Brufen Effect 200 mg šumeće granule

 Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u pomoćnim tvarima
 U anamnezi reakcija preosjetljivosti (npr. bronhospazam, astma, rinitis, angioedem ili urtikarija) nakon uzimanja acetilsalicilatne kiseline ili drugih nesteroidnih antireumatika (NSAIL-a).
 U anamnezi krvarenje iz gastrointestinalnog sustava ili perforacija, koji su povezani s prethodnom terapijom NSAIL-ima.
 Aktivni peptički vrijed ili krvarenje iz gastrointestinalnog sustava, odnosno u anamnezi recidivirajući peptički vrijed ili krvarenje iz gastrointestinalnog sustava (dvije ili više dokazanih epizoda ulceracija ili krvarenja).
 Teško zatajenje srca (NYHA stupanj IV).
 Teško zatajenje jetre.
 Teško zatajenje bubrega (glomerularna filtracija ispod 30 ml/min).
 Stanja koja obuhvaćaju povećanu sklonost krvarenju ili aktivno krvarenje (uključujući cerebrovaskularno).
 Teška dehidracija (uzrokovana povraćanjem, proljevom ili nedostatnim unosom tekućine).
 Posljednje tromjesečje trudnoće.
 Djeca mla Ďa od 6 godina (tjelesne teţine manje od 20 kg) 2/13 H A L M E D

Opće mjere opreza
Nuspojave se mogu minimizirati primjenom najniţe učinkovite doze tijekom najkraćeg vremena potrebnog za kontrolu simptoma.
Tijekom produljene primjene analgetika moţe se pojaviti glavobolja koja se ne smije liječiti povišenim dozama lijeka.
Tijekom istodobne primjene alkohola, nuspojave povezane s djelatnom tvari, posebice one povezane s gastrointestinalnim ili središnjim ţivčanim sustavom, mogu se povećati prilikom uzimanja NSAIL-a.
Starije osobe
Kod starijih osoba postoji veća učestalost nuspojava na NSAIL-e, osobito krvarenja i perforacija u probavnom sustavu, koja mogu imati fatalni ishod.
Krvarenja, ulceracije i perforacije u probavnom sustavu
Potrebno je izbjegavati istodobnu uporabu Brufen Effecta s drugim NSAIL-ima, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2 zbog povećanog rizika nastanka vrijeda ili krvarenja pri višim dozama
NSAIL.
Krvarenja, ulceracije i perforacije u probavnom sustavu s mogućim fatalnim ishodom, prijavljeni su za sve NSAIL-e bilo kada tijekom liječenja a mogu se javiti s ili bez upozoravajućih simptoma i bez obzira na prijašnje anamnestičke podatke o ozbiljnim doga Ďajima probavnog sustava.
Rizik od krvarenja, ulceracija ili perforacija u probavnom sustavu je povećan s većim dozama NSAIL-
a u bolesnika kod kojih postoje anamnestički podaci o vrijedu (osobito s razvojem komplikacija kao što su krvarenje ili perforacija, vidjeti dio 4.3.) i u starijih bolesnika. Takvi bolesnici bi trebali započeti terapiju s najniţom mogućom dozom.
Kombiniranu terapiju sa zaštitnim lijekovima (npr. misoprostolom ili inhibitorima protonske pumpe) potrebno je razmotriti kod ovih bolesnika, kao i kod bolesnika kojima je neophodna terapija acetilsalicilatnom kiselinom u niskoj dozi ili drugim lijekovima koji mogu povećati rizik od nuspojava u probavnom sustavu.
Bolesnike kod kojih postoje anamnestički podaci koji bi upućivali na bolesti probavnog sustava (osobito starije osobe), potrebno je upozoriti da prijave zdravstvenom radniku svaki neuobičajeni abdominalni simptom (osobito krvarenja iz probavnog sustava), posebno na početku liječenja.
Potreban je oprez u bolesnika kod kojih se istodobno primjenjuju drugi lijekovi koji mogu povećati rizik nastanka vrijeda ili krvarenja, kao što su oralni kortikosteroidi, antikoagulansi (npr. varfarin), selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina ili antitrombotici (npr. acetilsalicilatna kiselina).
Ukoliko tijekom primjene Brufena Effecta do Ďe do krvarenja ili ulceracija u probavnom sustavu, primjenu lijeka treba odmah prekinuti.
NSAIL je potrebno primjenjivati s oprezom u bolesnika s anamnezom bolesti probavnog sustava (npr.
ulcerozni kolitis ili Crohnova bolest), budući da je moguća egzacerbacija bolesti.
Kardiovaskularni i cerebrovaskularni učinci
Potreban je oprez (razgovor s liječnikom) prije početka liječenja u bolesnika kod kojih postoje anamnestički podaci o hipertenziji i/ili zatajenju srca, budući da je pri primjeni NSAIL-a zabiljeţeno zadrţavanje tekućine, hipertenzija i nastanak edema.
3/13 Klinička ispitivanja upućuju na to da primjena ibuprofena, naročito u visokoj dozi (2400 mg/dan) moţe biti povezana s blago povećanim rizikom od arterijskih trombotičnih doga Ďaja (primjerice infarkta miokarda ili moţdanog udara). Općenito, epidemiološka ispitivanja ne upućuju na to da bi ibuprofen u niskoj dozi (npr. ≤1200 mg/dan) bio povezan s povećanim rizikom od arterijskih trombotičnih doga Ďaja.
Bolesnike s nekontroliranom hipertenzijom, kongestivnim zatajenjem srca (NYHA II-III), utvr Ďenom ishemijskom bolesti srca, bolesti perifernih arterija, i/ili cerebrovaskularnom bolešću smije se liječiti ibuprofenom samo nakon paţljivog razmatranja uz izbjegavanje davanja visokih doza (2400 mg/dan).
