Azitromicin Sandoz forte

Preosjetljivost na djelatnu tvar, eritromicin, druge makrolidne ili ketolidne antibiotike, ili neku od pomoćnih tvari navedenih u pomoćnim tvarima

Preosjetljivost

Kao s eritromicinom i drugim makrolidima, zabilježene su rijetke ozbiljne alergijske reakcije, uključujući angioneurotski edem i anafilaksiju (rijetko sa smrtnim ishodom), dermatološke reakcije uključujući akutnu generaliziranu egzantematoznu pustulozu (AGEP), Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) (rijetko sa smrtnim ishodom) i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS). Neke od ovih reakcija na azitromicin su rezultirale rekurentnim simptomima te su zahtijevale dulje razdoblje promatranja i liječenja.

Ako se pojavi alergijska reakcija, potrebno je prekinuti uzimanje lijeka i uvesti odgovarajuću terapiju. Liječnici bi trebali biti svjesni da se simptomi alergije mogu ponovno pojaviti nakon prekida simptomatske terapije.

Hepatotoksičnost

Budući je jetra glavni put eliminacije azitromicina, azitromicin se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika sa značajnom bolešću jetre. Pri primjeni azitromicina zabilježeni su i slučajevi fulminantnog hepatitisa koji može dovesti do zatajenja jetre opasnog po život. Neki bolesnici su možda imali prethodno postojeću bolest jetre ili su uzimali druge hepatotoksične lijekove.

U slučaju pojave znakova ili simptoma disfunkcije jetre, poput brzog razvoja astenije povezane sa žuticom, tamnog urina, sklonosti krvarenju ili jetrene encefalopatije moraju se odmah napraviti funkcionalni jetreni testovi/pretrage. Primjena azitromicina mora se prekinuti u slučaju pojave poremećaja funkcije jetre.

Tijekom primjene azitromicina prijavljeni su slučajevi abnormalne funkcije jetre, hepatitisa, kolestatskog ikterusa, nekroze i zatajenja jetre, od kojih su neki imali smrtni ishod. Ako se jave znakovi i simptomi hepatitisa primjena azitromicina se mora odmah prekinuti.

Pseudomembranozni kolitis

Pseudomembranozni kolitis zabilježen je prilikom primjene makrolidnih antibiotika. Stoga ovu dijagnozu treba uzeti u obzir kod bolesnika koji razviju proljev nakon početka liječenja azitromicinom.

Infantilna hipertrofična stenoza pilorusa

Pojava hipertrofične stenoze pilorusa zabilježena je pri primjeni azitromicina kod novorođenčadi (liječenje u prvih 42 dana života). Roditelje je potrebno savjetovati da kontaktiraju liječnika u slučaju pojave povraćanja ili iritacije prilikom hranjenja.

Derivati ergotamina

U bolesnika koji primaju derivate ergotamina, pojava ergotizma može se ubrzati usporednom primjenom nekih makrolidnih antibiotika. Ne postoje podaci koji se odnose na moguću interakciju derivata ergotamina i azitromicina. Međutim zbog teoretske mogućnosti pojave ergotizma, azitromicin i derivati ergotamina ne smiju se primjenjivati istovremeno.

Superinfekcije

Kao i u slučaju drugih antibiotskih pripravaka, preporučuje se praćenje znakova sekundarnih infekcija neosjetljivim organizmima, uključujući i gljivice.

Križna preosjetljivost

Križna preosjetljivost postoji između azitromicina i drugih makrolida eritromicina, klaritromicina, roksitromicina), linkozamida i streptogramina B (MLSB fenotip). Istovremena primjena nekoliko lijekova iz iste ili povezanih skupina antibakterijskih lijekova se ne preporučuje.

Proljev povezan s Clostridium difficile

Proljev povezan s Clostridium difficile se javlja prilikom uporabe gotovo svih antibakterijskih lijekova, uključujući i azitromicin, a može se javiti u rasponu ozbiljnosti od blagih proljeva do kolitisa s fatalnim ishodom. Liječenje antibakterijskim sredstvima mijenja normalnu crijevnu floru i dovodi do pretjeranog rasta organizama Clostridium difficile.

Bakterija Clostridium difficile proizvodi hipertoksine A i B koji doprinose razvoju proljeva povezanog s Clostridium difficile. Sojevi Clostridium difficile koji proizvode hipertoksine uzrokuju povećani morbiditet i mortalitet, budući da ove infekcije mogu biti neosjetljive na antimikrobnu terapiju i stoga zahtijevati kolektomiju. Proljev povezan s Clostridium difficile mora se uzeti u obzir u svih bolesnika u kojih se javi proljev tijekom ili nakon primjene bilo kojeg antibiotika. Nužno je uzeti podrobnu anamnezu budući da je pojava proljeva povezanog s Clostridium difficile zabilježena čak i nakon više od 2 mjeseca poslije primjene antibakterijskih lijekova.

