Lekadol Forte 1000 mg tablete

Preosjetljivost na paracetamol ili neku od pomoćnih tvari navedenih u pomoćnim tvarima

Paracetamol treba primjenjivati s oprezom, izbjegavajući njegovu produljenu primjenu kod pacijenata s anemijom, srčanim ili plućnim bolestima te teškim oštećenjem bubrega ili jetre (u ovom posljednjem slučaju, povremena uporaba je prihvatljiva, ali produljena primjena visokih doza može povećati rizik od nuspojava).

Uporaba paracetamola kod pacijenata koji redovito konzumiraju alkohol (3 ili više alkoholnih pića - piva, vina, žestokih pića - dnevno) može uzrokovati oštećenje jetre.

Kod kroničnih alkoholičara ne bi se smjelo primjenjivati više od 2 g/dan paracetamola, podijeljeno u nekoliko doza.

Preporuča se oprez kod bolesnika s astmom osjetljivih na acetilsalicilnu kiselinu, jer su opisane bronhospastične reakcije s paracetamolom (križna reakcija) kod tih bolesnika. Iako se

2

to manifestiralo samo kod manjeg broja takvih bolesnika, u nekim slučajevima, posebno pri visokim dozama, može uzrokovati teže reakcije.

Samoliječenje paracetamolom treba ograničiti pri uzimanju antikonvulziva jer istodobna uporaba oba potencira hepatotoksičnost i smanjuje bioraspoloživost paracetamola, posebno pri liječenju s visokim dozama paracetamola.

Pacijentu treba savjetovati da izbjegava istovremenu uporabu ovog lijeka s drugima koji sadrže paracetamol, kao što su lijekovi protiv gripe. Ako se daje drugi lijek koji sadrži paracetamol, maksimalna doza paracetamola od 3 g dnevno ne smije se prekoračiti, uzimajući u obzir sadržaj paracetamola svih lijekova koje pacijent koristi.

Istodobna uporaba više od jednog lijeka koji sadrži paracetamol može dovesti do trovanja.

Toksični simptomi povezani s paracetamolom mogu biti uzrokovani unosom jednog predoziranja ili visokim ukupnim razinama doza tijekom određenog vremenskog razdoblja.

Bilo je izvješća o slučajevima hepatotoksičnosti s dnevnim dozama ispod 4 g.

Prijavljeni su slučajevi metaboličke acidoze s povećanim anionskim procjepom (engl. high anion gap metabolic acidosis, HAGMA) zbog piroglutamatne acidoze u bolesnika s teškim bolestima kao što su teško oštećenje bubrega i sepsa ili u bolesnika s pothranjenošću ili drugim uzrocima nedostatka glutationa (npr. kronični alkoholizam) koji su tijekom duljeg razdoblja liječeni paracetamolom u terapijskoj dozi ili kombinacijom paracetamola i flukloksacilina. Ako se sumnja na HAGMA-u zbog piroglutamatne acidoze, preporučuje se hitan prekid liječenja paracetamolom i pomno praćenje. Mjerenje 5-oksoprolina u urinu može biti korisno za utvrđivanje piroglutamatne acidoze kao podležećeg uzroka HAGMA-e u bolesnika s višestrukim čimbenicima rizika.

Preporučuje se oprez prilikom davanja paracetamola bolesnicima s:

• oštećenjem jetre (uključujući Gilbertov sindrom)
• nedostatkom glukoza-6-fosfat dehidrogenaze
• kroničnom pothranjenošću
• dehidracijom
• nedostatkom glutationa, jer primjena paracetamola može povećati rizik od metaboličke acidoze.
• produljenom uporabom analgetika protiv glavobolje bilo koje vrste, jer glavobolje mogu postati jače i učestalije (glavobolja prekomjerne upotrebe lijekova). Ako se ovo stanje razvije ili postoji sumnja, liječenje glavobolje treba prekinuti uz savjetovanje s liječnikom. Na glavobolje prekomjerne uporabe lijekova treba posumnjati kod

bolesnika s čestim ili svakodnevnim napadajima glavobolje unatoč (ili zbog) redovite uporabe analgetika.

