Knavon retard 150 mg tablete s produljenim oslobađanjem

Ketoprofen je kontraindiciran u bolesnika u kojih postoje anamnestički podaci o reakcijama preosjetljivosti, kao npr. bronhospazam, napadi astme, rinitis, angioedem, urtikarija ili druga reakcija alergijskog tipa na ketoprofen, acetilsalicilatnu kiselinu ili neki drugi NSAIL. Kod takvih bolesnika su zabilježene ozbiljne i rijetko smrtonosne anafilaktičke reakcije.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u pomoćnim tvarima Ketoprofen je kontraindiciran u trećem tromjesečju trudnoće.

Ketoprofen je također kontraindiciran u sljedećim slučajevima:

• teško zatajivanje srca
• aktivni peptički vrijed ili anamneza gastrointestinalnog krvarenja, ulceracije i/ili perforacije u probavnom sustavu
• hemoragijska dijateza
• teška insuficijencija bubrega
• teška insuficijencija jetre.

Ketoprofen se ne primjenjuje u djece jer nije utvrđena odgovarajuća doza kao niti sigurnost primjene.

Neželjeni učinci mogu se smanjiti ukoliko se primjenjuje najmanja učinkovita doza tijekom najkraćeg mogućeg vremena potrebnog za kontrolu simptoma.

Starije osobe (iznad 65 godina)

Kod starijih osoba postoji veća učestalost nuspojava prilikom uzimanja NSAIL, osobito krvarenja i perforacija u probavnom sustavu, koje mogu imati smrtni ishod.

Poremećaj funkcije kardiovaskularnog sustava, bubrega ili jetre

Na početku liječenja bubrežna funkcija mora biti pažljivo praćena kod bolesnika s poremećenom funkcijom srca, srčanim zatajivanjem, poremećenom funkcijom jetre, cirozom, nefrozom, kod bolesnika na terapiji diureticima, bolesnika s kroničnim bubrežnim zatajenjem, posebice ako se radi o starijim bolesnicima. U navedenih bolesnika primjena ketoprofena može potaknuti smanjenje bubrežnog protoka krvi uzrokovano inhibicijom prostaglandina što može uzrokovati oštećenje funkcije bubrega.

NSAIL imaju različito nefrotoksično djelovanje što kod nekih bolesnika može dovesti do intersticijskog nefritisa, nefrotskog sindroma i zatajenja rada bubrega.

U bolesnika s abnormalnim testovima jetrenih funkcija i/ili u onih s jetrenom bolesti u anamnezi, jetrene transaminaze je potrebno redovito kontrolirati, a posebice tijekom dugotrajnog liječenja. Rijetko su opisani slučajevi žutice i hepatitisa kod primjene ketoprofena.

Kardiovaskularni i cerebrovaskularni učinci

Budući da su retencija tjelesnih tekućina i edemi opisani kod primjene NSAIL u bolesnika s hipertenzijom i/ili blagim do umjerenim kongestivnim zatajivanjem srca, nužan je odgovarajući nadzor i savjetovanje tih bolesnika.

Klinička ispitivanja i epidemiološki podaci ukazuju na povezanost primjene NSAIL (posebice u visokim dozama i tijekom dugotrajne primjene) i malo povećanog rizika arterijskih trombotičkih događaja (npr. infarkta miokarda ili moždanog udara). Nema dostatnih podataka da bi se takav rizik isključio kod primjene ketoprofena.

Primjenu ketoprofena treba pažljivo razmotriti u bolesnika s neliječenom hipertenzijom, kongestivnim zatajivanjem srca, dokazanom ishemijskom bolešću srca, perifernom arterijskom bolešću i/ili cerebrovaskularnom bolešću. Također je potrebno pažljivo razmotriti primjenu ketoprofena prije početka dugotrajnog liječenja u bolesnika s povećanim rizikom za nastanak kardiovaskularnih bolesti (npr. hipertenzija, hiperlipidemija, šećerna bolest, pušenje i sl.).

