Osnovna lista
Ova stranica sadrži javno dostupne informacije o lijeku Monlast. Možete provjeriti dostupna pakiranja, HZZO status, doziranje i regulatorne dokumente prikazane na ovoj stranici.
R — Na recept
1
Zamjene i paralele: 5
Uvjeti propisivanja (HZZO)
Tko može propisati
Može propisati svaki liječnik.
Lista
Osnovna lista
HZZO indikacija
Nema posebne HZZO indikacije za ovaj lijek.
HZZO smjernica
RR08
Kao dodatna terapija inhalacijskim kortikosteroidima ili beta-2 agonistima u blagoj ili umjereno teškoj astmi, aspirinskoj astmi i naporom uzrokovanoj astmi, 4 mg tablete za žvakanje za djecu u dobi od 2 do 5 godina, 5 mg tablete za žvakanje za djecu u dobi od 6 do 14 godina, 10 mg tableta ili 10 mg filmom obložena tableta za odrasle bolesnike i adolescente u dobi od 15 godina nadalje.
Pakiranja i doplate
| Pakiranje / doza | Lista | R / RS |
|---|---|---|
tbl. film obl. 28x10 mg | Osnovna lista | R |
tbl. film obl. 28x10 mg
ROsnovna lista
Indikacije
Indikacije
Montelukast je indiciran u liječenju astme kao dodatna terapija u bolesnika s blagom do umjerenom trajnom astmom koja nije dobro kontrolirana primjenom inhalacijskih kortikosteroida i u kojih se primjenom β-agonista kratkog djelovanja "po potrebi" ne postiže odgovarajuća klinička kontrola astme. U bolesnika s astmom, u kojih je montelukast indiciran za liječenje astme, može doći i do poboljšanja simptoma sezonskog alergijskog rinitisa.
Montelukast je također indiciran u prevenciji astme kod koje je bronhokonstrikcija izazvana naporom prevladavajući znak bolesti.
Doziranje i način primjene
Doziranje i način primjene
Doziranje
Doza za odrasle i djecu stariju od 15 godina koji boluju od astme ili astme sa sezonskim alergijskim rinitisom je 10 mg, jedanput na dan, navečer.
Opće preporuke
Terapijski učinak montelukasta na pokazatelje kontrole astme postiže se unutar jednog dana. Lijek se može uzimati s hranom ili bez nje.
Bolesnicima treba savjetovati nastavak uzimanja lijeka i onda kada se postigne kontrola astme, kao i u vrijeme pogoršanja.
Tijekom primjene ovog lijeka ne smiju se primjenjivati lijekovi koji kao djelatnu tvar također sadrže montelukast.
Nije potrebno prilagođavanje doze u starijih ili u bolesnika sa zatajivanjem bubrega ili blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Nema podataka o sigurnosti primjene u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre. Nema razlika u doziranju s obzirom na spol bolesnika.
Montelukast u usporedbi s drugim lijekovima u liječenju astme
Montelukast se može primijeniti u bolesnika koji već uzimaju lijekove za liječenje astme.
Inhalacijski kortikosteroidi
Montelukast se može primijeniti kao dodatna terapija u bolesnika u kojih se primjenom inhalacijskih kortikosteroida i β-agonista kratkog djelovanja "po potrebi" ne može postići odgovarajuća klinička kontrola astme. Inhalacijski kortikosteroidi se ne smiju naglo zamijeniti montelukastom.
Pedijatrijska populacija
Ovaj lijek ne smije se davati djeci ni adolescentima mlađima od 15 godina. Sigurnost i djelotvornost ovog lijeka u bolesnika mlađih od 15 godina nisu ustanovljene.
Za pedijatrijske bolesnike u dobi od 6 do14 godina dostupne su tablete za žvakanje od 5 mg. Za pedijatrijske bolesnike u dobi od 2 do 5 godina dostupne su tablete za žvakanje od 4 mg.
Način primjene
Za oralnu primjenu.
Lijek se može uzeti s hranom ili bez nje.
Zamjene i paralele
Zamjene i paralele
Melarth
montelukast
Nositelj: PLIVA HRVATSKA d.o.o.
Ista djelatna tvarBez doplateOsnovna lista
tbl. film obl. 28x10 mg
tbl. za žvak. 28x5 mg
vreć. alum. 28x4 mg (u 500 mg granula)
Monkasta
montelukast
Nositelj: KRKA-FARMA d.o.o.
Ista djelatna tvarBez doplateOsnovna lista
tbl. film obl. 28x10 mg
tbl. za žvak. 28x4 mg
tbl. za žvak. 28x5 mg
Montelux
montelukast
Nositelj: Jadran - Galenski Laboratorij d.d.
Ista djelatna tvarBez doplateOsnovna lista
tbl. film obl. 28x10 mg
Singulair
montelukast
Nositelj: Organon Pharma d.o.o.
Ista djelatna tvarDopunska lista
tbl. film obl. 28x10 mg
Singulair junior
montelukast
Nositelj: Organon Pharma d.o.o.
Ista djelatna tvarDopunska lista
tbl. za žvak. 28x5 mg
Prikaz ne znači da se lijek može samostalno zamijeniti. Zamjena ovisi o propisanoj jačini, farmaceutskom obliku, dostupnosti, HZZO uvjetima i odluci liječnika ili ljekarnika.
Sigurnost primjene
Kontraindikacije
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u pomoćnim tvarima
Posebna upozorenja i mjere opreza
Bolesnike treba podučiti da montelukast u obliku tablete nikad ne treba primjenjivati za liječenje akutnog napada astme. Za takve situacije trebaju imati spremne druge lijekove. U akutnom napadu astme moraju se primijeniti inhalacijski β-agonisti kratkog djelovanja. Ako je potrebno primijeniti više od uobičajene doze β-agonista kratkog djelovanja, bolesnici moraju što prije potražiti savjet liječnika.
Inhalacijski ili oralno primijenjeni kortikosteroidi se ne smiju naglo zamijeniti montelukastom.
Nema podataka koji bi mogli potvrditi da se doza oralnih kortikosteroida može sniziti kod istodobne primjene s montelukastom.