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (GFR <10 mL/min) utvrđeno je 33%-tno povećanje sistemske ekspozicije azitromicinu.

Kardiovaskularni događaji

Produljena srčana repolarizacija i QT interval, koji povećavaju rizik od razvoja srčanih aritmija i torsade de pointes, primijećeni su u bolesnika liječenih drugim makrolidnim antibioticima uključujući azitromicin.

Budući da sljedeće situacije mogu dovesti do povećanog rizika od ventrikularnih aritmija (uključujući torsades de pointes), koje mogu prouzročiti srčani zastoj, azitromicin treba s oprezom primjenjivati u bolesnika s trajnim proaritmijskim poremećajima (posebno žena i starijih osoba), poput:

• bolesnika s nasljednim ili potvrđenim produženjem QT-intervala
• bolesnika koji istodobno uzimaju druge djelatne tvari za koje se zna da produžuju QT-interval, kao što su antiaritmici IA (kinidin i prokainamid) i skupine III(dofetilid, amiodaron i sotalol), cisaprid i terfenadin; antipsihotici poput pimozida; antidepresivi poput citaloprama i fluorokinoloni poput moksifloksacina i levofloksacina.
• bolesnika s poremećajem ravnoteže elektrolita, naročito u slučajevima hipokalemije i hipomagnezemije
• bolesnika s klinički značajnom bradikardijom, srčanom aritmijom ili teškom srčanom insuficijencijom.

Epidemiološka ispitivanja rizika od neželjenih kardiovaskularnih ishoda s makrolidima dala su promjenjive rezultate. U nekoliko opservacijskih ispitivanja utvrđen je kratkoročni rizik od aritmije, infarkta miokarda i kardiovaskularne smrti u vezi s makrolidima, među kojima je i klaritromicin. Kod propisivanja azitromicina valja voditi računa s ovim rezultatima i odvagnuti ih u odnosu na prednosti liječenja.

Miastenija gravis

Egzacerbacija simptoma miastenije gravis i pojava novih slučajeva miastenije gravis zabilježena je u bolesnika koji su primali azitromicin.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost primjene za prevenciju ili liječenje infekcija uzrokovanih Mycobacterium Avium Complex u djece nije utvrđena.

Prije početka liječenja azitromicinom treba uzeti u obzir sljedeće:

Teške infekcije

Azitromicin prašak za oralnu suspenziju nije prikladan za liječenje teških infekcija, pri kojima je potrebno brzo postići visoke razine antibiotika u krvi.

Azitromicin nije lijek prvog izbora za empirijsko liječenje infekcija u područjima gdje je prevalencija rezistentnih bakterijskih izolata 10% ili veća.

U područjima gdje je visoka incidencija rezistencije na eritromicin A, posebno je važno razmotriti razvoj modela osjetljivosti na azitromicin i druge antibiotike.

Kao i kod drugih makrolida, utvrđena je visoka rezistencija Streptococcus pneumoniae (>30%) na azitromicin u nekim europskim zemljama. Navedeno treba uzeti u obzir kada se liječe infekcije uzrokovane bakterijom Streptococcus pneumoniae.

Dugotrajna primjena

Nema iskustava u sigurnosti i djelotvornosti dugotrajne primjene azitromicina u navedenim indikacijama. Ako brzo dođe do ponovne pojave infekcije, potrebno je razmotriti liječenje drugim antibiotikom.

Faringitis/tonzilitis

Azitromicin nije lijek prvog izbora u liječenju faringitisa i tonzilitisa uzrokovanih bakterijom Streptococcus pyogenes. Penicilini su lijek prvog izbora u liječenju ovih bolesti i u prevenciji nastanka akutne reumatske groznice.

Sinusitis

Azitromicin često nije lijek prvog izbora u liječenju sinusitisa.

Akutni otitis media

Azitromicin često nije lijek prvog izbora u liječenju akutne upale srednjeg uha. Infekcije kože i mekih tkiva

Najčešći uzročnik infekcija mekih tkiva, Staphylococcus aureus, često je rezistentan na azitromicin. Stoga se test osjetljivost bakterije na azitromicin, smatra preduvjetom za liječenje infekcija mekih tkiva s azitromicinom.

Inficirane opekline

Azitromicin nije namijenjen za liječenje inficiranih opeklina.