3

Lekadol Forte sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Paracetamol se intenzivno metabolizira u jetri, tako da može stupiti u interakciju s drugim lijekovima koji koriste iste metaboličke putove ili mogu djelovati, inhibirati ili inducirati takve putove. Neki od njegovih metabolita su hepatotoksični, istodobna primjena sa snažnim induktorima enzima (rifampicin, određeni antikonvulzivi, itd.) može dovesti do reakcija hepatotoksičnosti, osobito kada se koriste visoke doze paracetamola.

Klinički značajne farmakokinetičke interakcije prijavljene za paracetamol uključuju aktivni ugljen, kolestiramin, lijekove koji mijenjaju motilitet želuca, kloramfenikol, rifampicin, H2 antagoniste, cisaprid, fentanil, izoniazid, zidovudin, karbamazepin i etinil estradiol).

Potencijalno relevantne interakcije uključuju:

• Etilni alkohol: pojačanje toksičnosti paracetamola, mogućim induciranjem jetrene proizvodnje hepatotoksičnih produkata iz paracetamola.
• Oralni antikoagulansi (acenokumarol, varfarin): moguće pojačanje antikoagulantnog učinka, inhibicijom sinteze koagulacijskih faktora u jetri. Unatoč očitoj niskoj kliničkoj relevantnosti ove interakcije u većine bolesnika, može se smatrati kao analgetička terapijska alternativa salicilatima kod terapije antikoagulansima. Međutim, doza i trajanje liječenja trebaju biti što niži, uz periodično PRAĆENJE INR-a.
• Antikonvulzivi (fenitoin, fenobarbital, metilfenobarbital, primidon): smanjenje bioraspoloživosti paracetamola, kao i pojačanje hepatotoksičnosti kod predoziranja, zbog indukcije jetrenog metabolizma.
• Diuretici Henleove petlje: Učinci diuretika mogu biti smanjeni, budući da paracetamol može smanjiti bubrežnu ekskreciju prostaglandina i aktivnost plazmatskog renina.
• Isoniazid: smanjenje klirensa paracetamola, s mogućim pojačanjem njegova djelovanja i/ili toksičnosti, inhibicijom njegova jetrenog metabolizma.
• Lamotrigin: smanjenje bioraspoloživosti lamotrigina, s mogućim smanjenjem njegova učinka, zbog moguće indukcije njegova jetrenog metabolizma.
• Metoklopramid i domperidon: povećanje apsorpcije paracetamola u tankom crijevu, zbog djelovanja ovih lijekova na pražnjenje želuca.
• Probenecid: povećava poluvrijeme paracetamola u plazmi, smanjujući razgradnju i izlučivanje njegovih metabolita. Doza paracetamola može se prepoloviti tijekom istovremenog liječenja.
• Propranolol: povećanje plazmatskih razina paracetamola, zbog moguće inhibicije njegova jetrenog metabolizma. 4
• Ioni izmjenjivači smola (kolestiramin): smanjenje apsorpcije paracetamola, s mogućim inhibiranjem njegova djelovanja, fiksacijom paracetamola u crijevu. Paracetamol treba primijeniti najmanje 1 sat prije ili 4-6 sati nakon kolestiramina.
• Flukloksacilin: Treba biti oprezan kada se paracetamol koristi istodobno s flukloksacilinom, jer je istovremena primjena povezana s visokom anionskom jaznom metaboličkom acidozom zbog piroglutamatne acidoze, posebno kod bolesnika s faktorima rizika.
• Kloramfenikol: Paracetamol može utjecati na plazmatske koncentracije kloramfenikola. Preporučuje se praćenje plazmatskih razina kloramfenikola ako se paracetamol kombinira s liječenjem injekcijom kloramfenikola.
• Salicilamid: Salicilamid može produžiti poluvrijeme paracetamola.
• Zidovudin: Istovremena, kronična uporaba paracetamola i zidovudina povećat će učestalost neutropenije, vjerojatno zbog smanjenog metabolizma zidovudina i konkurencije u prevenciji konjugacije. Stoga bi paracetamol i zidovudin trebali biti propisani istodobno prema medicinskom savjetu.Ometanje analitičkih testova Paracetamol može promijeniti vrijednosti analitičkih određivanja mokraćne kiseline i glukoze.