U rijetkim slučajevima bolesnici koji uzimaju antiastmatike, uključujući i montelukast, mogu razviti sustavnu eozinofiliju, u nekim slučajevima s kliničkim znakovima vaskulitisa koji odgovara Churg- Straussovom sindromu, stanju koje se često liječi sustavnim kortikosteroidima. Obično su ti slučajevi, ali ne uvijek, bili povezani sa smanjenjem doze ili prekidom liječenja oralnim kortikosteroidima. Mogućnost da je primjena antagonista leukotrijenskih receptora povezana s razvojem Churg-Straussova sindroma ne može se isključiti niti potvrditi. Liječnici moraju biti upozoreni da se u njihovih bolesnika mogu razviti eozinofilija, osip zbog vaskulitisa, pogoršanje plućnih simptoma, srčane komplikacije i/ili neuropatije. Bolesnike u kojih se pojave opisani simptomi potrebno je zbrinuti i ponovno procijeniti način liječenja.
Bolesnici s astmom uzrokovanom acetilsalicilatnom kiselinom koji uzimaju montelukast i dalje trebaju izbjegavati uzimanje lijekova koji sadrže acetilsalicilatnu kiselinu, kao i drugih nesteroidnih protuupalnih lijekova.
U odraslih, adolescenata i djece koji su uzimali montelukast prijavljeni su neuropsihijatrijski događaji. Bolesnici i liječnici trebaju pripaziti na moguću pojavu neuropsihijatrijskih događaja. Bolesnike i/ili njegovatelje treba uputiti da obavijeste svog liječnika ako nastupe takve promjene. Liječnici koji propisuju lijek trebaju pažljivo ocijeniti rizike i koristi nastavka liječenja lijekom montelukast u slučaju nastupa takvih događaja.
MONLAST sadrži aspartam
MONLAST 10 mg filmom obložene tablete sadrži 1,5 mg aspartama u jednoj tableti.
Aspartam se hidrolizira u gastrointestinalnom sustavu nakon primjene kroz usta. Jedan od glavnih produkata hidrolize je fenilalanin.
MONLAST sadrži natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
Interakcije
Montelukast se može primjenjivati u kombinaciji s drugim lijekovima koji se obično primjenjuju u prevenciji i liječenju trajne astme. U ispitivanjima interakcija lijekova preporučena klinička doza montelukasta nije imala klinički značajnog učinka na farmakokinetiku sljedećih lijekova: teofilin, prednizon, prednizolon, oralni kontraceptivi (etinil estradiol/noretindron 35/1), terfenadin, digoksin i varfarin.
U ispitanika koji su istodobno uzimali fenobarbiton vrijednost površina ispod krivulje (AUC) za montelukast bila je smanjena za približno 40%. Budući da se montelukast metabolizira posredstvom CYP3A4, 2C8 i 2C9 potreban je oprez, osobito u djece, kod istodobne primjene montelukasta s lijekovima koji induciraju CYP3A4, 2C8 i 2C9 kao što su fenitoin, fenobarbiton i rifampicin.
Ispitivanja in vitro su pokazala da je montelukast jaki inhibitor CYP2C8. Međutim, podaci iz kliničkih ispitivanja interakcija lijekova, uključujući montelukast i roziglitazon (primjer lijekova koji se primarno metaboliziraju preko CYP2C8), pokazali su da montelukast ne inhibira CYP2C8 in vivo. Zbog toga se ne očekuje da bi montelukast značajno mijenjao metabolizam lijekova koji se metaboliziraju putem tog enzima (npr. paklitaksel, roziglitazon i repaglinid).
Ispitivanja in vitro pokazala su da je montelukast supstrat CYP2C8 i, u manjoj mjeri, 2C9 i 3A4. U kliničkom ispitivanju interakcije lijekova, koje je uključivalo montelukast i gemfibrozil (inhibitor CYP2C8 i 2C9), gemfibrozil je povećao sistemsku izloženost montelukastu za 4,4 puta. Kada se primjenjuje istodobno s gemfibrozilom ili drugim snažnim inhibitorima CYP2C8, nije potrebno prilagođavati uobičajenu dozu montelukasta, ali liječnik treba imati na umu mogućnost povećanja broja nuspojava.
Na osnovu podataka in vitro, ne očekuju se klinički važne interakcije s manje snažnim inhibitorima CYP2C8 (npr. trimetoprim). Istodobna primjena montelukasta i itrakonazola, snažnog inhibitora CYP3A4, nije rezultirala značajnim povećanjem sistemske izloženosti montelukasta.
Trudnoća i dojenje
Trudnoća
Ispitivanja na životinjama nisu ukazala na štetne učinke u trudnoći ili embrionalnom/fetalnom razvoju.
Dostupni podaci iz objavljenih prospektivnih i retrospektivnih kohortnih ispitivanja primjene montelukasta u trudnica u kojima su se ocjenjivale značajne urođene mane ne ukazuju na rizik povezan s
lijekom. Dostupna ispitivanja imaju metodološka ograničenja, uključujući malu veličinu uzorka, retrospektivno prikupljanje podataka u nekim slučajevima i nedosljedne usporedne skupine.
Montelukast se može primjenjivati tijekom trudnoće samo ako se procijeni da je to neophodno. Dojenje
Ispitivanja na ženkama štakora pokazala su da se montelukast izlučuje u mlijeko. Nije
poznato izlučuju li se montelukast/metaboliti u majčino mlijeko u ljudi.
Montelukast se može primijeniti tijekom dojenja samo ako se procijeni da je to neophodno.
Upravljanje vozilima i strojevima
Montelukast ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. U rijetkim slučajevima, prijavljeni su omamljenost ili omaglica.
Nuspojave
Montelukast je bio ispitivan u kliničkim ispitivanjima kako slijedi:
- filmom obložene tablete od 10 mg u približno 4000 odraslih bolesnika s astmom, u dobi od 15 godina i starijih
- filmom obložene tablete od 10 mg u približno 400 odraslih bolesnika s astmom i sezonskim alergijskim rinitisom u dobi od 15 godina i starijih
- tablete za žvakanje od 5 mg u približno 1750 pedijatrijskih bolesnika s astmom u dobi od 6 do 14 godina.