Temeljito razmatranje tako Ďer je potrebno prije započinjanja dugotrajnog liječenja bolesnika s čimbenicima rizika za kardiovaskularne doga Ďaje (primjerice hipertenzijom, hiperlipidemijom, šećernom bolesti, pušenjem), naročito ako su potrebne visoke doze ibuprofena (2400 mg/dan).
Potreban je oprez u bolesnika s hipertenzijom i/ili oštećenjem funkcije srca s obzirom na moguće pogoršanje funkcije bubrega, retenciju tekućine i edeme pri primjeni NSAIL.
Prijavljeni su slučajevi Kounisovog sindroma u bolesnika liječenih lijekom Brufen Effect. Kounisov sindrom je definiran kao kardiovaskularni simptomi koji su posljedica alergijske reakcije ili reakcije preosjetljivosti povezane sa suţenjem koronarnih arterija, a potencijalno dovode do infarkta miokarda.
Učinci na bubrege
Treba biti oprezan prilikom davanja ibuprofena bolesnicima sa dehidracijom, posebno kod djece, adolescenata i starijih jer postoji rizik od oštećenja funkcije bubrega.
Kao i kod primjene drugih NSAIL-a, dugotrajna primjena ibuprofena moţe rezultirati renalnom papilarnom nekrozom i drugim patološkim promjenama bubrega. Renalna toksičnost primijećena je i u bolesnika u kojih prostaglandini u bubregu imaju kompenzatornu ulogu u odrţavanju normalne perfuzije bubrega. U tih bolesnika primjena NSAIL-a moţe uzrokovati smanjenje stvaranja prostaglandina ovisno o primijenjenoj dozi, te time i smanjenje perfuzije bubrega što moţe dovesti do zatajenja bubrega. Bolesnici s najvećim rizikom su oni s poremećenom funkcijom bubrega, srčanim zatajenjem, poremećenom funkcijom jetre, oni koji uzimaju diuretike i ACE inhibitore te stariji bolesnici. Simptomi su obično reverzibilni nakon prekida terapije NSAIL-ima.
Općenito govoreći, uobičajeno uzimanje analgetika, posebice kombinacija od nekoliko djelatnih tvari koje sluţe uklanjanju boli, moţe dovesti do trajnog oštećenja bubrega s rizikom od zatajenja bubrega (analgetska nefropatija). Rizik moţe biti povećan uslijed fizičkog napora povezanog s gubitkom soli i dehidracijom.
U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, jetre ili srca, potrebno je primijeniti najniţu učinkovitu dozu kroz najkraće moguće trajanje uz kontroliranje funkcije bubrega, posebno u bolesnika na dugotrajnoj terapiji.
Hematološki učinci
Ibuprofen, kao i ostali NSAIL, moţe inhibirati agregaciju trombocita i produljiti vrijeme krvarenja u zdravih osoba.
Respiratorni poremećaji
Potreban je oprez pri primjeni Brufen Effecta u bolesnika koji boluju od ili imaju u anamnezi bronhalnu astmu, kronični rinitis ili alergijske bolesti, stoga što ibuprofen u tih bolesnika moţe uzrokovati bronhospazam, urtikariju ili angioedem.
Teške koţne nuspojave (SCAR)
Teške koţne nuspojave (engl. severe cutaneous adverse reaction, SCAR), uključujući eksfolijativni dermatitis, multiformni eritem, Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), reakciju na lijekove praćenu eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS sindrom) i akutnu generaliziranu egzantematoznu 4/13 pustulozu (AGEP), koje mogu biti opasne za ţivot ili smrtonosne, prijavljene su povezano s primjenom ibuprofena. Većina ovih reakcija pojavila se unutar prvog mjeseca.
Ako se pojave znakovi i simptomi koji ukazuju na te reakcije, potrebno je odmah prekinuti primjenu ibuprofena i razmotriti zamjensko liječenje (ako je prikladno).
Infekcije i infestacije
Iznimno, vodene kozice (lat. varicella) mogu biti uzrok ozbiljnim koţnim infektivnim komplikacijama te infektivnim komplikacijama mekih tkiva. Do danas, uloga NSAIL-a u pogoršanju tih infekcija se ne moţe isključiti. Stoga se savjetuje izbjegavati primjenu ibuprofena u slučaju oboljenja od vodenih kozica.
Prikrivanje simptoma osnovnih infekcija
Brufen Effect moţe prikriti simptome infekcije, što moţe odgoditi početak odgovarajućeg liječenja i tako dovesti do pogoršanja ishoda infekcije. To je opaţeno kod izvanbolnički stečene bakterijske upale pluća i bakterijskih komplikacija povezanih s varičelama. Kada se Brufen Effect primjenjuje za ublaţavanje vrućice ili bolova povezanih s infekcijom, preporučuje se praćenje infekcije. U
izvanbolničkim okruţenjima bolesnik bi se trebao obratiti liječniku ako simptomi perzistiraju ili se pogoršaju.
Alergijske reakcije
Teške akutne reakcije preosjetljivosti (npr. anafilaktički šok) zabiljeţene su rijetko. Liječenje se mora prekinuti na prvi znak reakcije preosjetljivosti nakon primjene/uzimanja ibuprofena. Stručno osoblje mora poduzeti potrebne medicinske mjere u skladu sa simptomima.
U bolesnika koji su imali reakcije preosjetljivosti ili alergijske reakcije na ostale tvari, moţe postojati povišeni rizik od pojave reakcija preosjetljivosti prilikom primjene ibuprofena.
U bolesnika koji pate od peludne groznice, imaju nazalne polipe ili kroničnu opstruktivnu respiratornu bolest postoji povećan rizik od pojave alergijskih reakcija. Mogu se pojaviti kao napadaji astme (tzv.
analgetska astma), Quinckeov edem ili urtikarija.
