Lumidol retard

• preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u pomoćnim tvarima
• stanja akutne intoksikacije alkoholom, hipnoticima, analgeticima, opioidima ili psihotropnim lijekovima
• u bolesnika koji uzimaju inhibitore monoaminooksidaze (MAO-inhibitori) ili unutar 14 dana od prestanka njihovog uzimanja
• u bolesnika s epilepsijom koja nije adekvatno kontrolirana terapijom
• u liječenju sindroma ustezanja nakon prestanka uzimanja narkotika.

Tramadol se smije primjenjivati samo uz poseban oprez u bolesnika koji su ovisni o opioidima, bolesnika s ozljedama glave, u stanju šoka, s reduciranim stanjem svijesti nepoznate etiologije, s poremećajem respiratornog centra ili funkcije te s povišenim intrakranijalnim tlakom.

U bolesnika osjetljivih na opijate, tramadol se smije primjenjivati samo uz oprez.

Oprez je potreban u liječenju bolesnika s depresijom disanja ili ako se istodobno primjenjuju depresori središnjeg živčanog sustava budući da se u tim situacijama ne može isključiti mogućnost pojave respiratorne depresije.

Konvulzije su bile zabilježene i kod terapijskih doza, a rizik se može povećati kod prekoračenja gornje granice preporučene dnevne doze (400 mg). U bolesnika koji istodobno uzimaju tramadol i lijekove koji snižavaju prag za pojavu konvulzija, rizik od pojave konvulzija je povećan. Bolesnici s epilepsijom ili oni koji su skloni pojavi konvulzija, smiju se liječiti tramadolom samo iznimno kada za to postoje opravdani razlozi.

Tolerancija i poremećaj uporabe opioida (zlouporaba i ovisnost)

Tolerancija, fizička i psihička ovisnost te poremećaj uporabe opioida (engl. opioid use disorder, OUD) mogu se razviti nakon ponavljane primjene opioida kao što je Lumidol retard. Ponavljana primjena lijeka Lumidol retard može dovesti do poremećaja uporabe opioida (OUD). Viša doza i dulje trajanje liječenja opioidom mogu povećati rizik od razvoja OUD-a. Zlouporaba ili namjerna pogrešna primjena lijeka Lumidol retard može dovesti do predoziranja i/ili smrti. Rizik od razvoja OUD-a povećan je u bolesnika s osobnom ili obiteljskom (roditelji ili braća i sestre) anamnezom poremećaja uporabe psihoaktivnih tvari (uključujući poremećaj uzimanja alkohola), u trenutačnih korisnika duhana ili u bolesnika s osobnom anamnezom drugih poremećaja mentalnog zdravlja (npr. velika depresija, anksioznost i poremećaji osobnosti).

Prije početka liječenja lijekom Lumidol retard i tijekom liječenja potrebno je s bolesnikom dogovoriti ciljeve liječenja i plan završetka liječenja. Također, prije i tijekom liječenja bolesnika je potrebno upoznati s rizicima i znakovima OUD-a. Ako se ti znakovi pojave, bolesnike je potrebno savjetovati da se obrate svom liječniku.

Bolesnike je potrebno pratiti radi moguće pojave znakova ponašanja povezanog s traženjem lijeka (npr. preuranjeni zahtjevi za novim izdavanjem lijeka). To uključuje provjeru istodobno uzimanih opioida i psihoaktivnih lijekova (kao što su benzodiazepini). Za bolesnike sa znakovima i simptomima OUD-a potrebno je razmotriti savjetovanje sa specijalistom za ovisnosti.

Tramadol nije prikladna zamjena u liječenju ovisnosti o opioidima. Iako je opioidni agonist, tramadol ne može suprimirati simptome ustezanja od morfina.

Ako bolesniku više nije potrebna terapija tramadolom, savjetuje se postepeno smanjivanje doze kako bi se spriječili simptomi ustezanja.