Trudnoća

Velika količina epidemioloških podataka o oralnoj uporabi terapijskih doza paracetamola ne pokazuje neželjene učinke kod trudnica, fetusa ili novorođenčadi. Epidemiološke studije o neurološkom razvoju kod djece izložene paracetamolu tijekom trudnoće pokazuju neodlučujuće rezultate.

Ako je klinički potrebno, paracetamol se može koristiti tijekom trudnoće, ali treba ga primjenjivati u najmanjoj učinkovitoj dozi, u najkraćem mogućem vremenskom razdoblju i s najmanjom mogućom učestalošću.

Dojenje

Nakon oralne primjene, paracetamol se izlučuje u majčino mlijeko u malim količinama 1 do 2 sata nakon što ga majka uzme. Paracetamol i njegovi metaboliti nisu otkriveni u mokraći dojene djece. Do danas nisu poznate nuspojave ili neželjeni učinci u vezi s dojenjem.

Terapeutske doze paracetamola mogu se primjenjivati tijekom dojenja. Treba biti oprezan u slučaju produljene uporabe.

Plodnost

Nema dovoljno dostupnih kliničkih informacija u vezi s plodnošću kod muškaraca ili žena.

5

Paracetamol ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

U tom smislu nije opisan nikakav učinak.

1. Izvješće o sigurnosnom profilu Najčešće prijavljene nuspojave tijekom razdoblja uporabe paracetamola uključuju: hepatotoksičnost, nefrotoksičnost, promjene u krvnoj formuli, hipoglikemiju i alergijski dermatitis.
2. Tabelarni popis nuspojava Učestalost Organ/Sustav Nuspojava Rijetko (≥1/10 000 do 1/1 000) Vaskularni poremećaji Hipotenzija Hepatobilijarni poremećaji Povećane razine jetrenih transaminaza, abnormalna funkcija jetre/povećane jetrene enzime, zatajenje jetre, jetrena nekroza,žutica Opći poremećaji i promjene na mjestu primjene Neugoda, vrtoglavica (isključujući vertigo), malaksalost, pireksija,sedacija Poremećaji krvožilnog ilimfnog sustava Purpura Poremećaji kože i potkožnogtkiva Koprivnjača, osip, svrbež, eritem,hiperhidroza. Laboratorijski testovi Povećana razina kreatinina u serumu Poremećaji imunološkogsustava Alergijske reakcije (isključujućiangioedem) Poremećaji probavnog sustava Krvarenje, bol u trbuhu, proljev,mučnina, povraćanje Psihijatrijski poremećeaji Depresija, zbunjenost, halucinacije Poremećaji živčanog sustava Tremor, glavobolja Poremećaji očiju Poremećaji vida Srčani poremećaji Edem Jako rijetko (<1/10 000) Poremećaji krvnožilnog i limfnog sistema Trombocitopenija, agranulocitoza, leukopenija, neutropenija,hemolitička anemija, pancitopenija 6 Poremećaji metabolizma iprehrane Hipoglikemija Poremećaji jetre i žuči Hepatotoksičnost (žutica) Poremećaji bubrega i urinarnog sustava Sterilna piurija (mutan urin),nepoželjni učinci na bubrege, teško oštećenje bubrega, intersticijski nefritis, hematurija, anurija Opći poremećaji i promjene na mjestu primjene Hipersenzitivne reakcije koje sežu od jednostavnog osipa ilikoprivnjače do anafilaktičkog šoka Poremećaji kože i podkožnog tkiva Prijavljene su ozbiljne reakcije kože i egzantemi. Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Bronhospazam (analgetička astma)kod pacijenata osjetljivih na aspirin i NSAIL Poremećaji imunološkog sustava Hipersenzitivnost (uključujući angioedem, teškoće u disanju, znojenje, mučninu, hipotenziju, šok,anafilaksiju) Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) Poremećaji kože i potkožnog tkiva Akutna generalizirana egzantemska pustuloza (AGEP), toksična epidermalna nekroliza (TEN), lijekom potaknuta dermatoza,Stevens-Johnsonov sindrom Poremećaji metabolizma iprehrane Metabolička acidoza s povećanimanionskim procjepom
3. Opis odabranih nuspojava