Učinci na jetru
Potreban je oprez pri primjeni u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Primjena lijeka je kontraindicirana kod bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre.
Aseptički meningitis
U rijetkim slučajevima primijećen je aseptički meningitis u bolesnika liječenih ibuprofenom. Iako se to češće doga Ďa u bolesnika sa sistemskim eritematoznim lupusom (SLE) i povezanim bolestima vezivnog tkiva, slični su slučajevi primijećeni u bolesnika bez podleţeće kronične bolesti.
Pomoćne tvari
Brufen Effect 200 mg šumeće granule sadrţe 1111,1 mg saharoze po vrećici. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze, malapsorpcijom glukoze i galaktoze ili insuficijencijom sukraza-izomaltaza ne bi smjeli uzimati ovaj lijek. O tome treba voditi računa u bolesnika sa šećernom bolesti.
Ovaj lijek sadrţi 66 mg natrija po vrećici, što odgovara 3,3% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Potreban je oprez pri liječenju bolesnika u kojih se istodobno primjenjuju neki od sljedećih lijekova jer su u nekih bolesnika zabiljeţene interakcije:
Istodobna primjena Mogući učinci:
ibuprofena i:
Drugi NSAIL, Kao rezultat sinergističkog učinka, istodobna primjena nekoliko NSAIL-a 5/13 uključujući salicilate moţe povećati rizik od ulceracija i krvarenja u gastrointestinalnom sustavu.
i selektivne Stoga je potrebno izbjegavati istodobnu primjenu ibuprofena s drugim inhibitore NSAIL-ima, uključujući i selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2.
Srčani glikozidi NSAIL-i mogu pogoršati zatajenje srca, smanjiti glomerularnu filtraciju i povećati koncentraciju srčanih glikozida (npr. digoksina) u plazmi.
Preporučuje se praćenje serumskih razina digoksina.
Kortikosteroidi Potreban je oprez kod istodobne primjene ibuprofena i kortikosteroida jer oni mogu povećati rizik od nuspojava, posebno u probavnom sustavu (ulceracije ili krvarenja iz probavnog sustava).
Antikoagulansi NSAIL-i mogu pojačati učinak antikoagulansa, kao što je varfarin. U slučaju istodobne primjene preporučuje se praćenje koagulograma.
Antitrombotici (npr. Povećan rizik od gastrointestinalnog krvarenja s NSAIL-om.
klopidogrel i tiklopidin) i selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina
Acetilsalicilatna Istodobna primjena ibuprofena i acetilsalicilatne kiseline općenito se ne kiselina preporučuje zbog veće mogućnosti nuspojava. Eksperimentalni podaci pokazuju da ibuprofen moţe kompetitivno inhibirati učinak niske doze acetilsalicilatne kiseline na agregaciju trombocita, ako se oba lijeka uzimaju istodobno. Iako postoje nesigurnosti glede ekstrapolacije ovih podataka na kliničku praksu, mogućnost da redovita, dugotrajna primjena ibuprofena moţe smanjiti kardioprotektivni učinak niske doze acetilsalicilatne kiseline ne moţe se isključiti. Smatra se da pri povremenom uzimanju ibuprofena klinički značajan učinak nije vjerojatan.
Litij Istodobna primjena ibuprofena i lijekova s litijem moţe povisiti serumske koncentracije tih lijekova. Potrebna je provjera razina litija u serumu.
Diuretici, ACE NSAIL mogu smanjiti učinak antihipertenziva kao što su ACE inhibitori, inhibitori, beta- blokatori angiotenzin II receptora, beta blokatori i diuretici. Diuretici mogu blokatori i blokatori povećati rizik od nefrotoksičnosti uzrokovane primjenom NSAIL-a. U nekih angiotenzin II bolesnika sa smanjenom bubreţnom funkcijom (npr. dehidrirani bolesnici ili receptora stariji bolesnici sa smanjenom bubreţnom funkcijom) istodobna primjena
ACE inhibitora, beta blokatora ili antagonista receptora angiotenzina II i lijekova koji inhibiraju ciklooksigenazu moţe dovesti do daljnjeg pogoršanja funkcije bubrega, uključujući moguće akutno zatajenje bubrega. To je često reverzibilno. Stoga se ovu kombinaciju lijekova mora primjenjivati s oprezom, posebice u starijih bolesnika. Bolesnici moraju biti upućeni da unose dovoljnu količinu tekućine te se mora razmotriti povremeno praćenje vrijednosti pokazatelja bubreţne funkcije u razdoblju nakon započinjanja kombiniranog liječenja. Istodobna primjena ibuprofena i diuretika koji štede kalij ili ACE inhibitora moţe rezultirati hiperkalijemijom. Neophodno je pomno nadziranje razina kalija.
Metotreksat NSAIL lijekovi mogu inhibirati tubularnu sekreciju metotreksata i smanjiti klirens metotreksata. Primjena ibuprofena unutar 24 sata prije ili nakon primjene metotreksata moţe dovesti do povišenih koncentracija metotreksata te povećanja njegovog toksičnog učinka. Stoga se mora izbjegavati istodobna primjena NSAIL i visokih doza metotreksata. Tako Ďer se mora uzeti u obzir mogući rizik interakcija pri primjeni niskih doza metotreksata, pogotovo u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega. Pri kombiniranom liječenju se mora pratiti funkcija bubrega.
Ciklosporin Povećan rizik nefrotoksičnosti uz NSAIL.
Pri kombiniranom liječenju se mora pratiti funkcija bubrega.
Takrolimus Moguće povećanje rizika nefrotoksičnosti kada se NSAIL primjenjuju s takrolimusom. Potrebno je praćenje funkcije bubrega.