Poremećaji disanja povezani sa spavanjem

Opiodi mogu izazvati poremećaje disanja povezane sa spavanjem uključujući centralnu apneju u spavanju (engl. central sleep apnea, CSA) i hipoksemiju povezanu sa spavanjem. Primjena opioida može povećati rizik od CSA-a ovisno o dozi. U bolesnika u kojih se javi CSA, razmotrite smanjenje ukupne doze opioida.

Rizik od istodobne primjene sedativa kao što su benzodiazepini ili srodni lijekovi

Istodobna primjena lijeka Lumidol retard i sedativa, kao što su benzodiazepini ili srodni lijekovi, može rezultirati sedacijom, respiratornom depresijom, komom i smrću. Zbog tih se rizika istodobno propisivanje s takvim sedativima mora ograničiti na bolesnike kod kojih alternativni načini liječenja nisu mogući. Ako je donesena odluka o propisivanju lijeka Lumidol retard istodobno sa sedativima, mora se primijeniti najniža učinkovita doza, a trajanje liječenja mora biti što je kraće moguće.

Bolesnike se mora pažljivo nadzirati zbog pojave znakova i simptoma respiratorne depresije i sedacije. U tom se smislu strogo se preporučuje obavijestiti bolesnike i njihove skrbnike kako bi bili svjesni tih simptoma.

Metabolizam putem CYP2D6

Tramadol se metabolizira putem jetrenog enzima CYP2D6. Ako bolesnik ima manjak ili potpuni nedostatak ovog enzima, možda neće biti moguće postići odgovarajući analgetski učinak. Procjene ukazuju da do 7% bjelačke populacije može imati ovu deficijenciju. Međutim, ako je bolesnik vrlo brzi metabolizator, čak i kod uobičajeno propisivanih doza postoji rizik od razvoja nuspojava opioidne toksičnosti.

Opći simptomi opioidne toksičnosti uključuju konfuziju, somnolenciju, plitko disanje, sužene zjenice, mučninu, povraćanje, konstipaciju i gubitak apetita. U teškim slučajevima to može uključivati cirkulatornu i respiratornu depresiju koje mogu ugrožavati život i u vrlo rijetkim slučajevima biti smrtonosne.

Procjene prevalencije vrlo brzih metabolizatora u različitim populacijama sažete su u nastavku:

Populacija Prevalencija %

afrička/etiopska 29%

afroamerička 3,4% do 6,5%

azijska 1,2% do 2%

bjelačka 3,6% do 6,5%

grčka 6,0%

mađarska 1,9%

sjevernoeuropska 1% do 2%

Adrenalna insuficijencija

Opioidni analgetici mogu ponekad uzrokovati reverzibilnu adrenalnu insuficijenciju zbog koje je potrebno praćenje bolesnika i nadomjesna terapija glukokortikoidima. Simptomi akutne ili kronične adrenalne insuficijencije mogu uključivati npr. jaku bol u abdomenu, mučninu i povraćanje, nizak krvni tlak, izrazit umor, smanjen apetit i gubitak težine.

Serotoninski sindrom

Serotoninski sindrom, bolest potencijalno opasna po život, prijavljen je u bolesnika koji su primali tramadol u kombinaciji s drugim serotonergičkim agensima ili tramadol kao monoterapiju.

Ako je klinički opravdano istodobno liječenje drugim serotonergičkim agensima, savjetuje se pažljivo praćenje bolesnika, posebno prilikom početka liječenja i povećanja doze.

Simptomi serotoninskog sindroma mogu uključivati promjene mentalnog stanja, autonomnu nestabilnost, neuromišićne abnormalnosti i/ili gastrointestinalne simptome.

Ako se sumnja na serotoninski sindrom, treba razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije, ovisno o ozbiljnosti simptoma. Prekid liječenja serotonergičkim lijekovima obično dovodi do brzog poboljšanja stanja.