Sljedeće su nuspojave povezane s primjenom lijeka bile prijavljivane često (≥1/100 do <1/10) tijekom kliničkih ispitivanja u skupini bolesnika s astmom koji su uzimali montelukast, uz veću incidenciju od one u skupini bolesnika koji su primali placebo:
Tablica 1
| Organski sustav | Odrasli i adolescentni bolesnici15 godina i stariji (dva ispitivanja u trajanjuod 12 tjedana; n=795) | Pedijatrijski bolesnici 6 do 14 godina(jedno ispitivanje u trajanju od 8 tjedana; n=201)(dva ispitivanja u trajanju od 56 tjedana; n=615) |
| Poremećaji živčanog sustava | glavobolja | glavobolja |
| Poremećaji probavnog sustava | bolovi u abdomenu | - |
U kliničkim ispitivanjima s dugotrajnim liječenjem, do 2 godine u odraslih i 12 mjeseci u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do 14 godina, na ograničenom broju bolesnika, nije bilo promjene sigurnosnog profila montelukasta.
Tablični prikaz nuspojava
Nuspojave prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet navedene su u sljedećoj tablici prema klasifikaciji organskih sustava i posebnim izrazima za nuspojave. Učestalost* je procijenjena na temelju odgovarajućih kliničkih ispitivanja.
Tablica 2
| Organski sustav | Nuspojava | Učestalost* |
| Infekcije i infestacije | infekcije gornjih dišnih puteva† | vrlo često |
Tablica 3
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | povećana sklonost krvarenju | rijetko |
| trombocitopenija | vrlo rijetko | |
| Poremećaji imunološkog sustava | reakcije preosjetljivostiuključujući anafilaksiju | manje često |
| eozinofilna infiltracija jetre | vrlo rijetko | |
| Psihijatrijski poremećaji | neuobičajeni snovi uključujući noćne more, nesanica, somnambulizam, anksioznost, agitacija uključujući agresivno ili neprijateljsko ponašanje, depresija, psihomotorička hiperaktivnosti (uključujućirazdražljivost, nemir, tremor §) | manje često |
| poremećaj pažnje, poremećaj pamćenja, nekontrolirani mišićnipokreti (tik) | rijetko | |
| halucinacije, dezorijentiranost, misli o samoubojstvu i pokušaj samoubojstva (suicidalnost), opsesivno-kompulzivnisimptomi, disfemija | vrlo rijetko | |
| Poremećaji živčanog sustava | omaglica, omamljenost,parestezija/hipoestezija, napadi | manje često |
| Srčani poremećaji | palpitacije | rijetko |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | epistaksa | manje često |
| Churg-Straussov sindrom (CSS), plućna eozinofilija | vrlo rijetko | |
| Poremećaji probavnogsustava | proljev‡, mučnina‡, povraćanje‡ | često |
| suha usta, dispepsija | manje često | |
| Poremećaji jetre i žuči | povišene vrijednosti transaminaza u serumu (ALT iAST) | često |
| hepatitis (uključujući kolestatsko, hepatocelularno i oštećenje jetre miješanoguzorka) | vrlo rijetko | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | osip‡ | često |
| stvaranje modrica, urtikarija,svrbež | manje često | |
| angioedem | rijetko | |
| nodozni eritem, multiformnieritem | vrlo rijetko | |
| Poremećaji mišićno-koštanogsustava i vezivnog tkiva | artralgija, mijalgija, uključujućigrčeve u mišićima | manje često |
| Poremećaji bubrega imokraćnog sustava | enureza u djece | manje često |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | pireksija‡ | često |
| astenija/umor, malaksalost,edem | manje često |
*Kategorija učestalosti definirana je za svaku nuspojavu prema učestalosti prijava u bazi podataka kliničkih ispitivanja: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i
<1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000).
†Ova nuspojava, prijavljena kao vrlo česta u bolesnika koji su primali montelukast, bila je također prijavljena kao vrlo česta u bolesnika koji su primali placebo u kliničkim ispitivanjima.
‡Ova nuspojava, prijavljena kao česta u bolesnika koji su primali montelukast, bila je također prijavljena kao česta u bolesnika koji su primali placebo u kliničkim ispitivanjima.
§Kategorija prema učestalosti: rijetko.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Predoziranje
Predoziranje u odraslih i pedijatrijskih bolesnika
U ispitivanjima bolesnika s trajnom astmom, montelukast se primjenjivao u odraslih bolesnika u dozama do 200 mg na dan tijekom 22 tjedna bez klinički značajnih nuspojava kao i u ispitivanjima kratkotrajnog liječenja u dozama i do 900 mg u trajanju od približno tjedan dana.
Nakon stavljanja lijeka u promet i tijekom kliničkih ispitivanja montelukasta bili su prijavljeni slučajevi akutnog predoziranja. Prijave su se odnosile na doze i do 1000 mg koje su bile primijenjene u odraslih i djece (oko 61 mg/kg u 42-mjesečnog djeteta). Zabilježeni klinički i laboratorijski nalazi odgovarali su sigurnosnom profilu u odraslih i pedijatrijskih bolesnika. U većini slučajeva predoziranja nisu bile opisane neželjene reakcije.
Simptomi predoziranja
Najčešće zabilježene neželjene reakcije bile su u skladu sa sigurnosnim profilom montelukasta, a uključivale su bol u abdomenu, somnolenciju, žeđ, glavobolju, povraćanje i psihomotornu hiperaktivnost.
Zbrinjavanje predoziranja
Nema dostupnih podataka o posebnom načinu liječenja predoziranja montelukastom.
Nije poznato može li se montelukast odstraniti peritonealnom dijalizom ili hemodijalizom.