6/13 Zidovudin Povećanje rizika hematološke toksičnosti kada se NSAIL primjenjuju sa zidovudinom. Zabiljeţeno je povećanje rizika hemartroze i hematoma kod
HIV-pozitivnih osoba oboljelih od hemofilije koji su istodobno liječeni zidovudinom i ibuprofenom.
Kinolonski Podaci dobiveni na ţivotinjama ukazuju na povećan rizik kinolonima antibiotici uzrokovanih konvulzija pri istodobnoj primjeni NSAIL. Bolesnici koji uzimaju istodobno NSAIL-e i kinolone mogu imati povećan rizik pojave konvulzija.
CYP2C9 inhibitori Istodobna primjena ibuprofena i inhibitora CYP2C9 moţe povisiti izloţenost ibuprofenu (CYP2C9 supstrat). U ispitivanju s vorikonazolom i flukonazolom (CYP2C9 inhibitori) pokazalo se da je izloţenost S(+)-ibuprofenu bila povišena 80 – 100%. Treba razmotriti smanjenje doze ibuprofena kada se istodobno daje potentan inhibitor CYP2C9, pogotovo kada se daju visoke doze ibuprofena zajedno s vorikonazolom ili flukonazolom.
Sulfonilurea NSAIL mogu pojačati učinak lijekova koji sadrţe sulfonilureu. Zabiljeţeni su rijetki slučajevi hipoglikemije kod bolesnika koji su liječeni sulfonilureom i dobili ibuprofen. U slučaju istodobnog liječenja preporučuje se praćenje razine glukoze u krvi.
Kolestiramin Istodobna primjena ibuprofena i kolestiramina moţe smanjiti apsorpciju ibuprofena iz probavnog trakta. Klinička vaţnost ovoga nije poznata.
Aminoglikozidi NSAIL mogu smanjiti izlučivanje aminoglikozida.
Biljni preparati Ginkgo biloba moţe povećati rizik krvarenja povezan s uporabom NSAIL-a.
Mifepriston Teoretski se moţe dogoditi smanjenje učinkovitosti lijeka zbog antiprostaglandinskog djelovanja NSAIL-a, uključujući acetilsalicilatnu kiselinu. Ograničeni podaci pokazuju da istodobna primjena NSAIL-a na dan primjene prostaglandina ne utječe negativno na učinke mifepristona ili prostaglandina na širenje i otvaranje cerviksa i kontraktilnost uterusa te ne smanjuje klinički učinak na medicinski prekid trudnoće.
Alkohol Mora se izbjegavati primjena ibuprofena u kroničnih alkoholičara (14 do 20 pića tjedno ili više) zbog povećanog rizika od značajnih nuspojava gastrointestinalnog sustava, uključujući krvarenje.
Fenitoin Istodobna primjena ibuprofena moţe povisiti serumske koncentracije fenitoinskih lijekova. Nije nuţna provjera razina fenitiona u serumu pri pravilnoj primjeni (najduţe 4 dana).
Probenecid i Lijekovi koji sadrţe probenecid i sulfinpirazon mogu odgoditi izlučivanje sulfinpirazon ibuprofena.

Trudnoća
Inhibicija sinteze prostaglandina moţe nepovoljno utjecati na trudnoću i/ili embrio/fetalni razvoj.
Podaci iz epidemioloških ispitivanja pokazuju povišen rizik od pobačaja, kardijalnih malformacija i gastroshize nakon primjene inhibitora sinteze prostaglandina u ranoj trudnoći. Apsolutni rizik od kardiovaskularnih malformacija je s manje od 1% povećan na otprilike 1,5%. Vjeruje se da se rizik povećava s dozom i trajanjem liječenja. Kod ţivotinja, rezultati primjene inhibitora sinteze prostaglandina su veći gubitak ploda i prije i nakon njegove implantacije u stijenku maternice te povećanje embrio/fetalne smrtnosti. Osim toga, povišena incidencija raznih malformacija, uključujući kardiovaskularne, zabiljeţena je u ţivotinja koje su dobivale inhibitore sinteze prostaglandina tijekom organogenetičkog razdoblja.
Od 20. tjedna trudnoće nadalje, primjena Brufen Effecta moţe uzrokovati oligohidramnion uslijed oštećenja funkcije bubrega fetusa. To moţe uslijediti kratko nakon početka liječenja i obično je reverzibilno nakon prekida liječenja. Dodatno, prijavljeni su slučajevi suţenja ductus arteriosusa uslijed primjene u drugom tromjesečju trudnoće u kojima je većinom došlo do oporavka nakon prestanka primjene. Stoga se ibuprofen ne smije uzimati tijekom prvog i drugog tromjesečja trudnoće osim ako nije prijeko potrebno. Ako ibuprofen primjenjuje ţena koja pokušava zatrudnjeti, ili se 7/13 primjenjuje tijekom prvog i drugog tromjesečja trudnoće, dozu je potrebno odrţati što niţom, a trajanje liječenja što kraćim. Nakon izlaganja ibuprofenu tijekom nekoliko dana od 20. tjedna trudnoće nadalje, potrebno je razmotriti antenatalno praćenje oligohidramniona i suţenja ductus arteriosusa.
Ako se utvrdi oligohidramnion ili suţenje ductus arteriosusa, potrebno je prekinuti liječenje Brufen
Effectom.
Tijekom trećeg tromjesečja trudnoće svi inhibitori sinteze prostaglandina mogu izloţiti fetus:
• kardiopulmonalnoj toksičnosti (preuranjeno suţenje/zatvaranje ductus arteriosusa i plućna hipertenzija);
• oštećenju funkcije bubrega;
a majku i novoro Ďenče na kraju trudnoće:
• mogućem produţenju vremena krvarenja, učinku inhibicije agregacije trombocita koji se moţe pojaviti već i pri vrlo niskim dozama
• inhibiciji kontrakcija maternice koja dovodi do zakašnjelog ili produljenog poro Ďaja.