Spolno prenosive bolesti

U slučaju spolno prenosivih bolesti treba isključiti konkomitantnu infekciju uzrokovanu Treponemom pallidum.

Neurološke ili psihijatrijske bolesti

Azitromicin se mora davati uz oprez bolesnicima s neurološkim ili psihijatrijskim poremećajima.

Azitromicin Sandoz forte sadrži saharozu, aspartam, sulfite i natrij

Azitromicin Sandoz forte 200 mg/5 ml sadrži saharozu

Pažnja u bolesnika koji boluju od šećerne bolesti: 5 ml pripremljene suspenzije sadrži 3,70 g saharoze.

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze, malapsorpcijom glukoze i galaktoze ili insuficijencijom sukraza-izomaltaza ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Azitromicin Sandoz forte 200 mg/5 ml sadrži aspartam

Aspartam je izvor fenilalanina. Može Vam naškoditi ako bolujete od fenilketonurije, rijetkog genetskog poremećaja kod kojeg dolazi do nakupljanja fenilalanina jer ga tijelo ne može ukloniti na odgovarajući način.

Nisu dostupni neklinički ni klinički podaci za ocjenu primjene aspartama u dojenčadi mlađe od 12 tjedana.

Azitromicin Sandoz forte 200 mg/5 ml sadrži sulfite

Rijetko može uzrokovati teške reakcije preosjetljivosti i bronhospazam.

Azitromicin Sandoz forte 200 mg/5 ml sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Antacidi

U farmakokinetičkom ispitivanju učinaka istodobne primjene anatacida i azitromicina, nije zabilježen učinak na cjelokupnu bioraspoloživost, iako su vršne koncentracije u serumu smanjene za oko 24%. U bolesnika koji uzimaju i azitromicin i antacide, lijekovi se ne smiju uzeti istodobno.

Cetirizin

U zdravih dobrovoljaca, istodobna primjena azitromicina tijekom 5 dana s cetirizinom u dozi od 20 mg u stanju dinamičke ravnoteže nije dovela do farmakokinetičkih interakcija ili značajnih promjena u QT intervalu.

Didanozin (dideoksinozin)

Istodobna primjena 1200 mg azitromicina na dan sa 400 mg didanozina na dan kod 6 HIV pozitivnih ispitanika nije utjecala na farmakokinetiku didanozina u stanju dinamičke ravnoteže u usporedbi s placebom.

Digoksin i kolhicin (supstrati P-gp)

Zabilježeno je da istodobna primjena makrolidnih antibiotika, uključujući i azitromicin, sa supstratima P-glikoproteina kao što su digoksin i kolhicin dovodi do porasta razine supstrata P- glikoproteina u serumu. Stoga je u slučaju istodobne primjene azitromicina i supstrata P- glikoproteina kao što je digoksin potrebno uzeti u obzir mogućnost porasta koncentracije digoksina u serumu. Tijekom liječenja azitromicinom i nakon prestanka njegove primjene potrebno je kliničko praćenje, a po mogućnosti i praćenje razina digoksina u serumu.

Derivati ergotamina

Zbog teorijske mogućnosti ergotizma, ne preporučuje se istodobna primjena azitromicina i derivata ergotamina

Zidovudin

Jednokratne doze od 1000 mg i višekratne doze od 1200 mg ili 600 mg azitromicina imale su mali učinak na farmakokinetiku u plazmi ili izlučivanje zidovudina ili njegovog metabolita glukuronida mokraćom. Međutim, primjena azitromicina povećala je koncentracije fosforiliranog zidovudina, klinički aktivnog metabolita u mononuklearnim stanicama u perifernom krvotoku. Klinički značaj ovih nalaza nije jasan, no za bolesnike može biti koristan.

Azitromicin nema značajnih interakcija s jetrenim citokrom P450 sustavom. Ne smatra se da ulazi u farmakokinetičke interakcije za razliku od eritromicina i drugih makrolida. Pri primjeni azitromicina ne dolazi do indukcije jetrenog citokrom P450 sustava ili inaktivacije putem kompleksa citokroma i metabolita.

Provedena su ispitivanja farmakokinetičkih interakcija između azitromicina i sljedećih lijekova za koje je poznato da prolaze kroz značajan metabolizam posredovan s citokromom P450.

Astemizol, alfentanil

Nama poznatih podataka o interakcijama s astemizolom ili alfentanilom. Preporučuje se oprez pri istodobnoj primjeni ovih lijekova s azitromicinom jer je poznato da imaju pojačavajući učinak ako se uzimaju istodobno s makrolidnim antibiotikom eritromicinom.