Farmakološki podaci
Farmakodinamika
Farmakoterapijska skupina: pripravci za liječenje opstruktivnih bolesti dišnih putova; antagonisti leukotrijenskih receptora, ATK oznaka: R03DC03
Mehanizam djelovanja
Cisteinil leukotrijeni (LTC 4, LTD 4, LTE 4) snažni su upalni eikozanidi koji se oslobađaju iz različitih stanica uključujući mastocite i eozinofile. Ovi se važni medijatori astme vežu na cisteinil leukotrijenske receptore (CysLT). CysLT receptor tipa 1 (CysLT 1) nađen je u dišnim putovima čovjeka (uključujući glatke mišićne stanice i makrofage u dišnim putovima) kao i u ostalim pro-upalnim stanicama (uključujući eozinofile i određene mijeloidne matične stanice). Cisteinil leukotrijenski receptori se
povezuju s patofiziologijom astme i alergijskog rinitisa. Među učinke posredovane leukotrijenima u astmi ubrajaju se brojni učinci na dišne putove, uključujući bronhokonstrikciju, mukoznu sekreciju, permeabilnost krvnih žila i nakupljanje eozinofila. U alergijskom rinitisu CysLT-i se, nakon izlaganja alergenu, oslobađaju iz sluznice nosa tijekom i rane i kasne faze alergijske reakcije i povezani su sa simptomima alergijskog rinitisa. Pokazalo se da intranazalna provokacija CysLT-ima povećava rezistenciju dišnih putova u nosu i pojačava opstrukciju nosa.
Farmakodinamički učinci
Montelukast je snažan, oralno aktivan spoj koji se visokim afinitetom i selektivnošću veže na CysLT 1 receptor. U kliničkim ispitivanjima montelukast sprječava bronhokonstrikciju posredovanu inhaliranim LTD 4 primijenjenim u niskim dozama do 5 mg. Bronhodilatacija je prisutna unutar 2 sata nakon oralne primjene montelukasta i taj se učinak zbraja s bronhodilatacijskim učinkom β-agonista (aditivni učinak). Liječenje montelukastom sprječava ranu i kasnu fazu bronhokonstrikcije uzrokovanu alergenom. U usporedbi s placebom, montelukast smanjuje broj eozinofila u perifernoj krvi u odraslih i pedijatrijskih bolesnika. U jednom drugom ispitivanju, montelukast je značajno smanjio broj eozinofila u dišnim putovima (mjereno u sputumu) i u perifernoj krvi uz poboljšanje kliničke kontrole astme.
Klinička djelotvornost i sigurnost
U ispitivanjima u odraslih, montelukast je u dozi od 10 mg jednom na dan, u usporedbi s placebom, značajno poboljšao jutarnji forsirani ekspiratorni volumen u prvoj sekundi (FEV 1) (10,4% prema 2,7% u odnosu na početne vrijednosti), jutarnji vršni ekspiratorni protok zraka (engl. Peak Expiratory Flow Rate, PEFR) (24,5 l/min prema 3,3 l/min u odnosu na početne vrijednosti) i značajno smanjio ukupnu primjenu β-agonista (-26,1% prema -4,6% u odnosu na početne vrijednosti). Prema ocjeni bolesnika poboljšanje dnevnih i noćnih simptoma astme bilo je značajno veće u odnosu na placebo.
Ispitivanja u odraslih su pokazala da se učinak montelukasta zbraja s kliničkim učincima inhalacijskih kortikosteroida (% promjene u odnosu na početne vrijednosti za inhalacijski beklometazon plus montelukast prema beklometazonu, pojedinačno za FEV 1: 5,43% prema 1,04%; primjena β-agonista: 8,70% prema 2,64%). U usporedbi s inhalacijskim beklometazonom (200 μg dvaput na dan pomoću inhalatora), montelukast je imao brži početak djelovanja, iako je na kraju 12-tjednog ispitivanja beklometazon ostvario veći prosječni učinak liječenja (% promjene u odnosu na početne vrijednosti montelukasta prema beklometazonu, pojedinačno za FEV 1: 7,49% prema 13,3%; primjena β-agonista:
-8,28% prema -43,89%). Ipak je veliki postotak bolesnika liječenih montelukastom postigao sličan klinički odgovor, kao i bolesnici liječeni beklometazonom (odnosno, 50% bolesnika liječenih beklometazonom ostvarilo je poboljšanje FEV 1-a za približno 11% ili više u odnosu na početne vrijednosti, a isti odgovor ostvarilo je 42% bolesnika liječenih montelukastom).
Provedeno je kliničko ispitivanje učinka montelukasta na poboljšanje simptoma sezonskog alergijskog rinitisa u odraslih bolesnika u dobi od 15 godina i starijih koji boluju od astme i sezonskog alergijskog rinitisa. U tom je ispitivanju primjena montelukasta u dozi od 10 mg jednom dnevno, u usporedbi s placebom pokazala statistički značajno poboljšanje zbroja dnevnih simptoma rinitisa (engl. Daily Rhinitis Symptoms Score). Dnevni simptomi rinitisa su prosječna vrijednost dnevnih nazalnih simptoma (engl. Daytime Nasal Symptoms Score) (srednja vrijednost nazalne kongestije, curenje iz nosa, kihanje, svrbež u nosu) i noćnih nazalnih simptoma (srednja vrijednost nazalne kongestije nakon buđenja, poteškoće s usnivanjem, buđenje noću). Ukupni simptomi alergijskog rinitisa u usporedbi s placebom su prema procjeni bolesnika i liječnika bili značajno poboljšani. Ispitivanje djelotvornosti u liječenju astme nije bilo primarni cilj ovog ispitivanja.
U 8-tjednom ispitivanju u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do 14 godina, montelukast je primijenjen u dozi od 5 mg, jedanput na dan, u usporedbi s placebom, ostvario značajno poboljšanje respiratorne funkcije (FEV 1 8,7% prema 4,16% u odnosu na početne vrijednosti; jutarnji PEFR 27,9 l/min prema 17,8 l/min u odnosu na početne vrijednosti) i smanjio primjenu β-agonista "po potrebi" (-11,7% prema
+8,2% u odnosu na početne vrijednosti).