Respiratorni poremećaji

U bolesnika koji u anamnezi imaju astmu ili boluju od kroničnog rinitisa, kroničnog sinusitisa i/ili nosne polipoze veći je rizik od alergije na acetilsalicilatnu kiselinu i/ili NSAIL nego u ostalih osoba. Primjena ketoprofena može uzrokovati astmatski napad ili bronhospazam, posebice kod osoba koje imaju alergiju ili preosjetljivost na acetilsalicilatnu kiselinu i/ili NSAIL.

Krvarenja, ulceracije i perforacije u probavnom sustavu

Krvarenja, ulceracije i perforacije u probavnom sustavu, od kojih neke mogu imati i smrtni ishod, moguće su bilo kada tijekom primjene NSAIL, sa ili bez upozoravajućih simptoma i bez obzira na prijašnje anamnestičke podatke.

Neki epidemiološki podaci ukazuju na povezanost primjene ketoprofena i visokog rizika od ozbiljne toksičnosti u probavnom traktu, u odnosu na neke druge NSAIL, posebice u visokim dozama.

U bolesnika kod kojih postoje anamnestički podaci o vrijedu (osobito s razvojem komplikacija kao što su krvarenje ili perforacija) i u starijih bolesnika, rizik od krvarenja, ulceracija ili perforacija u probavnom sustavu se povećava uz povećanje doze nesteroidnih protuupalnih lijekova. Takvi bolesnici bi trebali započeti terapiju s najmanjom mogućom dozom. U navedenih bolesnika, kao i u bolesnika u kojih je nužna terapija s manjom dozom acetilsalicilatne kiseline ili terapija s drugim lijekovima koji mogu povećati rizik od nuspojava u probavnom sustavu, potrebno je razmotriti kombiniranu terapiju zaštitnim lijekovima (npr. misoprostolom ili inhibitorima protonske pumpe). Bolesnici koji u anamnezi imaju peptički ulkus ne bi trebali uzimati ketoprofen.

Potreban je oprez u bolesnika kod kojih postoje podaci iz anamneze o oboljenjima probavnog sustava (ulcerozni kolitis, Crohnova bolest), jer je moguće pogoršanje osnovne bolesti.

Bolesnike kod kojih postoje anamnestički podaci koji bi upućivali na toksičan učinak lijekova na probavni sustav (osobito kod starijih osoba), potrebno je upozoriti da liječniku prijave svaki neuobičajeni abdominalni simptom (osobito krvarenje iz probavnog sustava), posebno na početku liječenja.

Potreban je oprez u bolesnika kod kojih se istodobno primjenjuju drugi lijekovi koji mogu povećati rizik nastanka vrijeda ili krvarenja, kao što su oralni kortikosteroidi, antikoagulansi (npr. varfarin), selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina ili antitrombotici (npr. acetilsalicilatna kiselina).

Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu ketoprofena s drugim nesteroidnim protuupalnim lijekovima, uključujući i selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2.

Ukoliko tijekom primjene ketoprofena dođe do krvarenja ili ulceracija u probavnom sustavu, primjenu lijeka treba odmah prekinuti.

Sistemski lupus eritematozus (SLE) i sustavne bolesti vezivnih tkiva

U bolesnika sa sustavnim eritematoznim lupusom (SLE) i sustavnim bolestima vezivnih tkiva je zabilježen povećan rizik od nastanka aseptičkog meningitisa.

Utjecaj na plodnost u žena

Primjena ketoprofena, kao i drugih NSAIL, može utjecati na smanjenje plodnosti u žena pa se stoga ne preporučuje primjena u žena koje planiraju trudnoću. U žena koje imaju poteškoća sa začećem i/ili su u postupku ispitivanja razloga neplodnosti, potrebno je razmotriti prestanak uzimanja ketoprofena.

