upravljati vozilima ili raditi sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Očekuje se da bi približno 5 % bolesnika moglo imati nuspojave.

Tablični prikaz nuspojava

Prijavljene su sljedeće nuspojave pantoprazola.

Unutar sljedeće tablice nuspojave su razvrstane prema MedDRA klasifikaciji učestalosti:

Vrlo česte (≥1/10), česte (≥1/100 i <1/10), manje česte (≥1/1000 i <1/100), rijetke (≥1/10000 i

<1/1000), vrlo rijetke (<1/10000), nepoznate (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema stupnju ozbiljnosti.

Tablica 1– Nuspojave pantoprazola u kliničkim ispitivanjima i iskustvu nakon stavljanja lijeka u promet

(1) Hipokalcemija i/ili hipokalemija mogu biti povezane s pojavom hipomagnezijemije

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da

prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Doze do 240 mg primijenjivane intravenski tijekom 2 minute dobro su se podnosile. Kako se pantoprazol u velikoj mjeri veže na proteine, ne dijalizira se lako.

U slučaju predoziranja s kliničkim znakovima intoksikacije, osim simptomatske i suportivne terapije, nema specifičnih preporuka za liječenje.

Farmakoterapijska skupina: lijekovi za poremećaje kiselosti, inhibitori protonske pumpe, ATK oznaka: A02BC02

Mehanizam djelovanja

Pantoprazol je supstituirani benzimidazol koji specifičnom blokadom protonskih pumpi parijetalnih stanica želuca inhibira izlučivanje kloridne kiseline.

Pantoprazol prelazi u svoj aktivni oblik, ciklički sulfenamid, u kiselim uvjetima u parijetalnim stanicama gdje inhibira enzim H ⁺,K ⁺-ATP-azu, tj. završnu fazu stvaranja kloridne kiseline u želucu. Inhibicija je ovisna o dozi i utječe na bazalnu kao i na stimuliranu sekreciju kiseline. U većine bolesnika, nestanak simptoma žgaravice i refluksa kiseline postiže se u jednom tjednu. Pantoprazol smanjuje kiselost u želucu, a proporcionalno smanjenju kiselosti povećava se razina gastrina. Povećana razina gastrina je reverzibilna. Budući da se pantoprazol veže na enzime distalno od razine staničnih receptora, može inhibirati lučenje kloridne kiseline neovisno o stimulaciji drugim tvarima (acetilkolinom, histaminom, gastrinom). Učinak je jednak bez obzira da li se lijek daje oralno ili intravenski.

Vrijednosti gastrina natašte se pri primjeni pantoprazola povećavaju. U slučaju kratkotrajne primjene te vrijednosti u većini slučajeva ne prelaze gornju granicu normale. Tijekom dugotrajnog liječenja razine gastrina se u većini slučajeva udvostručuju, ali njihovo izrazito povećanje javlja se samo u pojedinačnim slučajevima. Kao rezultat toga, u manjem broju slučajeva kod dugotrajnog liječenja opaženo je blago do umjereno povećanje broja specifičnih endokrinih stanica (ECL) u želucu (jednostavna do adenomatoidna hiperplazija). Međutim, prema dosadašnjim ispitivanjima, stvaranje karcinoidnih prekursora (atipična hiperplazija) ili gastričkih karcinoida, kakvi su nađeni u pokusima na životinjama, nije opaženo u ljudi.

Vrijednosti serumskog gastrina rastu tijekom liječenja antisekretornim lijekovima kao odgovor na smanjeno lučenje kiseline. CgA također raste zbog smanjene želučane kiselosti. Povišena razina CgA može interferirati s pretragama za neuroendokrine tumore.

Dostupni podaci iz literature ukazuju na to da liječenje inhibitorima protonske pumpe treba prekinuti između 5 dana i 2 tjedna prije mjerenja CgA. Time se omogućuje da se razine CgA koje mogu biti lažno povišene nakon liječenja inhibitorom protonske pumpe vrate unutar referentnih vrijednosti.

Klinička djelotvornost

Retrospektivnom analizom 17 ispitivanja na 5960 bolesnika s gastroezofagealnom refluksnom bolesti (GERB) koji su liječeni monoterapijom s 20 mg pantoprazola, prema standardiziranoj metodologiji su procjenjivani simptomi povezani s refluksom kiseline, npr. žgaravica i regurgitacija kiseline. Izabrana ispitivanja morala su imati barem jedan simptom refluksa kiseline u 2 tjedna. Dijagnoza

GERB-a temeljila se na endoskopskoj procjeni, s izuzetkom jednog ispitivanja u koje su bolesnici uključeni samo na osnovi simptomatologije.