Značajno smanjenje bronhokonstrikcije izazvane naporom potvrđeno je u 12-tjednom ispitivanju u odraslih (najveće smanjenje FEV 1 u skupini koja je primala montelukast bilo je 22,33% prema 32,40% u skupini koja je primala placebo: vrijeme potrebno za vraćanje vrijednosti FEV 1 unutar 5% vrijednosti zabilježenih prije napora bilo je 44,22 min prema 60,64 min). Učinak je bio zadržan tijekom cijelog razdoblja praćenja. Smanjenje bronhokonstrikcije izazvane naporom također je potvrđeno u kratkotrajnom ispitivanju u pedijatrijskih bolesnika (najveće smanjenje FEV 1 bilo je 18,27% prema 26,11%; vrijeme potrebno za vraćanje vrijednosti FEV 1 zabilježenih prije napora bilo je 17,76 min prema 27,98 min). U oba ispitivanja djelotvornost je bila potvrđena na kraju dozirnog intervala s doziranjem jednom dnevno.
U bolesnika s astmom preosjetljivih na acetilsalicilatnu kiselinu, koji su istodobno primali inhalacijske i/ili oralne kortikosteroide liječenjem montelukastom, u usporedbi s placebom, ostvareno je značajno poboljšanje kontrole simptoma astme (FEV 1 8,55% prema -1,74% u odnosu prema početnim vrijednostima i smanjilo ukupnu primjenu β-agonista -27,78% prema 2,09% u odnosu prema početnim vrijednostima).
Farmakokinetika
Apsorpcija
Nakon oralne primjene montelukast se brzo apsorbira. Srednja vršna koncentracija u plazmi (C max) za filmom obložene tablete od 10 mg u odraslih postiže se 3 sata (T max) nakon uzimanja lijeka natašte. Prosječna bioraspoloživost nakon oralne primjene je 64%. Standardni obrok ne utječe na oralnu bioraspoloživost i C max. Sigurnost i djelotvornost utvrđeni su u kliničkim ispitivanjima u kojima su filmom obložene tablete od 10 mg bile primijenjene bez obzira na vrijeme uzimanja hrane.
Srednja vršna koncentracija u plazmi (C max) za tabletu za žvakanje od 5 mg u odraslih postiže se 2 sata nakon uzimanja lijeka natašte. Prosječna bioraspoloživost nakon oralne primjene je 73%, a standardnim obrokom se smanjuje na 63%.
Distribucija
Više od 99% montelukasta veže se na proteine plazme. U stanju dinamičke ravnoteže volumen raspodjele iznosi prosječno 8 do 11 litara. Istraživanja na štakorima s radiološki obilježenim montelukastom pokazala su minimalnu raspodjelu kroz krvno-moždanu barijeru. Osim toga, koncentracija radiološki obilježenog lijeka je 24 sata nakon primjene bila minimalna u svim drugim tkivima.
Biotransformacija
Montelukast podliježe opsežnom metabolizmu. U ispitivanjima terapijskih doza lijeka u stanju dinamičke ravnoteže u odraslih i u djece koncentracija metabolita u plazmi je ispod granice detekcije.
Citokrom P4502C8 je glavni enzim u metabolizmu montelukasta. CYP 3A4 i 2C9 također mogu doprinositi u manjoj mjeri, iako se za itrakonazol koji je inhibitor CYP 3A4 pokazalo da ne mijenja farmakokinetičke varijable montelukasta u zdravih ispitanika koji su uzimali 10 mg montelukasta na dan. Daljnja in vitro ispitivanja na jetrenim mikrosomima u ljudi pokazala su da montelukast primijenjen u terapijskim dozama ne inhibira citokrome P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ili 2D6. Doprinos metabolita u ostvarivanju terapijskog učinka montelukasta je minimalan.
Eliminacija
Prosječni klirens montelukasta u odraslih, zdravih osoba iznosi 45 ml/min. Nakon primjene oralne doze radiološki obilježenog montelukasta, 86% radioaktivnosti nađe se u fecesu nakon 5 dana, a <0,2% nađe se u urinu. Uzme li se u obzir i procijenjena bioraspoloživost montelukasta nakon oralne primjene, može se zaključiti da se montelukast i njegovi metaboliti gotovo isključivo izlučuju putem žuči.
Posebne skupine bolesnika
Nije potrebno prilagođavanje doze u starijih bolesnika ili u onih s blagim do umjerenim zatajenjem jetre. Nisu provedena ispitivanja u bolesnika s oštećenjem bubrega. Kako se montelukast i njegovi metaboliti izlučuju putem žuči pretpostavlja se da nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem bubrega. Nema podataka o farmakokinetici montelukasta u bolesnika s teškim zatajenjem jetre (Child-Pugh stupanj >9).
Pri primjeni visokih doza montelukasta (20 i 60 puta višim od preporučene doze za odrasle) bilo je zabilježeno smanjenje koncentracije teofilina u plazmi. Ovaj učinak nije bio zabilježen kod primjene preporučene doze od 10 mg jednom dnevno.
Neklinički podaci o sigurnosti primjene
U ispitivanjima toksičnosti na životinjama uočena su manja prolazna odstupanja biokemijskih nalaza u serumu za ALT, glukozu, fosfor i trigliceride. Znaci toksičnog učinka u životinja bili su povećano slinjenje, želučano-crijevni simptomi, mekana stolica i ionska neravnoteža. Ti znaci su se javljali kod primjene doza koje su bile 17 puta veće od sustavnih koncentracija zabilježenih u kliničkom rasponu doza. U majmuna je došlo do nuspojava kod doza od 150 mg/kg/dan (>232 puta ukupnog unosa nego kod kliničkog doziranja). U ispitivanjima na životinjama, montelukast nije utjecao na plodnost ili reproduktivnu sposobnost kod sustavnog izlaganja koje je premašivalo sustavno izlaganje u kliničkoj primjeni za više od 24 puta. U ispitivanjima fertilnosti ženki štakora uočeno je blago smanjenje tjelesne mase mladunaca kod doze 200 mg/kg/dan (69 puta veća doza od kliničke primjene). U ispitivanjima na kunićima došlo je do učestalije pojave nepotpune osifikacije, u usporedbi s kontrolnim životinjama, kod sustavne primjene 24 puta većih doza u odnosu na kliničke doze. Nisu uočene abnormalnosti kod štakora.