Atorvastatin

Istodobna primjena atorvastatina (10 mg dnevno) i azitromicina (500 mg dnevno) nije promijenila koncentracije atorvastatina u plazmi (na osnovi pokusa inhibicije HMG CoA reduktaze). No nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi rabdomiolize u bolesnika koji su istodobno uzimali azitromicin i statine.

Karbamazepin

U ispitivanju farmakokinetičkih interakcija provedenom u zdravih dobrovoljaca, azitromicin nije značajno djelovao na razine karbamazepina ili njegovog aktivnog metabolita u plazmi.

Cisaprid

Cisaprid se metabolizira u jetri pomoću enzima CYP 3A4. Budući da makrolidi inhibiraju ovaj enzim, istodobna primjena cisaprida s azitromicinom može dovesti do pogoršanja produženja QT- intervala, ventrikularne aritmije i pojave torsades de pointes.

Cimetidin

U farmakokinetičkom ispitivanju učinaka jednokratne doze cimetidina, primijenjene 2 sata prije azitromicina, na farmakokinetiku azitromicina, nisu zamijećene promijene u farmakokinetici azitromicina.

Oralni antikoagulans kumarinskog tipa

U ispitivanju farmakokinetičkih interakcija, azitromicin nije promijenio antikoagulacijski učinak jednokratne doze varfarina od 15 mg, primijenjene u zdravih dobrovoljaca. Nakon stavljanja lijeka u promet, zabilježen je potencirani antikoagulacijski učinak nakon istodobne primjene azitromicina i oralnih antikoagulansa kumarinskog tipa. Iako uzročno posljedična veza nije utvrđena, potrebno je obratiti pažnju na učestalost praćenja prototrombinskog vremena kad se azitromicin daje bolesnicima koji uzimaju i oralne antikoagulanse kumarinskog tipa.

Ciklosporin

U farmakinetičkom ispitivanju na zdravim dobrovoljcima koji su primali dnevnu dozu od 500 mg azitromicina, oralno tijekom 3 dana, i koji su nakon toga primili jednokratnu oralnu dozu od 10 mg/kg ciklosporina, C ^max i AUC ^0-5 vrijednosti ciklosporina bile su značajno povišene. Posljedično, potrebno je primijeniti oprez prije razmatranju istodobne primjene ovih lijekova. Ako je neophodna istodobna primjena ovih lijekova, treba pratiti razine ciklosporina i prema tome prilagoditi njegovu dozu.

Efavirenz

Istodobna primjena jednokratne doze od 600 mg azitromicina i 400 mg efavirenza na dan, tijekom 7 dana, nije dovela do klinički značajnih farmakokinetičkih interakcija.

Flukonazol

Istodobna primjena jednokratne doze od 1200 mg azitromicina nije promijenila farmakokinetiku jednokratne doze od 800 mg flukonazola. Ukupna izloženost i poluvrijeme eliminacije azitromicina nisu promijenjeni istodobnom primjenom s flukonazolom, međutim, zabilježeno je klinički beznačajno smanjenje C ^max(18%) azitromicina.

Indinavir

Istodobna primjena jednokratne doze od 1200 mg azitromicina nije statistički značajno utjecala na farmakokinetiku indinavira primijenjenog u dozi od 800 mg tri puta na dan tijekom 5 dana.

Metilprednizolon

U ispitivanju farmakokinetičkih interakcija provedenom u zdravih dobrovoljaca, azitromicin nije značajno utjecao na farmakokinetiku metilprednizolona.

Midazolam

U zdravih dobrovoljaca, istodobna primjena azitromicina od 500 mg na dan tijekom 3 dana nije uzrokovala klinički značajne promjene u farmakokinetici i farmakodinamici jednokratne doze od 15 mg midazolama.

Nelfinavir

Istodobna primjena azitromicina (1200 mg) i nelfinavira u stanju dinamičke ravnoteže (750 mg 3 puta na dan) rezultira povećanjem koncentracije azitromicina. Nisu zabilježene klinički značajne nuspojave i nije potrebno prilagođavanje doze.

Rifabutin

Istodobna primjena azitromicina i rifabutina nije utjecala na serumske koncentracije bilo kojeg od ta dva lijeka.

Neutropenija je zabilježena u ispitanika koji su primali konkomitantnu terapiju azitromicina i rifabutina. Iako je pojava neutropenije povezana s uporabom rifabutina, uzročno-posljedična veza s kombinacijom s azitromicinom nije utvrđena.

Sildenafil

U zdravih muških dobrovoljaca, nije bilo dokaza o učinku azitromicina (500 mg na dan tijekom 3 dana) na AUC i C ^max vrijednosti sildenafila ili njegovog glavnog metabolita u krvi.