Posljedično, ibuprofen je kontraindiciran tijekom trećeg tromjesečja trudnoće.
Trudovi i porod
Za vrijeme trudova i tijekom poroda ne preporučuje se davanje ibuprofena. Početak trudova moţe se odgoditi i produţiti njihovo trajanje sa sklonošću jakom krvarenju i kod majke i kod djeteta.
Dojenje
Prema do sada dostupnim ograničenim ispitivanjima, ibuprofen se moţe pojaviti u majčinom mlijeku u vrlo niskim koncentracijama. Ne preporučuje se davanje ibuprofena dojiljama.
Plodnost
Uporaba ibuprofena moţe smanjiti plodnost ţena i ne preporučuje se kod ţena koje pokušavaju začeti.
Kod ţena koje imaju problema sa začećem ili koje prolaze testove utvr Ďivanja neplodnosti treba razmotriti prekid terapije ibuprofenom.

pospanost i smetnje vida pri primjeni ibuprofena. U takvim slučajevima bolesnici ne smiju voziti ili upravljati strojevima. Ovo treba uzeti u obzir kod obavljanja aktivnosti kod kojih je potrebna pojačana budnost, npr. voţnja automobila ili upravljanje strojevima. Ovo vrijedi u većoj mjeri kada se ibuprofen koristi u kombinaciji s alkoholom.
4.8. Nuspojave Prijavljene nuspojave slične su kao za ostale NSAIL. Poremećaji probavnog sustava: Najčešće uočene nuspojave NSAIL-a su nuspojave probavnog sustava. Mogu se javiti: mučnina, povraćanje, proljev, flatulencija, konstipacija, dispepsija, bolovi u abdomenu,
melena, hematemeza, ulcerozni stomatitis, gastrointestinalna hemoragija, egzacerbacija kolitisa i
Crohnove bolesti. Manje često je zabiljeţena pojava gastritisa, ţelučanog vrijeda ili vrijeda na dvanaesniku te gastrointestinalna perforacija.
Moţe se pojaviti prolazni osjećaj pečenja u ustima ili grlu.
Poremećaji imunološkog sustava: Zapaţene su reakcije preosjetljivosti na ibuprofen. Ove se reakcije mogu očitovati kao: (a) nespecifične alergijske reakcije i anafilaksija, (b) reakcije dišnog sustava koje obuhvaćaju astmu, pogoršanje astme, bronhospazam ili dispneju, ili (c) raznovrsne promjene koţe, uključujući razne vrste osipa, svrbeţ, urtikariju, purpuru, angioedem, a vrlo rijetko multiformni eritem te bulozne dermatoze (uključujući Stevens-Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu). Infekcije i infestacije: Zabiljeţene su egzacerbacije upala povezanih s infekcijama (npr. pojava nekrotizirajućeg fasciitisa) u podudarnosti s primjenom NSAIL-a. Ako se pojave ili pogoršaju znakovi infekcije tijekom primjene ibuprofena, bolesnika treba uputiti da se odmah javi liječniku.
Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva: U iznimnim slučajevima moţe doći do pojave teških komplikacija infekcija koţe i mekih tkiva tijekom infekcije varičelom (vodenim kozicama).
Srčani i krvoţilni poremećaji: Klinička ispitivanja upućuju na to da primjena ibuprofena, naročito u visokoj dozi (2400 mg/dan), moţe biti povezana s blago povećanim rizikom od arterijskih trombotičnih doga Ďaja (primjerice infarkta miokarda ili moţdanog udara).
Zabiljeţeni su edemi, hipertenzija i zatajenje srca povezani s primjenom NSAIL. a.
Nuspojave koje su zabiljeţene kao barem moguće povezane s ibuprofenom navedene su prema
MedDRA učestalosti pojavljivanja i klasifikaciji organskih sustava. Koriste se sljedeće skupine učestalosti: vrlo često (1/10), često (1/100 do <1/10), manje često (1/1000 do <1/100), rijetko (1/10000 do <1/1000), vrlo rijetko (<1/10000) i nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka).
Organski sustav Učestalost Nuspojava
Infekcije i infestacije Manje često Rinitis
Rijetko Aseptički meningitis.
Poremećaji krvi i limfnog sustava
Rijetko Leukopenija, trombocitopenija, aplastična anemija, neutropenija, agranulocitoza i hemolitička anemija.
Poremećaji imunološkog sustava
Manje često Preosjetljivost
Rijetko Anafilaktična reakcija.
Psihijatrijski poremećaji Manje često Insomnija, anksioznost
Rijetko Depresija, stanje konfuzije
Poremećaji ţivčanog sustava
Često Glavobolja, omaglica
Manje često Parestezija, somnolencija
Rijetko Optički neuritis
Poremećaji oka Manje često Smanjenje funkcije vida
Rijetko Toksična optička neuropatija
Poremećaji uha i labirinta
Manje često Oštećenje sluha, tinitus, vertigo
Srčani poremećaji Vrlo rijetko Zatajenje srca, infarkt miokarda
Nepoznato Kounisov sindrom
Krvoţilni poremećaji Vrlo rijetko Hipertenzija
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja
Manje često Astma, bronhospazam, dispneja
Poremećaji probavnog sustava
Često Dispepsija, proljev, mučnina, povraćanje, bolovi u abdomenu, flatulencija, konstipacija, melena, hematemeza, krvarenje u probavnom sustavu
Manje često Gastritis, vrijed na dvanaesniku, vrijed na ţelucu, ulceracije u ustima, perforacije u probavnom sustavu
Vrlo rijetko Pankreatitis
Nepoznato Egzacerbacija kolitisa i Crohnove bolesti
Poremećaji jetre i ţuči Manje često Hepatitis, ţutica, poremećaj funkcije jetre
Rijetko Ozljeda jetre
Vrlo rijetko Zatajenje jetre
Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva
Često Osip
Manje često Urtikarija, pruritus, purpura, angioedem, fotosenzibilnost Vrlo rijetko Teške koţne nuspojave (SCAR) (uključujući multiformni eritem, eksfolijativni dermatitis, Stevens Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu).