Kožne reakcije

Ozbiljne kožne reakcije na nesteroidne protuupalne lijekove, neke od njih i sa smrtnim ishodom, uključujući eksfolijativni dermatitis, Stevens-Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu, zabilježene su vrlo rijetko. Najveći rizik pojave ovih simptoma je na početku terapije i to najčešće unutar prvog mjeseca primjene NSAIL. Ukoliko tijekom primjene ketoprofena dođe do pojave kožnog osipa, mukoznih lezija ili drugih znakova preosjetljivosti, primjenu lijeka treba odmah prekinuti.

Prikrivanje simptoma osnovnih infekcija

KNAVON RETARD 150 mg tablete s produljenim oslobađanjem mogu prikriti simptome infekcije, što može odgoditi početak odgovarajućeg liječenja i tako dovesti do pogoršanja ishoda infekcije. To je opaženo kod izvanbolnički stečene bakterijske upale pluća i bakterijskih komplikacija povezanih s varičelama. Kada se KNAVON RETARD 150 mg tablete s produljenim oslobađanjem primjenjuju za ublažavanje vrućice ili bolova povezanih s infekcijom, preporučuje se praćenje infekcije. U izvanbolničkim okruženjima bolesnik bi se trebao obratiti liječniku ako simptomi perzistiraju ili se pogoršaju.

Poremećaji vida

Ako se jave smetnje vida, kao što je zamagljen vid, liječenje ketoprofenom treba prekinuti.

Istodobna primjena sa sljedećim lijekovima nije preporučena:

Antikoagulansi (heparin, varfarin) i inhibitori agregacije trombocita (tiklopidin, klopidogrel), direktni inhibitori trombina (dabigatran), direktni inhibitori faktora Xa (apiksaban, rivaroksaban, edoksaban) i salicilati u visokim dozama

Kod istodobne primjene s ketoprofenom postoji povećan rizik od nastanka krvarenja. Ako nije moguće izbjeći istodobnu primjenu ovih lijekova, tada je potrebno pažljivo pratiti zdravstveno stanje bolesnika.

Litij

Istodobna primjena litija i ketoprofena može uzrokovati smanjeno izlučivanja litija putem bubrega te posljedično povećanje razine litija u serumu do toksičnih razina. Potrebno je pratiti koncentracije litija u serumu i prilagoditi njegovu dozu tijekom i nakon primjene terapije s NSAIL.

Drugi nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL) (uključujući i selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2), ostali analgetici i visoke doze salicilata

Istodobnu primjenu dvaju ili više NSAIL (uključujući i acetisalicilatnu kiselinu) treba izbjegavati jer povećava rizik nastanka nuspojava, naročito unutar probavnog sustava (krvarenje, ulceracije).

Metotreksatu dozama višim od 15 mg/tjedan

Zabilježene su ozbiljne interakcije nakon istodobne primjene visokih doza metotreksata s NSAIL, uključujući ketoprofen, zbog smanjene eliminacije metotreksata.

Kod doza metotreksata većih od 15 mg/tjedan, postoji naročito povećan rizik za pojavu hematološke toksičnosti metotreksata, što nastaje zbog mogućeg istiskivanja metotreksata vezanog na proteine plazme te zbog njegovog smanjenog bubrežnog klirensa.

Potreban je oprez u slučaju istodobne primjene sa sljedećim lijekovima:

Metotreksat u dozama nižim od 15mg/tjedan

Kod doza manjih od 15 mg/tjedan potrebno je u prvim tjednima istodobne primjene provoditi pretrage kompletne krvne slike svakog tjedna. Ako se primijeti bilo kakva promjena bubrežne funkcije ili u slučaju da je bolesnik starija osoba, tada se pretrage moraju češće provoditi.

Mifepriston

Primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova unutar 8-12 dana nakon primjene mifepristona može smanjiti učinak mifepristona.

Pentoksifilin

Istodobna primjena s ketoprofenom može povećati rizik od krvarenja. Potrebne su češće liječničke kontrole, kao i kontrole vremena krvarenja.