Pokazalo se da montelukast prolazi placentnu barijeru te da se izlučuje u mlijeko životinja.
Nije bilo smrtnih slučajeva nakon pojedinačne oralne doze montelukastnatrija u dozama do 5000 mg/kg u
2 2
miševa i štakora (15 000 mg/m i 30 000 mg/m u miševa, odnosno štakora) koja je bila najviša ispitivana doza. Ta doza je ekvivalentna dozi koja je 25 000 viša od preporučene dnevne doze za odraslog čovjeka (temeljeno na tjelesnoj masi odrasle osobe od 50 kg).
Utvr Ďeno je da montelukast nema fototoksične učinke u miševa za UVA, UVB ili vidljivi spektar svjetlosti u dozama do 500 mg/kg/dan (približno 200 puta više od sistemskih kliničkih koncentracija).
Montelukast nije pokazao mutageni niti kancerogeni učinak niti u in vitro i in vivo ispitivanjima na glodavcima.
Farmaceutski podaci
Sadržaj je grupiran po stvarno različitim HALMED dokumentnim skupinama, uz objedinjene jačine kada dokumenti imaju isti sadržaj.
10 mg
Sastav
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Jedna filmom obložena tableta sadrži 10 mg montelukasta u obliku montelukastnatrija. Pomoćne tvari s poznatim učinkom: jedna filmom obložena tableta sadrži 1,5 mg aspartama. Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK Filmom obložena tableta promjera 8 mm. MONLAST je bež, okrugla, bikonveksna filmom obložena tableta.
4. KLINIČKI PODACI
Farmaceutski oblik
Filmom obložena tableta promjera 8 mm. MONLAST je bež, okrugla, bikonveksna filmom obložena tableta.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije Montelukast je indiciran u liječenju astme kao dodatna terapija u bolesnika s blagom do umjerenom
trajnom astmom koja nije dobro kontrolirana primjenom inhalacijskih kortikosteroida i u kojih se primjenom β-agonista kratkog djelovanja "po potrebi" ne postiže odgovarajuća klinička kontrola astme. U
bolesnika s astmom, u kojih je montelukast indiciran za liječenje astme, može doći i do poboljšanja simptoma sezonskog alergijskog rinitisa.
Montelukast je tako Ďer indiciran u prevenciji astme kod koje je bronhokonstrikcija izazvana naporom prevladavajući znak bolesti.
4.2. Doziranje i način primjene Doziranje Doza za odrasle i djecu stariju od 15 godina koji boluju od astme ili astme sa sezonskim alergijskim
rinitisom je 10 mg, jedanput na dan, navečer.
Opće preporuke
Terapijski učinak montelukasta na pokazatelje kontrole astme postiže se unutar jednog dana.
Lijek se može uzimati s hranom ili bez nje.
Bolesnicima treba savjetovati nastavak uzimanja lijeka i onda kada se postigne kontrola astme, kao i u vrijeme pogoršanja.
Tijekom primjene ovog lijeka ne smiju se primjenjivati lijekovi koji kao djelatnu tvar tako Ďer sadrže montelukast. Nije potrebno prilago Ďavanje doze u starijih ili u bolesnika sa zatajivanjem bubrega ili blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Nema podataka o sigurnosti primjene u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre. Nema razlika u doziranju s obzirom na spol bolesnika.
Montelukast u usporedbi s drugim lijekovima u liječenju astme
Montelukast se može primijeniti u bolesnika koji već uzimaju lijekove za liječenje astme.
Inhalacijski kortikosteroidi
Montelukast se može primijeniti kao dodatna terapija u bolesnika u kojih se primjenom inhalacijskih kortikosteroida i β-agonista kratkog djelovanja "po potrebi" ne može postići odgovarajuća klinička kontrola astme. Inhalacijski kortikosteroidi se ne smiju naglo zamijeniti montelukastom.
Pedijatrijska populacija
Ovaj lijek ne smije se davati djeci ni adolescentima mla Ďima od 15 godina. Sigurnost i djelotvornost ovog lijeka u bolesnika mla Ďih od 15 godina nisu ustanovljene.
Za pedijatrijske bolesnike u dobi od 6 do14 godina dostupne su tablete za žvakanje od 5 mg.
Za pedijatrijske bolesnike u dobi od 2 do 5 godina dostupne su tablete za žvakanje od 4 mg.
Način primjene
Za oralnu primjenu.
Lijek se može uzeti s hranom ili bez nje.
4.3. Kontraindikacije Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u pomoćnim tvarima
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Bolesnike treba podučiti da montelukast u obliku tablete nikad ne treba primjenjivati za liječenje akutnog
napada astme. Za takve situacije trebaju imati spremne druge lijekove. U akutnom napadu astme moraju se primijeniti inhalacijski β-agonisti kratkog djelovanja. Ako je potrebno primijeniti više od uobičajene doze β-agonista kratkog djelovanja, bolesnici moraju što prije potražiti savjet liječnika.
Inhalacijski ili oralno primijenjeni kortikosteroidi se ne smiju naglo zamijeniti montelukastom.
Nema podataka koji bi mogli potvrditi da se doza oralnih kortikosteroida može sniziti kod istodobne primjene s montelukastom.
U rijetkim slučajevima bolesnici koji uzimaju antiastmatike, uključujući i montelukast, mogu razviti sustavnu eozinofiliju, u nekim slučajevima s kliničkim znakovima vaskulitisa koji odgovara Churg-
Straussovom sindromu, stanju koje se često liječi sustavnim kortikosteroidima. Obično su ti slučajevi, ali ne uvijek, bili povezani sa smanjenjem doze ili prekidom liječenja oralnim kortikosteroidima. Mogućnost da je primjena antagonista leukotrijenskih receptora povezana s razvojem Churg-Straussova sindroma ne može se isključiti niti potvrditi. Liječnici moraju biti upozoreni da se u njihovih bolesnika mogu razviti eozinofilija, osip zbog vaskulitisa, pogoršanje plućnih simptoma, srčane komplikacije i/ili neuropatije.