Nepoznato Reakcija na lijek praćena eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS sindrom)
Akutna generalizirana egzantematozna pustuloza (AGEP)
Fiksna erupcija uzrokovana lijekom
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava
Manje često Različiti oblici nefrotoksičnosti, uključujući tubulointersticijski nefritis, nefrotski sindrom i zatajenje bubrega.
Akutno zatajenje bubrega, papilarna nekroza (osobito kod dugotrajne primjene) povezani s povišenom urejom u serumu.
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Često Umor
Rijetko Edem
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traţi se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u
Dodatku V.
4.9. Predoziranje Toksičnost Znakovi i simptomi toksičnosti nisu zabiljeţeni kod doza manjih od 100 mg/kg kod djece ili odraslih. Ipak, potporne mjere mogu biti potrebne u nekim slučajevima. Kod djece je zabiljeţeno da se znakovi
i simptomi otrovanja manifestiraju nakon uzimanja 400 mg/kg ili više. U odraslih je odgovor na dozu manje jasan. Poluvrijeme eliminacije kod predoziranja iznosi 1,5 do 3 sata.
Simptomi
Kod većine bolesnika koji su uzeli značajne količine ibuprofena simptomi će se ispoljiti kroz 4-6 sati.
Najčešći simptomi predoziranja uključuju mučninu, povraćanje, bolove u abdomenu, letargiju i omamljenost. Simptomi središnjeg ţivčanog sustava (SŢS) uključuju glavobolju, tinitus, omaglicu, konvulzije i gubitak svijesti. Rijetko su zabiljeţeni nistagmus, metabolička acidoza (moţe se pojaviti prilikom ozbiljnijeg predoziranja), hipotermija, poremećaj funkcije bubrega, gastrointestinalno krvarenje, koma, apneja i depresija SŢS-a i respiratornog sustava. Zabiljeţeni su dezorijentacija, ekscitiranost, kardiovaskularna toksičnost, uključujući hipotenziju, bradikardiju i tahikardiju. U
slučaju značajnog predoziranja moguće je zatajenje bubrega i oštećenje jetre. Produljena primjena u dozama višim od preporučenih ili predoziranje moţe rezultirati renalnom tubularnom acidozom i hipokalijemijom. Veće prekomjerne doze se obično dobro podnose ukoliko nisu uzeti i drugi lijekovi.
Liječenje
Nema specifičnog antidota kod predoziranja ibuprofenom. Bolesnike treba liječiti simptomatski ovisno o potrebi. Treba razmotriti primjenu aktivnog ugljena unutar sat vremena nakon ingestije potencijalno toksične količine lijeka. Ukoliko je potrebno treba korigirati ravnoteţu elektrolita. Za najnovije informacije, potrebno je obratiti se lokalnom centru za kontrolu otrovanja.

Prijavljene nuspojave slične su kao za ostale NSAIL.
Poremećaji probavnog sustava: Najčešće uočene nuspojave NSAIL-a su nuspojave probavnog sustava.
Mogu se javiti: mučnina, povraćanje, proljev, flatulencija, konstipacija, dispepsija, bolovi u abdomenu, melena, hematemeza, ulcerozni stomatitis, gastrointestinalna hemoragija, egzacerbacija kolitisa i
Crohnove bolesti. Manje često je zabiljeţena pojava gastritisa, ţelučanog vrijeda ili vrijeda na dvanaesniku te gastrointestinalna perforacija.
Moţe se pojaviti prolazni osjećaj pečenja u ustima ili grlu.
Poremećaji imunološkog sustava: Zapaţene su reakcije preosjetljivosti na ibuprofen. Ove se reakcije mogu očitovati kao: (a) nespecifične alergijske reakcije i anafilaksija, (b) reakcije dišnog sustava koje obuhvaćaju astmu, pogoršanje astme, bronhospazam ili dispneju, ili (c) raznovrsne promjene koţe, uključujući razne vrste osipa, svrbeţ, urtikariju, purpuru, angioedem, a vrlo rijetko multiformni eritem te bulozne dermatoze (uključujući Stevens-Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu).
8/13 Infekcije i infestacije: Zabiljeţene su egzacerbacije upala povezanih s infekcijama (npr. pojava nekrotizirajućeg fasciitisa) u podudarnosti s primjenom NSAIL-a. Ako se pojave ili pogoršaju znakovi infekcije tijekom primjene ibuprofena, bolesnika treba uputiti da se odmah javi liječniku.
Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva: U iznimnim slučajevima moţe doći do pojave teških komplikacija infekcija koţe i mekih tkiva tijekom infekcije varičelom (vodenim kozicama).
Srčani i krvoţilni poremećaji: Klinička ispitivanja upućuju na to da primjena ibuprofena, naročito u visokoj dozi (2400 mg/dan), moţe biti povezana s blago povećanim rizikom od arterijskih trombotičnih doga Ďaja (primjerice infarkta miokarda ili moţdanog udara).
Zabiljeţeni su edemi, hipertenzija i zatajenje srca povezani s primjenom NSAIL. a.
Nuspojave koje su zabiljeţene kao barem moguće povezane s ibuprofenom navedene su prema
MedDRA učestalosti pojavljivanja i klasifikaciji organskih sustava. Koriste se sljedeće skupine učestalosti: vrlo često (1/10), često (1/100 do <1/10), manje često (1/1000 do <1/100), rijetko (1/10000 do <1/1000), vrlo rijetko (<1/10000) i nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka).