Antihipertenzivi (beta-blokatori, inhibitori angiotenzin konvertaze, diuretici)

Istodobna primjena s ketoprofenom može smanjiti antihipertenzivni učinak ovih lijekova jer NSAIL inhibiraju vazodilatatorno djelovanje prostaglandina.

Diuretici

Istodobna primjena s ketoprofenom može smanjiti diuretski učinak. Bolesnici, a posebno dehidrirani bolesnici koji se liječe diureticima imaju povećan rizik razvoja zatajenja bubrega uslijed smanjenja protoka krvi kroz bubreg izazvan inhibicijom prostaglandina. Takve bolesnike treba rehidrirati prije istodobne primjene ova dva lijeka te pratiti funkciju bubrega kada liječenje započne.

Srčani glikozidi

Nesteroidni protuupalni lijekovi mogu pogoršati srčano zatajivanje, smanjiti glomerularnu bubrežnu filtraciju te povećati koncentraciju srčanih glikozida u serumu.

Ciklosporin i takrolimus

Pri istodobnoj primjeni s ketoprofenom postoji povećan rizik od nefrotoksičnosti, posebice u starijih bolesnika.

Kortikosteroidi

Postoji povećan rizik od pojave gastrointestinalnih ulceracija i krvarenja.

Kinolonski antibiotici

Podaci ispitivanja na životinjama ukazuju na povećani rizik pojave konvulzija pri istodobnoj primjeni kinolona i NSAIL. Bolesnici koji istodobno uzimaju ketoprofen i kinolonske antibiotike imaju povećan rizik za nastanak konvulzija.

Trombolitici

Povećan je rizik od krvarenja.

Probenecid

Pri istodobnoj primjeni s ketoprofenom, probenecid može izrazito smanjiti plazmatski klirens ketoprofena.

Antitrombocitni lijekovi i selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRIs)

Povećan rizik od krvarenja iz probavnog trakta.

ACE inhibitori i antagonisti angiotenzina II

U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (npr. dehidriranih bolesnika i starijih bolesnika) istodobna primjena s ketoprofenom može dovesti do daljnjeg pogoršanja bubrežne funkcije, uključujući i akutno zatajenje bubrega.

Zidovudin

Povećan je rizik hematološke toksičnosti kada se NSAIL primjenjuju sa zidovudinom. Dokazan je povećan rizik od nastanka hemartroza i hematoma kod HIV pozitivnih hemofiličara koji su na liječenju zidovudinom i ketoprofenom.

Trudnoća

Inhibicija sinteze prostaglandina može višestruko utjecati na trudnoću i embrionalni/fetalni rast i razvoj. Epidemiološki podaci upućuju na povećan rizik od pobačaja, srčanih malformacija i gastroshize nakon primjene inhibitora sinteze prostaglandina u ranoj trudnoći. Apsolutni rizik za nastanak kardiovaskularne malformacije je povećan od <1% do otprilike 1,5%, a povećava se s povišenjem doze i produljenjem trajanja terapije. Primjena inhibitora sinteze prostaglandina u životinja je rezultirala preimplantacijskim i postimplantacijskim gubitkom te smrću embrija. U životinja kojima su davani inhibitori sinteze prostaglandina za vrijeme organogenetskog perioda u trudnoći zabilježeno je povećanje incidencije različitih malformacija, uključujući i kardiovaskularne malformacije.

Od 20. tjedna trudnoće nadalje, primjena ketoprofena može uzrokovati oligohidramnij uslijed oštećenja funkcije bubrega fetusa. To može uslijediti kratko nakon početka liječenja i obično je reverzibilno nakon prekida liječenja. Dodatno, prijavljeni su slučajevi suženja ductus arteriosus uslijed primjene u drugom tromjesečju trudnoće u kojima je većinom došlo do oporavka nakon prestanka primjene. Stoga se ketoprofen ne smije davati tijekom prvog i drugog tromjesečja osim ako nije prijeko potrebno. Ako ketoprofen primjenjuje žena koja pokušava zatrudnjeti, ili se primjenjuje tijekom prvog i drugog tromjesečja, dozu je potrebno održati što nižom, a trajanje liječenja što kraćim. Nakon izlaganja ketoprofenu tijekom nekoliko dana od 20. tjedna trudnoće nadalje, potrebno je razmotriti antenatalno praćenje oligohidramnija i suženja ductus arteriosus. Ako se utvrdi oligohidramnij ili suženje ductus arteriosus, potrebno je prekinuti liječenje ketoprofenom.