H A L M E D

Postoperativna primjena u djece

U objavljenoj literaturi prijavljeni su slučajevi postoperativne primjene tramadola u djece nakon tonzilektomije i/ili adenoidektomije zbog opstruktivne apneje u snu koja je dovela do rijetkih, ali po život opasnih nuspojava. Potreban je izniman oprez pri primjeni tramadola za ublažavanje postoperativne boli u djece, te je potrebno pomno pratiti pojavu simptoma opioidne toksičnosti, uključujući respiratornu depresiju.

Djeca s kompromitiranom respiratornom funkcijom

Ne preporučuje se primjena tramadola u djece u koje postoji mogućnost kompromitirane respiratorne funkcije, uključujući neuromuskularne poremećaje, teška srčana ili respiratorna stanja, infekcije gornjih dišnih putova ili pluća, višestruke traume ili opsežne kirurške zahvate. Ovi čimbenici mogu pogoršati simptome opioidne toksičnosti.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Lumidol retard 200 mg tablete s produljenim oslobađanjem sadrže laktozu.

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Tramadol se ne smije primjenjivati istodobno s MAO-inhibitorima.

U bolesnika liječenih MAO-inhibitorima tijekom 14 dana prije primjene opioida petidina zabilježene su po život opasne interakcije s učinkom na središnji živčani sustav, dišni i kardiovaskularni sustav. Pojava tih interakcija s MAO-inhibitorima ne može se isključiti niti tijekom liječenja tramadolom.

Istodobna primjena tramadola i drugih lijekova koji uzrokuju depresiju središnjeg živčanog sustava (SŽS), uključujući i alkohol, može pojačati depresorne učinke na središnji živčani sustav. Istodobna primjena tramadola s gabapentinoidima (gabapentin i pregabalin) može dovesti do respiratorne depresije, hipotenzije, duboke sedacije, kome ili smrti.

Rezultati farmakokinetičkih ispitivanja pokazali su da istodobnim ili prethodnim uzimanjem cimetidina (enzimskog inhibitora) nisu vjerojatne klinički značajne interakcije. Istodobno ili prethodno uzimanje karbamazepina (koji inducira enzime) može umanjiti analgetski učinak tramadola i skratiti trajanje njegovog učinka.

Tramadol može izazvati konvulzije i povećati potencijal za izazivanje konvulzija selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina (SSRI), selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI), tricikličkih antidepresiva (TCA), antipsihotika i ostalih lijekova koji smanjuju prag za konvulzije (kao bupropion, mirtazapin, tetrahidrokanabinol).

Istodobna terapijska primjena tramadola i serotonergičkih lijekova, kao što su selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI), inhibitori ponovnog unosa serotonina-norepinefrina (SNRI), inhibitori MAO.

Prestanak uzimanja serotoninergičnih lijekova obično brzo donosi poboljšanje. Primjena lijekova ovisi o prirodi i težini simptoma.

H A L M E D

Potreban je oprez u slučaju istodobne primjene tramadola i kumarinskih antikoagulansa (npr. varfarina) obzirom da su u nekih bolesnika prijavljeni slučajevi povećanog INR s klinički značajnim krvarenjem i ekhimozama.

Druge djelatne tvari koje inhibiraju enzime CYP3A4 (npr. ketokonazol, eritromicin) mogu inhibirati metabolizam tramadola (N-demetilacija), a vjerojatno i aktivnog O-demetiliranog metabolita. Kliničko značenje te interakcije nije poznato.

U ograničenom broju ispitivanja pre- i postoperativna primjena antiemetika ondansetrona, antagonista receptora 5-HT ^3, povećala je potrebu za primjenom tramadola u liječenju postoperativne boli.

Sedativi kao što su benzodiazepini ili srodni lijekovi

Istodobna primjena opioida sa sedativima, kao što su benzodiazepini ili srodni lijekovi, povećava rizik od sedacije, respiratorne depresije, kome i smrti zbog aditivnog depresivnog učinka na SŽS. Doza i trajanje istodobne primjene moraju biti ograničeni.