Organski sustav Učestalost Nuspojava
Infekcije i infestacije Manje često Rinitis
Rijetko Aseptički meningitis.
Poremećaji krvi i Rijetko Leukopenija, trombocitopenija, aplastična anemija, limfnog sustava neutropenija, agranulocitoza i hemolitička anemija.
Poremećaji imunološkog Manje često Preosjetljivost sustava Rijetko Anafilaktična reakcija.
Psihijatrijski poremećaji Manje često Insomnija, anksioznost
Rijetko Depresija, stanje konfuzije
Poremećaji ţivčanog Često Glavobolja, omaglica sustava Manje često Parestezija, somnolencija
Rijetko Optički neuritis
Poremećaji oka Manje često Smanjenje funkcije vida
Rijetko Toksična optička neuropatija
Poremećaji uha i Manje često Oštećenje sluha, tinitus, vertigo labirinta
Srčani poremećaji Vrlo rijetko Zatajenje srca, infarkt miokarda
Nepoznato Kounisov sindrom
Krvoţilni poremećaji Vrlo rijetko Hipertenzija
Poremećaji dišnog Manje često Astma, bronhospazam, dispneja sustava, prsišta i sredoprsja
Poremećaji probavnog Često Dispepsija, proljev, mučnina, povraćanje, bolovi u sustava abdomenu, flatulencija, konstipacija, melena, hematemeza, krvarenje u probavnom sustavu
Manje često Gastritis, vrijed na dvanaesniku, vrijed na ţelucu, ulceracije u ustima, perforacije u probavnom sustavu
Vrlo rijetko Pankreatitis
Nepoznato Egzacerbacija kolitisa i Crohnove bolesti
Poremećaji jetre i ţuči Manje često Hepatitis, ţutica, poremećaj funkcije jetre
Rijetko Ozljeda jetre
Vrlo rijetko Zatajenje jetre
Poremećaji koţe i Često Osip potkoţnog tkiva Manje često Urtikarija, pruritus, purpura, angioedem, fotosenzibilnost 9/13 Vrlo rijetko Teške koţne nuspojave (SCAR) (uključujući multiformni eritem, eksfolijativni dermatitis, Stevens-
Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu).
Nepoznato Reakcija na lijek praćena eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS sindrom)
Akutna generalizirana egzantematozna pustuloza (AGEP)
Fiksna erupcija uzrokovana lijekom
Poremećaji bubrega i Manje često Različiti oblici nefrotoksičnosti, uključujući mokraćnog sustava tubulointersticijski nefritis, nefrotski sindrom i zatajenje bubrega.
Akutno zatajenje bubrega, papilarna nekroza (osobito kod dugotrajne primjene) povezani s povišenom urejom u serumu.
Opći poremećaji i Često Umor reakcije na mjestu Rijetko Edem primjene
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traţi se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u
Dodatku V.

Toksičnost
Znakovi i simptomi toksičnosti nisu zabiljeţeni kod doza manjih od 100 mg/kg kod djece ili odraslih.
Ipak, potporne mjere mogu biti potrebne u nekim slučajevima. Kod djece je zabiljeţeno da se znakovi i simptomi otrovanja manifestiraju nakon uzimanja 400 mg/kg ili više. U odraslih je odgovor na dozu manje jasan. Poluvrijeme eliminacije kod predoziranja iznosi 1,5 do 3 sata.
Simptomi
Kod većine bolesnika koji su uzeli značajne količine ibuprofena simptomi će se ispoljiti kroz 4-6 sati.
Najčešći simptomi predoziranja uključuju mučninu, povraćanje, bolove u abdomenu, letargiju i omamljenost. Simptomi središnjeg ţivčanog sustava (SŢS) uključuju glavobolju, tinitus, omaglicu, konvulzije i gubitak svijesti. Rijetko su zabiljeţeni nistagmus, metabolička acidoza (moţe se pojaviti prilikom ozbiljnijeg predoziranja), hipotermija, poremećaj funkcije bubrega, gastrointestinalno krvarenje, koma, apneja i depresija SŢS-a i respiratornog sustava. Zabiljeţeni su dezorijentacija, ekscitiranost, kardiovaskularna toksičnost, uključujući hipotenziju, bradikardiju i tahikardiju. U
slučaju značajnog predoziranja moguće je zatajenje bubrega i oštećenje jetre. Produljena primjena u dozama višim od preporučenih ili predoziranje moţe rezultirati renalnom tubularnom acidozom i hipokalijemijom. Veće prekomjerne doze se obično dobro podnose ukoliko nisu uzeti i drugi lijekovi.
Liječenje
Nema specifičnog antidota kod predoziranja ibuprofenom. Bolesnike treba liječiti simptomatski ovisno o potrebi. Treba razmotriti primjenu aktivnog ugljena unutar sat vremena nakon ingestije potencijalno toksične količine lijeka. Ukoliko je potrebno treba korigirati ravnoteţu elektrolita. Za najnovije informacije, potrebno je obratiti se lokalnom centru za kontrolu otrovanja.