Metabolička acidoza s povećanim anionskim procjepom

Slučajevi metaboličke acidoze s povećanim anionskim procjepom zbog piroglutamatne acidoze primijećeni su u bolesnika s čimbenicima rizika koji su primjenjivali paracetamol. Piroglutamatna acidoza može se pojaviti kao posljedica niskih razina glutationa u tih bolesnika.

Prijavljivanje sumnji na nuspojave

Prijavljivanje sumnji na nuspojave nakon odobrenja lijeka je važno. Omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Zdravstveni radnici se pozivaju da prijave svaku sumnju na nuspojavu putem nacionalnog sustava prijave: navedenog u Dodatku V.

7

Simptomi predoziranja uključuju vrtoglavicu, povraćanje, gubitak apetita, žuticu, bol u trbuhu, te zatajenje bubrega i jetre. Ako je došlo do predoziranja, pacijenta treba brzo liječiti u medicinskom centru čak i ako nema značajnih simptoma ili znakova. Simptomi se često ne manifestiraju odmah, već od trećeg dana nakon ingestije i mogu biti fatalni. Smrt od nekroze jetre može se dogoditi. Također može doći do akutnog zatajenja bubrega.

Predoziranje paracetamolom procjenjuje se u četiri faze, koje počinju u vrijeme ingestije predoziranja:

• FAZA I (12-24 sata): mučnina, povraćanje, pojačano znojenje i gubitak apetita
• FAZA II (24-48 sati): kliničko poboljšanje; razine AST, ALT, bilirubina i protrombina počinju rasti
• FAZA III (72-96 sati): vrhunac hepatotoksičnosti; vrijednosti AST-a mogu doseći 20,000
• FAZA IV (7-8 dana): oporavak

Može doći do hepatotoksičnosti. Minimalna toksična doza je 6 g u odraslih i više od 100 mg/kg tjelesne težine u djece. Doze iznad 20-25 g potencijalno su fatalne. Simptomi hepatotoksičnosti uključuju mučninu, povraćanje, anoreksiju, malaksalost, dijaforezu, bol u trbuhu i proljev. Hepatotoksičnost se ne očituje sve do 48-72 sata nakon ingestije. Ako je progutana doza veća od 150 mg/kg ili se progutana količina ne može odrediti, uzorak paracetamola u serumu mora se uzeti unutar 4 sata od ingestije. U slučaju pojave hepatotoksičnosti, provedite ispitivanje funkcije jetre i ponovite ispitivanje u intervalima od 24 sata. Zatajenje jetre može izazvati encefalopatiju, komu i smrt.

Razine paracetamola u plazmi veće od 300 µg/ml, nađene unutar 4 sata od ingestije, povezane su s oštećenjem jetre u 90 % pacijenata. To se počinje događati kada su razine paracetamola u plazmi nakon 4 sata veće od 120 μg/ml ili veće od 30 μg/ml nakon 12 sati od uzimanja.

Kronično uzimanje doza većih od 4 g/dan može rezultirati prolaznom hepatotoksičnošću. Bubrezi mogu patiti od tubularne nekroze, a miokard može biti ozlijeđen.