Trudnoća

Ispitivanja tramadola na životinjama otkrila su da tramadol u vrlo velikim dozama ima učinak na razvoj organa, osifikaciju i neonatalni mortalitet. Tramadol prolazi kroz placentu. Ne postoji dovoljno dokaza o neškodljivosti tramadola tijekom trudnoće u ljudi, pa se tramadol ne smije primjenjivati u trudnica.

Tramadol primijenjen prije ili tijekom poroda ne utječe na kontraktilnost uterusa. U novorođenčadi može izazvati promjene u frekvenciji disanja koje obično nisu klinički značajne. Dugotrajna primjena tramadola tijekom trudnoće može dovesti do simptoma ustezanja u novorođenčeta.

Dojenje

Otprilike 0,1 % doze tramadola koji uzima majka izlučuje se u majčino mlijeko. U slučaju peroralne primjene dnevne doze do 400 mg u majke tijekom razdoblja neposredno nakon poroda to odgovara srednjoj količini tramadola koju proguta dojenče od 3% doze prilagođene za tjelesnu težinu majke. Zbog toga se tramadol ne smije primjenjivati tijekom dojenja ili je dojenje potrebno prekinuti za vrijeme liječenja tramadolom. Prekid dojenja uglavnom nije potreban ako se primjeni samo jedna doza tramadola. Plodnost

Post-marketinško praćenje ne ukazuje da tramadol utječe na plodnost. Ispitivanja na životinjama ne pokazuju djelovanje tramadola na plodnost.

Čak i kada se uzima prema preporuci, tramadol može izazvati somnolenciju i omaglicu te stoga usporiti reakcije vozača i radnika koji upravljaju strojevima. To se osobito odnosi na uzimanje tramadola zajedno s alkoholom ili drugim psihotropnim supstancama.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave su mučnina i omaglica, a obje se javljaju u više od 10% bolesnika.

Za prikaz učestalosti nuspojava korištena je sljedeća klasifikacija: Vrlo često (≥1/10)

Često (≥1/100 i <1/10)

Manje često (≥1/1000 i <1/100) Rijetko (≥1/10 000 i <1/1000) Vrlo rijetko (<1/10 000)

Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

H A L M E D

Poremećaji metabolizma i prehrane

Rijetko: promjene apetita.

Nepoznato: hipoglikemija.

Psihijatrijski poremećaji

Rijetko: halucinacije, konfuzija, poremećaj spavanja, anksioznost i noćne more, delirij.

Psihičke nuspojave koje mogu nastupiti nakon primjene tramadola variraju po intenzitetu i naravi od bolesnika do bolesnika, što ovisi o osobnosti bolesnika i o trajanju liječenja. One obuhvaćaju promjene raspoloženja (obično veselo raspoloženje, povremeno agitaciju), promjene aktivnosti (obično smanjenu, povremeno povećanu aktivnost) te promjene kognitivnih i osjetilnih sposobnosti (npr. promjene u shvaćanju i prepoznavanju što može dovesti do grešaka u sposobnosti prosuđivanja). Moguć je razvoj ovisnosti.

Simptomi apstinencijskih reakcija, koji nalikuju onima do kojih dolazi tijekom prestanka uzimanja opijata, mogu nastupiti kao što slijedi: agitacija, anksioznost, nervoza, nesanica, hiperkineza, tremor i gastrointestinalni simptomi. Drugi simptomi, koji su zabilježeni u vrlo rijetkim slučajevima prilikom prekida uzimanja tramadola, uključuju napade panike, tešku anksioznost, halucinacije, parestezije, šum u uhu te neuobičajene SŽS simptome (tj. konfuzija, deluzije, depersonalizacija, derealizacija, paranoja).

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često: omaglica.

Često: glavobolja, somnolencija.