Tijekom trećeg tromjesečja trudnoće, svi inhibitori sinteze prostaglandina mogu izložiti fetus:

• kardiopulmonalnoj toksičnosti (preuranjeno suženje/zatvaranje ductus arteriosus i plućna hipertenzija);
• oštećenju funkcije bubrega; a majku i novorođenče na kraju trudnoće:
• mogućem produljenju vremena krvarenja, antiagregacijskom učinku koji se može pojaviti već i pri vrlo malim dozama
• inhibiciji kontrakcije maternice što može rezultirati produljenim ili odgođenim porođajem. Posljedično, ketoprofen je kontraindiciran tijekom trećeg tromjesečja trudnoće.

Dojenje

Nisu dostupni podaci o izlučivanju ketoprofena u majčino mlijeko. Stoga se ne preporučuje primjena ketoprofena u žena koje doje.

Plodnost Vidjeti dioupozorenja i mjere opreza.

Bolesnici trebaju biti upozoreni na potencijalne simptome koji se mogu javiti nakon primjene ketoprofena, kao što su: somnolencija, omaglica ili konvulzije, omamljenost, umor i smetnje vida. Ti bolesnici ne bi smjeli upravljati motornim vozilima ili raditi sa strojevima.

Nuspojave su klasificirane prema sljedećim kategorijama:

Vrlo često: ≥1/10

Često: ≥1/100 i <1/10 Manje često: ≥1/1 000 i <1/100 Rijetko: ≥1/10 000 i <1/1 000

Vrlo rijetko: <1/10 000, uključujući i izolirane slučajeve Nepoznato: ne može se procijeniti iz dostupnih podataka

U odraslih osoba su zabilježene sljedeće nuspojave tijekom primjene ketoprofena:

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Rijetko: hemoragična anemija.

Nepoznato: agranulocitoza, trombocitopenija, neutropenija, aplazija koštane srži.

Poremećaji imunološkog sustava

Rijetko: anafilaksija (uključujući šok).

Psihijatrijski poremećaji

Nepoznato: promjene raspoloženja.

Poremećaji živčanog sustava

Manje često: glavobolja, omaglica, somnolencija.

Rijetko: parestezije.

Nepoznato: konvulzije, disgeuzija, depresija, konfuzija, halucinacije, vrtoglavica, malaksalost, omamljenost, aseptični meningitis (naročito u bolesnika s postojećim autoimunim poremećajima, kao što su sustavni eritematozni lupus i sustavna bolest vezivnog tkiva) sa simptomima kao što su ukočen vrat, glavobolja, mučnina, povraćanje, vrućica i dezorijentiranost.

Poremećaji oka

Rijetko: smetnje vida kao npr. zamućenje vida.

Nepoznato: optički neuritis.

Poremećaji uha i labirinta

Rijetko: tinitus.

Srčani poremećaji

Nepoznato: srčano zatajivanje.

Krvožilni poremećaji

Nepoznato: hipertenzija, vazodilatacija.

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Rijetko: astma, astmatski napadaj.

Nepoznato: bronhospazam (posebice u bolesnika s preosjetljivošću na acetilsalicilatnu kiselinu i druge NSAIL), rinitis, nespecifične alergijske reakcije, dispneja.

Poremećaji probavnog sustava

Često: dispepsija, mučnina, abdominalna bol, povraćanje.

Manje često: konstipacija, dijareja, flatulencija, gastritis.

Rijetko: stomatitis, peptički ulkus.