Terfenadin

U farmakokinetičkim ispitivanjima nisu zabilježeni dokazi o interakciji azitromicina i terfenadina. Zabilježeni su rijetki slučajevi u kojima se mogućnost takvih interakcija nije mogla u potpunosti isključiti. Ne postoje, međutim, specifični dokazi da je do takvih interakcija i došlo.

Teofilin

Ne postoje dokazi o klinički značajnim farmakokinetičkim interakcijama tijekom istodobne primjene azitromicina i teofilina u zdravih dobrovoljaca.

Triazolam

U 14 zdravih dobrovoljaca, istodobna primjena azitromicina 500 mg prvi dan i 250 mg drugi dan uz 0,125 mg triazolama drugog dana nije značajno utjecala na farmakokinetičke varijable triazolama u odnosu na istodobnu primjenu triazolama i placeba.

Trimetoprim/sulfametoksazol

Istodobna primjena trimetoprim/sulfametoksazol DS (160 mg/800 mg) tijekom 7 dana i azitromicina od 1200 mg na 7. dan nije značajno utjecala na vršne koncentracije, ukupnu izloženost ili izlučivanje mokraćom bilo trimetoprima ili sulfametoksazola. Koncentracije azitromicina u serumu bile su slične onima zamijećenim u drugim ispitivanjima.

Inhibitori proteaze

Do danas nisu dostupni podaci o mogućoj interakciji s inhibitorima proteaze.

Tvari koje produljuju QT interval

Azitromicin se ne smije primjenjivati istodobno s drugim djelatnim tvarima koje produljuju QT interval, poput hidroksiklorokina.

Trudnoća

Nema adekvatnih i kontroliranih ispitivanja u trudnica. Objavljene studije s retrospektivno prikupljenim podacima trenutno ne ukazuju na povećani rizik od urođenih abnormalnosti. U istraživanjima reproduktivne toksičnosti na životinjama utvrđeno je da azitromicin prolazi posteljicu, no nisu uočeni teratogeni učinci. Sigurnost primjene azitromicina nije potvrđena, vezano za uzimanje ove djelatne tvari tijekom trudnoće. Stoga se azitromicin smije primjenjivati tijekom trudnoće samo ako korist nadilazi rizik.

Dojenje

Azitromicin se izlučuje u majčino mlijeko. Nakupljanje u mlijeku je moguće zbog dugog poluvijeka. Međutim, podaci dostupni iz objavljene literature ukazuju na to da kratkotrajna primjena ne dovodi do klinički značajnih količina u mlijeku. Nisu primijećeni ozbiljni štetni učinci azitromicina na dojenčad. Potrebno je procijeniti da li je bolje prekinuti dojenje ili prekinuti terapiju azitromicinom, odnosno prekinuti liječenje. Pri tom treba uzeti u obzir koristi dojenja za dijete i koristi liječenja za majku.

Plodnost

U provedenim ispitivanjima plodnosti na štakorima primijećeno je smanjenje stope gravidnosti nakon primjene azitromicina. Nepoznata je relevantnost ovih podataka za ljude.

Nema podataka koji bi ukazivali da azitromicin utječe na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima.

Prilikom izvođenja ovih radnji treba uzeti u obzir pojavu vrtoglavice i poremećaje vida kao neželjeni učinak.

Donja tablica prikazuje nuspojave prijavljene tijekom kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet, a navedene su po organskim sustavima i učestalosti.

Nuspojave su razvrstane po kategorijama učestalosti kao: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (>1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Nuspojave se u svakoj kategoriji učestalosti navode u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Nuspojave koje su možda ili vjerojatno povezane s azitromicinom na osnovi kliničkih ispitivanja ili praćenja lijeka na tržištu.

Nuspojave koje su moguće ili vjerojatno povezane s profilaksom i liječenjem Mycobacterium Avium Complexa, dobivene tijekom kliničkih ispitivanja i post-marketinškog nadzora. Ove nuspojave se razlikuju od onih prijavljenih kod formulacija s trenutnim ili produljenim otpuštanjem, kako po vrsti tako i po učestalosti.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Nuspojave koje se javljaju prilikom primjene doza većih od preporučenih slične su onima nakon primjene normalnih doza.

Simptomi

Uobičajeni simptomi predoziranja makrolidnim antibioticima uključuju reverzibilni gubitak sluha, jaku mučninu, povraćanje i proljev.

Liječenje

U slučaju predoziranja, ako je potrebno, indicirano je primijeniti medicinski ugljen i opće simptomatsko liječenje, kao i mjere za održavanje vitalnih funkcija.