Bolesnike u kojih se pojave opisani simptomi potrebno je zbrinuti i ponovno procijeniti način liječenja.
Bolesnici s astmom uzrokovanom acetilsalicilatnom kiselinom koji uzimaju montelukast i dalje trebaju izbjegavati uzimanje lijekova koji sadrže acetilsalicilatnu kiselinu, kao i drugih nesteroidnih protuupalnih lijekova. U odraslih, adolescenata i djece koji su uzimali montelukast prijavljeni su neuropsihijatrijski doga Ďaji. Bolesnici i liječnici trebaju pripaziti na moguću pojavu neuropsihijatrijskih doga Ďaja.
Bolesnike i/ili njegovatelje treba uputiti da obavijeste svog liječnika ako nastupe takve promjene.
Liječnici koji propisuju lijek trebaju pažljivo ocijeniti rizike i koristi nastavka liječenja lijekom montelukast u slučaju nastupa takvih doga Ďaja.
MONLAST sadrži aspartam
MONLAST 10 mg filmom obložene tablete sadrži 1,5 mg aspartama u jednoj tableti.
Aspartam se hidrolizira u gastrointestinalnom sustavu nakon primjene kroz usta. Jedan od glavnih produkata hidrolize je fenilalanin.
MONLAST sadrži natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
4.5. Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Montelukast se može primjenjivati u kombinaciji s drugim lijekovima koji se obično primjenjuju u
prevenciji i liječenju trajne astme. U ispitivanjima interakcija lijekova preporučena klinička doza montelukasta nije imala klinički značajnog učinka na farmakokinetiku sljedećih lijekova: teofilin, prednizon, prednizolon, oralni kontraceptivi (etinil estradiol/noretindron 35/1), terfenadin, digoksin i varfarin.
U ispitanika koji su istodobno uzimali fenobarbiton vrijednost površina ispod krivulje (AUC) za montelukast bila je smanjena za približno 40%. Budući da se montelukast metabolizira posredstvom
CYP3A4, 2C8 i 2C9 potreban je oprez, osobito u djece, kod istodobne primjene montelukasta s lijekovima koji induciraju CYP3A4, 2C8 i 2C9 kao što su fenitoin, fenobarbiton i rifampicin.
Ispitivanja in vitro su pokazala da je montelukast jaki inhibitor CYP2C8. Me Ďutim, podaci iz kliničkih ispitivanja interakcija lijekova, uključujući montelukast i roziglitazon (primjer lijekova koji se primarno metaboliziraju preko CYP2C8), pokazali su da montelukast ne inhibira CYP2C8 in vivo. Zbog toga se ne očekuje da bi montelukast značajno mijenjao metabolizam lijekova koji se metaboliziraju putem tog enzima (npr. paklitaksel, roziglitazon i repaglinid).
Ispitivanja in vitro pokazala su da je montelukast supstrat CYP2C8 i, u manjoj mjeri, 2C9 i 3A4. U
kliničkom ispitivanju interakcije lijekova, koje je uključivalo montelukast i gemfibrozil (inhibitor
CYP2C8 i 2C9), gemfibrozil je povećao sistemsku izloženost montelukastu za 4,4 puta. Kada se primjenjuje istodobno s gemfibrozilom ili drugim snažnim inhibitorima CYP2C8, nije potrebno prilago Ďavati uobičajenu dozu montelukasta, ali liječnik treba imati na umu mogućnost povećanja broja nuspojava.
Na osnovu podataka in vitro, ne očekuju se klinički važne interakcije s manje snažnim inhibitorima
CYP2C8 (npr. trimetoprim). Istodobna primjena montelukasta i itrakonazola, snažnog inhibitora
CYP3A4, nije rezultirala značajnim povećanjem sistemske izloženosti montelukasta.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje Trudnoća Ispitivanja na životinjama nisu ukazala na štetne učinke u trudnoći ili embrionalnom/fetalnom razvoju. Dostupni podaci iz objavljenih prospektivnih i retrospektivnih kohortnih ispitivanja primjene
montelukasta u trudnica u kojima su se ocjenjivale značajne uro Ďene mane ne ukazuju na rizik povezan s lijekom. Dostupna ispitivanja imaju metodološka ograničenja, uključujući malu veličinu uzorka, retrospektivno prikupljanje podataka u nekim slučajevima i nedosljedne usporedne skupine.
Montelukast se može primjenjivati tijekom trudnoće samo ako se procijeni da je to neophodno.
Dojenje
Ispitivanja na ženkama štakora pokazala su da se montelukast izlučuje u mlijeko. Nije poznato izlučuju li se montelukast/metaboliti u majčino mlijeko u ljudi.
Montelukast se može primijeniti tijekom dojenja samo ako se procijeni da je to neophodno.
4.7. Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima Montelukast ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. U
rijetkim slučajevima, prijavljeni su omamljenost ili omaglica.
4.8. Nuspojave Montelukast je bio ispitivan u kliničkim ispitivanjima kako slijedi:
- filmom obložene tablete od 10 mg u približno 4000 odraslih bolesnika s astmom, u dobi od 15 godina i starijih
- filmom obložene tablete od 10 mg u približno 400 odraslih bolesnika s astmom i sezonskim alergijskim rinitisom u dobi od 15 godina i starijih
- tablete za žvakanje od 5 mg u približno 1750 pedijatrijskih bolesnika s astmom u dobi od 6 do
14 godina. Sljedeće su nuspojave povezane s primjenom lijeka bile prijavljivane često (≥1/100 do <1/10) tijekom
kliničkih ispitivanja u skupini bolesnika s astmom koji su uzimali montelukast, uz veću incidenciju od one u skupini bolesnika koji su primali placebo:
Pedijatrijski bolesnici
Odrasli i adolescentni
6 do 14 godina
bolesnici (jedno ispitivanje u trajanju od
Organski sustav 15 godina i stariji
8 tjedana; n=201) (dva ispitivanja u trajanju (dva ispitivanja u trajanju od
od 12 tjedana; n=795)
56 tjedana; n=615) Poremećaji živčanog sustava glavobolja glavobolja Poremećaji probavnog sustava bolovi u abdomenu - U kliničkim ispitivanjima s dugotrajnim liječenjem, do 2 godine u odraslih i 12 mjeseci u pedijatrijskih
bolesnika u dobi od 6 do 14 godina, na ograničenom broju bolesnika, nije bilo promjene sigurnosnog profila montelukasta.