Vrlo rijetko: pankreatitis (vrlo rijetki slučajevi su zabilježeni tijekom primjene NSAIL).

Nepoznato: egzacerbacija kolitisa i Crohnove bolesti, gastrointestinalno krvarenje i perforacija, gastralgija, melena, hematemeza.

Krvarenja u probavnom sustavu mogu ponekad imati smrtni ishod, posebice kod starijih osoba.

Poremećaji jetre i žuči

Rijetko: hepatitis, povećanje vrijednosti jetrenih enzima u krvi, povišenje razine serumskog bilirubina zbog jetrenih poremećaja.

Nepoznato: abnormalna funkcija jetre, žutica.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Manje često: osip, svrbež kože.

Nepoznato: fotoosjetljivost, alopecija, urtikarija, angioedem, bulozne erupcije, uključujući Stevens- Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu, eksfolijativne i bulozne dermatoze (uključujući epidermalnu nekrolizu i erythema multiforme), purpura.

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Nepoznato: akutno zatajenje bubrega, tubulointersticijski nefritis, nefritički sindrom, poremećeni testovi funkcije bubrega.

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Manje često: edemi, umor.

Pretrage

Rijetko: povećanje tjelesne mase.

Klinička i epidemiološka ispitivanja ukazuju da neki od nesteroidnih protuupalnih lijekova (posebice u visokim dozama i pri dugotrajnom liječenju) mogu povećati rizik nastanka arterijskih trombotskih događaja (npr. infarkta miokarda ili moždanog udara).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Simptomi

Slučajevi predoziranja bili su zabilježeni pri dozi od 2,5 g ketoprofena. U većini zabilježenih slučajeva simptomi su blage naravi te su ograničeni na letargiju, omamljenost, mučninu, povraćanje i bol u epigastriju. Zabilježeni su još glavobolja, rijetko proljev, dezorijentiranost, ekscitacija, koma, omaglica, tinitus, nesvjestica te se povremeno mogu pojaviti konvulzije. Mogu se očekivati i nuspojave koje su zabilježene kod predoziranja s derivatima propionske kiseline poput hipotenzije, bronhospazma i krvarenja iz probavnog trakta.

U slučajevima teškog trovanja moguće je akutno zatajivanje bubrega i oštećenje funkcije jetre.

U slučaju akutnog zatajivanja bubrega, hemodijaliza je metoda kojom se može odstraniti preostali ketoprofen u krvi.

Postupanje/upravljanje predoziranjem

Ne postoji specifičan antidot koji bi se mogao primijeniti u slučaju predoziranja ketoprofenom. U slučaju predoziranja, primjenu lijeka treba prekinuti i poduzeti simptomatsko liječenje uz uobičajene potporne mjere za održavanje normalnih funkcija organizma. Potrebno je osigurati rehidraciju, pratiti i osigurati ekskreciju urina te korigirati acidozu, ako je potrebno.

Zbog oblika s produljenim oslobađanjem sadržaj ketoprofena se apsorbira još 16 sati nakon ingestije. Unutar 1 sata od ingestije lijeka, potrebno je razmotriti i primjenu aktivnog ugljena.

U odraslih bolesnika se može provesti i ispiranje želuca ako nije prošlo više od 1 sata od uzimanja prevelike doze lijeka.

Postoji mogućnost da se prepoznaju mali komadići lijeka s produljenim otpuštanjem u želučanom sadržaju. Ako postoji teška neravnoteža u sadržaju elektrolita, tada je potrebno razmotriti mogućnost njene korekcije.

Treba osigurati dobar protok krvi kroz bubrege i izlučivanje mokraće. Bubrežna i jetrena funkcija moraju biti pomno nadzirane.

Bolesnike treba pratiti najmanje četiri sata nakon ingestije potencijalno toksičnih doza ketoprofena. Učestale i produljene konvulzije treba liječiti intravenskom primjenom diazepama.

Ostale terapijske mjere indicirane su u skladu sa stanjem bolesnika.