Upravljanje

• Hitna hospitalizacija čak i ako nema simptoma predoziranja.
• Prije liječenja predoziranja, odmah treba uzeti uzorak krvi radi mjerenja koncentracije paracetamola u plazmi. 8
• U svim slučajevima treba provesti aspiraciju i ispiranje želuca kao tretman, po mogućstvu unutar 4 sata od ingestije, nakon čega slijedi primjena aktivnog ugljena (adsorbensa) i natrijevog sulfata (laksativa).
• Daljnje liječenje je simptomatsko.
• Testovi funkcije jetre trebaju se izvoditi na početku liječenja i ponavljati svakih 24 sata. U većini slučajeva razine jetrenih transaminaza će se vratiti u normalu u roku od 1 do 2 tjedna uz potpuni oporavak funkcije jetre. Međutim, presađivanje jetre će biti potrebno u vrlo rijetkim slučajevima.

Liječenje uključuje primjenu specifičnog antidota za toksičnost uzrokovanu paracetamolom - N-acetilcistein (NAC) ili metionin, koji se mogu primijeniti intravenozno ili oralno (u ovom slučaju ne primjenjujte aktivni ugljen), ako je moguće unutar 10 sati nakon ingestije. Međutim, NAC može poboljšati prognozu čak i do 36 sati nakon unosa ako su koncentracije paracetamola još uvijek detektirane.

Intravenski 300 mg/kg N-acetilcisteina (što odgovara 1,5 ml/kg 20% vodene otopine; pH: 6,5), primijenjen intravenski, u periodu od 20 sati i 15 minuta, prema sljedećem rasporedu:

1. ODRASLI Početna doza: 150 mg/kg (što odgovara 0,75 ml/kg 20 % vodene otopine N- acetilcisteina; pH: 6,5), polako intravenski ili razrijeđeno u 200 ml 5 % dekstroze, tijekom 15 minuta. Doza održavanja: Inicijalno treba primijeniti 50 mg/kg (što odgovara 0,25 ml/kg 20 % vodene otopine N-acetilcisteina; pH: 6,5) u 500 ml 5 % dekstroze putem spore infuzije tijekom 4 sata. Nakon toga, treba primijeniti 100 mg/kg (što odgovara 0,50 ml/kg 20 % vodene otopine N-acetilcisteina; pH: 6,5) u 1000 ml 5 % dekstroze putem spore infuzije tijekom 16 sati.
2. DJECA

Za djecu volumen 5% otopine dekstroze za infuziju treba prilagoditi prema dobi i težini djeteta, kako bi se izbjegla plućna i vaskularna kongestija.

Učinkovitost protuotrova je najveća ako se primijeni unutar 8 sati nakon trovanja; progresivno se smanjuje od osmog sata i neučinkovit je od 15 sati intoksikacije.

Primjena 20% vodene otopine N-acetilcisteina može se prekinuti kada rezultati krvne pretrage pokažu razine paracetamola u krvi ispod 200 μg/ml.

Štetni učinci IV N-acetilcisteina: iznimno su uočeni osipi i anafilaksija, obično u intervalu između 15 minuta i 1 sat od početka infuzije.

9

Oralno

N-acetilcistein mora se primijeniti unutar 10 sati od predoziranja.

ODRASLI

Preporučena doza antidota za odrasle je:

• početna doza od 140 mg/kg tjelesne težine
• 17 doza od 70 mg/kg tjelesne težine, jedna svakih 4 sata

Svaka doza treba biti razrijeđena na 5 % s napicima poput kole, grožđinog soka, narančinog soka ili vode prije nego što se primijeni, zbog neugodnog mirisa i iritantnih ili sklerozirajućih svojstava. Ako doza bude povraćena unutar 1 sata nakon primjene, treba je ponoviti.

Ako je potrebno, antidot (razrijeđen vodom) može se primijeniti putem duodenalne intubacije.