Rijetko: parestezije, tremor, epileptiformne konvulzije, nevoljne kontrakcije mišića, poremećaji koordinacije, sinkope, poremećaji govora.

Nepoznato: serotoninski sindrom.

Epileptiformne konvulzije pojavljuju se uglavnom nakon primjene visokih doza tramadola ili nakon istodobne primjene lijekova koji mogu sniziti prag za nastanak konvulzija.

Poremećaji oka

Rijetko: mioza, midrijaza, zamagljen vid.

Srčani poremećaji

Manje često: palpitacija, tahikardija. Do ovih nuspojava može doći osobito nakon intravenske primjene te u bolesnika koji su pod fizičkim opterećenjem.

Rijetko: bradikardija.

Pretrage

Rijetko: povišenje krvnog tlaka.

Krvožilni poremećaji

Manje često: kardiovaskularna regulacija (posturalna hipotenzija ili kardiovaskularni kolaps).

Do ovih nuspojava može doći osobito nakon intravenske primjene te u bolesnika koji su pod fizičkim opterećenjem.

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Rijetko: respiratorna depresija, dispneja Nepoznato: štucavica.

Ako su preporučene doze znatno prekoračene i ako se istodobno primjenjuju i drugi depresori središnjeg živčanog sustava, može doći do depresije disanja.

Poremećaji probavnog sustava

H A L M E D

Vrlo često: mučnina.

Često: povraćanje, konstipacija, suha usta.

Manje često: nagon na povraćanje, probavne smetnje (osjećaj pritiska u želucu, nadutost), proljev.

Poremećaji jetre i žuči

Vrlo rijetko: U nekoliko izoliranih slučajeva zabilježeno je povećanje vrijednosti jetrenih enzima, što je vremenski bilo povezano s terapijskom primjenom tramadola.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često: hiperhidroza.

Manje često: kožne reakcije (npr. svrbež, crvenilo kože, urtikarija).

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Rijetko: mišićna slabost.

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Rijetko: poremećaji mokrenja (otežano mokrenje, dizurija i retencija mokraće).

Poremećaji imunološkog sustava

Rijetko: alergijske reakcije (tj. dispneja, bronhospazam, piskanje ili zviždanje u plućima pri disanju, angioedem) i anafilaksija.

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često: iscrpljenost.

Ovisnost o lijekovima

Ponavljana primjena lijeka Lumidol retard može dovesti do razvoja ovisnosti o lijeku, čak i pri terapijskim dozama. Rizik od ovisnosti o lijeku može varirati ovisno o bolesnikovim individualnim čimbenicima rizika, doziranju i trajanju liječenja opioidom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Simptomi

Kod predoziranja tramadolom mogu se očekivati simptomi slični onima koji nastaju pri predoziranju drugim analgeticima sa središnjim djelovanjem (opioidima).

Oni uglavnom uključuju miozu, povraćanje, kardiovaskularni kolaps, poremećaje svijesti sve do kome, konvulzije, depresiju disanja sve do respiratornog aresta.

Prijavljeni su i slučajevi serotoninskog sindroma. Liječenje predoziranja

Provode se opće mjere hitnog liječenja. Potrebno je održavati prohodnost dišnih puteva (aspiracija!), te

održavati disanje i cirkulaciju, ovisno o simptomima. Želudac se mora isprazniti izazivanjem povraćanja (ako je bolesnik pri svijesti) ili ispiranjem želuca. U slučaju depresije disanja kao antidot se koristi nalokson. U ispitivanjima na životinjama nalokson nije pokazao djelovanje na konvulzije, pa se u slučaju nastanka konvulzija preporučuje intravenski primijeniti diazepam.

Tramadol se minimalno odstranjuje iz seruma postupkom hemodijalize ili hemofiltracije. Stoga liječenje akutne intoksikacije tramadolom samo hemodijalizom ili hemofiltracijom nije dostatno za detoksifikaciju.