10/13 Farmakoterapijska skupina: Lijekovi s protuupalnim i antireumatskim djelovanjem, Derivati propionske kiseline, ATK oznaka: M01AE01
Mehanizam djelovanja
Ibuprofen je nesteroidni antireumatski lijek (NSAIL), derivat propionske kiseline s analgetskim, protuupalnim i antipiretskim učincima. Za terapijske se učinke ibuprofena vjeruje da su rezultat njegovog inhibitornog učinka na enzim ciklooksigenazu, što rezultira značajnim smanjenjem sinteze prostaglandina.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Eksperimentalni podaci upućuju na to da ibuprofen, moţe kompetitivno inhibirati učinak niske doze acetilsalicilatne kiseline na agregaciju trombocita, ako se oba lijeka uzimaju istodobno. Odre Ďena ispitivanja farmakodinamike pokazuju da je zamijećen smanjen učinak acetilsalicilatne kiseline na stvaranje tromboksana ili agregaciju trombocita kada se jednokratna doza ibuprofena od 400 mg uzela unutar 8 sati prije, ili unutar 30 minuta nakon uzimanja acetilsalicilatne kiseline s trenutnim osloba Ďanjem (81 mg). Iako postoji nesigurnost glede ekstrapolacije ovih podataka na kliničku praksu, mogućnost da će redovita, dugotrajna primjena ibuprofena moţda smanjiti kardioprotektivni učinak niske doze acetilsalicilatne kiseline ne moţe se isključiti. Smatra se da pri povremenom uzimanju ibuprofena klinički značajan učinak nije vjerojatan.
Ibuprofen inhibira sintezu prostaglandina u bubrezima. U bolesnika s normalnom bubreţnom funkcijom taj učinak nema posebnog značenja. U bolesnika s kroničnom bubreţnom insuficijencijom, zatajenjem srca ili jetrenom insuficijencijom kao i kod stanja koja uključuju promjene plazmatskog volumena, inhibicija sinteze prostaglandina moţe uzrokovati akutno zatajenje bubrega, retenciju tekućine i zatajenje srca.

Ibuprofen je racemična smjesa (+)S- i (-)R-enantiomera.
Apsorpcija
Ibuprofen se brzo apsorbira iz probavnog sustava s bioraspoloţivošću od 80-90%. Vršne serumske koncentracije pojavile su se 1,7 sati (medijan) nakon oralne primjene ibuprofena na prazan ţeludac. Pri primjeni uz hranu, vršne serumske koncentracije bile su 34% niţe i postignute su oko 2 sata kasnije nego kad je primijenjen na prazan ţeludac. Ispitivanja standardnih obroka pokazuju da hrana ne utječe značajno na ukupnu bioraspoloţivost.
Distribucija
Ibuprofen se značajno veţe na proteine plazme (99%). Ima mali volumen distribucije koji u odraslih iznosi oko 0,12-0,2 l/kg.
Biotransformacija
Ibuprofen se brzo metabolizira u jetri posredstvom citokroma P450, preteţno CYP2C9, u dva primarna inaktivna metabolita, 2-hidroksiibuprofen i 3-karboksiibuprofen. Nakon unosa lijeka kroz usta, malo manje od 90% oralne doze ibuprofena moţe se naći u urinu kao oksidativni metaboliti i njihovi glukuronski konjugati. Vrlo malo ibuprofena se izlučuje urinom u nepromijenjenom obliku.
Eliminacija
Izlučivanje bubrezima je brzo i potpuno. Poluvrijeme eliminacije farmaceutskih oblika s trenutnim otpuštanjem je oko 2 sata. Izlučivanje ibuprofena je praktički gotovo 24 sata nakon zadnje doze.
Posebne populacije
Stariji bolesnici
Ukoliko ne postoji oštećenje funkcije bubrega, postoje male, klinički neznačajne razlike u farmakokinetičkom profilu i izlučivanju putem urina izme Ďu mla Ďih i starijih.
11/13 Pedijatrijska populacija
Sistemska izloţenost ibuprofenu nakon terapijskog doziranja prilago Ďenog tjelesnoj teţini (5 mg/kg do
10 mg/kg tjelesne teţine) u djece stare 1 godinu i starije čini se slična onoj u odraslih.
Djeca od 3 mjeseca do 2,5 godine imaju viši volumen distribucije (l/kg) i klirens (l/kg/h) ibuprofena nego djeca starija od 2,5 do 12 godina.
Oštećenje funkcije bubrega
U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega u plazmi je zabiljeţeno povećanje (S)-ibuprofena, više AUC vrijednosti (S)-ibuprofena te povećani omjer enantiomerskog AUC-a (S/R) u usporedbi sa zdravom kontrolom.
U bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega koji su na dijalizi, srednja slobodna frakcija ibuprofena bila je oko 3% u usporedbi s 1% u zdravih dobrovoljaca. Teško oštećenje funkcije bubrega moţe rezultirati akumulacijom metabolita ibuprofena. Značaj ovog učinka je nepoznat. Metaboliti se mogu ukloniti hemodijalizom.
Oštećenje funkcije jetre
Alkoholna bolest jetre s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre nije rezultirala značajno promijenjenim farmakokinetičkim parametrima.
U bolesnika s cirozom s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh bodovi 6-10) koji su liječeni racemičnim ibuprofenom u prosjeku je opaţeno produljenje poluvijeka za 2 puta te je omjer enantiomerskog AUC-a (S/R) bio značajno niţi u usporedbi sa zdravom kontrolom što upućuje na smanjenje metaboličke inverzije (R)-ibuprofena u aktivni (S)-enantiomer.

U ispitivanjima na životinjama uočena je subkronična i kronična toksičnost ibuprofena uglavnom u vidu lezija i ulceracija u probavnom sustavu.

In vitro i in vivo ispitivanja nisu dala klinički značajan dokaz o mutagenom potencijalu ibuprofena. U ispitivanjima na miševima i štakorima nije pronađen dokaz o kancerogenim učincima ibuprofena.

Ibuprofen inhibira ovulaciju u kunića i ometa implantaciju u različitih životinja (kunići, štakori, miševi). Eksperimentalna ispitivanja pokazuju da ibuprofen prolazi u posteljicu. Pri dozama toksičnim za majku zapažena je povećana učestalost malformacija (npr. ventrikularni septalni defekti).