Tablični prikaz nuspojava
Nuspojave prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet navedene su u sljedećoj tablici prema klasifikaciji organskih sustava i posebnim izrazima za nuspojave. Učestalost* je procijenjena na temelju odgovarajućih kliničkih ispitivanja.
Organski sustav Nuspojava Učestalost*
Infekcije i infestacije infekcije gornjih dišnih puteva† vrlo često Poremećaji krvi i limfnog povećana sklonost krvarenju rijetko sustava trombocitopenija vrlo rijetko
Poremećaji imunološkog reakcije preosjetljivosti manje često sustava uključujući anafilaksiju eozinofilna infiltracija jetre vrlo rijetko
Psihijatrijski poremećaji neuobičajeni snovi uključujući noćne more, nesanica, somnambulizam, anksioznost, agitacija uključujući agresivno ili neprijateljsko ponašanje, manje često depresija, psihomotorička hiperaktivnosti (uključujući
§
razdražljivost, nemir, tremor ) poremećaj pažnje, poremećaj rijetko pamćenja, nekontrolirani mišićni pokreti (tik) halucinacije, dezorijentiranost, misli o samoubojstvu i pokušaj vrlo rijetko samoubojstva (suicidalnost), opsesivno-kompulzivni simptomi, disfemija omaglica, omamljenost, manje često
Poremećaji živčanog sustava parestezija/hipoestezija, napadi
Srčani poremećaji palpitacije rijetko epistaksa manje često
Poremećaji dišnog sustava, Churg-Straussov sindrom (CSS) prsišta i sredoprsja, plućna vrlo rijetko eozinofilija
Poremećaji probavnog proljev‡, mučnina‡, povraćanje‡ često sustava suha usta, dispepsija manje često povišene vrijednosti transaminaza u serumu (ALT i često
Poremećaji jetre i žuči AST) hepatitis (uključujući kolestatsko, hepatocelularno i vrlo rijetko oštećenje jetre miješanog uzorka) osip‡ često stvaranje modrica, urtikarija, manje često
Poremećaji kože i potkožnog svrbež tkiva angioedem rijetko nodozni eritem, multiformni vrlo rijetko eritem
Poremećaji mišićno-koštanog artralgija, mijalgija, uključujući manje često sustava i vezivnog tkiva grčeve u mišićima
Poremećaji bubrega i enureza u djece manje često mokraćnog sustava
Opći poremećaji i reakcije pireksija‡ često na mjestu primjene astenija/umor, malaksalost, manje često edem *Kategorija učestalosti definirana je za svaku nuspojavu prema učestalosti prijava u bazi podataka kliničkih ispitivanja: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i ˂1/10), manje često (≥1/1000 i ˂1/100), rijetko (≥1/10 000 i
˂1/1000), vrlo rijetko (˂1/10 000).
†Ova nuspojava, prijavljena kao vrlo česta u bolesnika koji su primali montelukast, bila je tako Ďer prijavljena kao vrlo česta u bolesnika koji su primali placebo u kliničkim ispitivanjima.
‡Ova nuspojava, prijavljena kao česta u bolesnika koji su primali montelukast, bila je tako Ďer prijavljena kao česta u bolesnika koji su primali placebo u kliničkim ispitivanjima.
§Kategorija prema učestalosti: rijetko.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku
V.
4.9. Predoziranje Predoziranje u odraslih i pedijatrijskih bolesnika U ispitivanjima bolesnika s trajnom astmom, montelukast se primjenjivao u odraslih bolesnika u dozama
do 200 mg na dan tijekom 22 tjedna bez klinički značajnih nuspojava kao i u ispitivanjima kratkotrajnog liječenja u dozama i do 900 mg u trajanju od približno tjedan dana.
Nakon stavljanja lijeka u promet i tijekom kliničkih ispitivanja montelukasta bili su prijavljeni slučajevi akutnog predoziranja. Prijave su se odnosile na doze i do 1000 mg koje su bile primijenjene u odraslih i djece (oko 61 mg/kg u 42-mjesečnog djeteta). Zabilježeni klinički i laboratorijski nalazi odgovarali su sigurnosnom profilu u odraslih i pedijatrijskih bolesnika. U većini slučajeva predoziranja nisu bile opisane neželjene reakcije.
Simptomi predoziranja
Najčešće zabilježene neželjene reakcije bile su u skladu sa sigurnosnim profilom montelukasta, a uključivale su bol u abdomenu, somnolenciju, žeĎ, glavobolju, povraćanje i psihomotornu hiperaktivnost.
Zbrinjavanje predoziranja
Nema dostupnih podataka o posebnom načinu liječenja predoziranja montelukastom.
Nije poznato može li se montelukast odstraniti peritonealnom dijalizom ili hemodijalizom.
Pomoćne tvari
Tabletna jezgra:
manitol (E421) karmelozanatrij, umrežena aspartam (E951) aroma banane celuloza, mikrokristalična niskosupstituirana hidroksipropilceluloza magnezijev stearat
Film ovojnica:
hipromeloza hidroksipropilceluloza talk titanijev dioksid (E171) željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crveni (E172)
Rok valjanosti
36 mjeseci.
Posebne mjere pri čuvanju
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
Vrsta i sadržaj spremnika
28(2x14) tableta u oPA/Al/PVC//Al blisteru.
Proizvođač / nositelj odobrenja
ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
BELUPO lijekovi i kozmetika, d. d.
Ulica Danica 5
48 000 Koprivnica
Broj odobrenja
ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
HR-H-452196406
Datum prvog odobrenja / obnove
29. studeni 2011./ 30. studeni 2016.
Dokumenti
Regulatorni dokumenti grupirani su po stvarno različitim HALMED dokumentnim skupinama.