U tim ispitivanjima, postotak bolesnika u kojih je zabilježen potpuni nestanak simptoma žgaravice nakon 7 dana liječenja iznosio je između 54,0 % i 80,6 % u skupini bolesnika na pantoprazolu. Nakon 14 odnosno 28 dana, potpuni nestanak žgaravice zabilježen je u 62,9 % do 88,6 %, odnosno u 68,1 % do 92,3 % bolesnika.

Za potpuni nestanak simptoma regurgitacije kiseline, dobiveni su slični rezultati kao i kod nestanka žgaravice. Nakon 7 dana liječenja, postotak bolesnika u kojih je zabilježen potpuni nestanak simptoma regurgitacije kiseline iznosio je između 61,5 % i 84,4 %, nakon 14 dana liječenja bio je između 67,7 % i 90,4 %, a nakon 28 dana bio je između 75,2 % i 94,5 %.

Pantoprazol se dosljedno pokazao superiornim placebu i H2RA i neinferiornim u odnosu na ostale inhibitore protonske pumpe. Stope olakšanja simptoma refluksa kiseline su u velikoj mjeri ovisile o početnom stupnju GERB-a.

Farmakokinetika pantoprazola se ne mijenja nakon jednokratne ili ponovljene primjene.

U rasponu doza od 10 do 80 mg, kinetika pantoprazola u plazmi je linearna nakon oralne i nakon intravenske primjene.

Apsorpcija

Pantoprazol se nakon oralne primjene potpuno i brzo apsorbira. Apsolutna bioraspoloživost tableta iznosi oko 77 %. Nakon jednokratne oralne doze od 20 mg, prosječno se maksimalna koncentracija u serumu (C ^max) od oko 1 – 1,5 μg/ml postiže za oko 2 – 2,5 sata nakon primjene (t ^max) i ta se vrijednost ne mijenja nakon višekratne primjene. Istodobno uzimanje hrane ne utječe na bioraspoloživost (AUC ili C ^max), ali se povećava varijabilnost vremena početka apsorpcije (t ^lag).

Distribucija

Volumen distribucije iznosi oko 0,15 l/kg, a vezanje pantoprazola na proteine seruma je oko 98 %.

Biotransformacija

Pantoprazol se metabolizira gotovo isključivo u jetri.

Eliminacija

Klirens je oko 0,1 l/h/kg, a poluvrijeme eliminacije (t ^½) je oko 1 sat. Zabilježeno je nekoliko slučajeva odgođene eliminacije. Zbog specifičnog vezanja pantoprazola na protonske pumpe unutar parijetalnih stanica, poluvrijeme eliminacije ne korelira sa znatno dužim trajanjem djelovanja (inhibicije lučenja kiseline).

Metaboliti pantoprazola najvećim se dijelom eliminiraju putem bubrega (oko 80 %), a ostatak se izlučuje stolicom. Glavni metabolit u serumu i urinu je dezmetilpantoprazol, koji je konjugiran sa sulfatom. Poluvrijeme glavnog metabolita (oko 1,5 h) nije značajno duži od poluvremena pantoprazola.

Posebne populacije

Oštećenje bubrega

Kod primjene pantoprazola u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega (uključujući i bolesnike na dijalizi koja uklanja samo zanemarive količine pantoprazola), nije preporučeno smanjivati dozu. Kao i u zdravih ispitanika, poluvrijeme pantoprazola je kratko. Iako je poluvrijeme glavnog metabolita nešto duže (2 – 3 h), izlučivanje je i dalje brzo i ne dolazi do akumulacije.

Oštećenje jetre

Nakon primjene pantoprazola u bolesnika s oštećenom jetrom (Child-Pugh stadiji A, B i C) vrijednosti poluvremena pantoprazola produžuju se na između 3 i 7 sati, a vrijednosti AUC se povećavaju 3 – 6 puta, dok se C ^max povećava samo 1,3 puta u usporedbi sa zdravim ispitanicima.

Starije sobe

Manje povećanje AUC i C ^max u starijih dobrovoljaca, u odnosu na mlađe ispitanike, nije bilo klinički značajno.